Resatorvid

点击蓝字 ↑ 关注药学观澜 近日，中国药科大学张楠霞/唐伟方/陆涛/陈亚东团队在药物化学权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry 上发表了一篇题为 "Small Molecules in Development for the Treatment of Sepsis: Insights into Drug Targets and Molecular Mechanisms"（用于治疗脓毒症的小分子药物研发：药物靶点与分子机制解析）的综述论文，系统梳理了脓毒症治疗领域小分子药物的研究进展，从药物化学视角为这一临床重大挑战提供了多维度的策略框架与前沿洞察。 脓毒症是由感染引发的宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍综合征，全球每年约4890万病例、1100万死亡，是住院患者死亡的首要原因之一。然而，尽管投入了大量研发资源，目前尚无专门针对脓毒症核心病理生理机制的小分子药物获批上市，绝大多数候选药物仍处于临床前或早期临床阶段。该综述直面这一困境，从抗菌、抗炎、微循环调控及器官保护四大核心模块出发，深入剖析了代表性小分子药物的分子靶点、结构特征、药理作用及作用机制，并重点探讨了从临床前成功到临床转化屡屡受挫的深层原因——包括脓毒症病理的高度异质性、免疫网络冗余性、单靶点策略的局限性，以及动物模型与人类病理生理的差异等。 文中特别强调了"免疫调节"而非简单"炎症抑制"的新理念，并指出未来方向应转向疾病分期匹配、生物标志物指导的精准干预，以及多靶点/多功能小分子的理性设计。例如，兼具抗炎、抗氧化与内皮屏障保护作用的4-辛基衣康酸酯（4-OI），以及通过"软药"策略实现可控抗凝的BAY-3389934等案例，均展示了结构导向的药物设计在克服脓毒症治疗瓶颈中的关键价值。该综述为药物化学研究者提供了从靶点选择、化合物优化到临床转化设计的系统性参考，有望推动脓毒症小分子治疗从"单兵作战"迈向"协同调控"的新阶段。 Introduction 脓毒症是由感染引发的宿主反应失调所致危及生命的器官功能障碍综合征，其定义从1991年的感染诱导全身炎症反应综合征（SIRS）演进至2016年聚焦宿主反应失调所致器官功能障碍，体现了病理生理学认识的深化。全球每年约4890万例脓毒症，导致约1100万人死亡，在美国占院内死亡三分之一以上，2017年治疗总费用超过3800万美元，给医疗系统带来沉重负担。脓毒症病理始于病原体释放的PAMPs被免疫细胞PRRs识别，同时损伤组织释放的DAMPs（如HMGB1、S100蛋白、线粒体DNA等）进一步放大免疫应答，形成恶性循环；PRRs激活后驱动TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子大量释放，引发"细胞因子风暴"，临床表现为发热、血管扩张和毛细血管渗漏。疾病早期以促炎反应为主，随后被IL-10和TGF-β等抗炎机制平衡，最终进入免疫抑制状态，这种高炎症与免疫抑制并存的失调免疫反应是脓毒症的核心特征。病理过程中，血管屏障损伤是关键早期事件，导致微循环障碍、凝血异常和代谢紊乱，最终发展为多器官功能障碍综合征（MODS）；炎症介质破坏内皮细胞连接增加血管通透性，糖萼脱落暴露组织因子促进凝血激活，C5a加速免疫血栓形成，代谢重编程与线粒体功能障碍导致"能量危机"。尽管数十年研究投入巨大，脓毒症小分子治疗药物开发仍是药物化学最艰巨的挑战之一，传统单靶点策略因疾病复杂性而屡屡受挫：抗菌药物面临耐药危机，抗凝剂疗效有限，靶向TNF-α和IL-1β的免疫调节剂因这些因子的"双刃剑"作用及炎症网络冗余性而在临床试验中失败。当前领域正经历变革，mCBS作为多阴离子小分子通过高亲和力结合细胞外组蛋白，在II期试验中显示良好安全性；同时，针对病原体清除、免疫调节、微循环支持和器官保护的新靶点研究不断推进，但缺乏药物化学视角的系统整合。该综述据此建立基于化学结构的多靶点药物发现框架，为脓毒症治疗提供整合性视角。 Results ①抗脓毒症小分子抗菌药物 脓毒症的临床管理高度依赖早期有效抗菌药物的使用，但随着多重耐药病原体的全球加速传播，传统抗生素疗效已严重受损，成为脓毒症治疗的关键瓶颈。这一问题因脓毒症复杂的病理生理而进一步加剧：初始高炎症期后，许多患者进入持续免疫抑制状态，继发感染易感性显著增加。传统杀菌抗生素虽在特定条件下有效，但无法逆转免疫功能障碍，甚至可能通过破坏宿主微生物群而加剧免疫失调。因此，当前抗菌药物研发策略日益重视利用免疫调节机制，实现与宿主免疫系统的协同作用，增强宿主防御和病原体清除能力。 一、增强内源性清除：通过非杀菌策略促进巨噬细胞吞噬 CYP1A1被鉴定为脓毒症期间巨噬细胞中的关键负调控因子，其过表达通过下调清道夫受体A（SR-A）阻碍细菌吞噬并加剧炎症反应。Wang等（2025）报道了两个优化的CYP1A1抑制剂化合物6和7：化合物6与Ser122形成氢键并与Asp320形成额外盐桥，IC₅₀约20 nM；化合物7通过氢键与Ser122和Asp313相互作用，IC₅₀约200 nM。在多种微生物脓毒症小鼠模型中，25 mg/kg给药使细菌负荷降低70%以上并显著提高生存率。其作用机制不涉及直接杀菌活性，而是通过增强巨噬细胞吞噬功能实现病原体清除。CYP1A1抑制剂的优势在于规避对微生物的直接选择压力，为传统抗生素无法应对的多重耐药病原体提供了有韧性的解决方案。 二、重编程免疫细胞：通过靶向Keap1-Nrf2通路调节巨噬细胞功能 Keap1-Nrf2轴是脓毒症管理中的关键治疗靶点，协调巨噬细胞介导的病原体清除和过度炎症的消退。Wang等（2023）鉴定化合物8（七甲川花菁染料）为选择性Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制剂（K_d = 1.05 μM），其理化性质使其自发在巨噬细胞中蓄积，实现细胞内靶向递送。对接分析显示，化合物8占据Keap1疏水口袋，其羧酸酯部分与Arg415、Arg483和Ser508形成氢键相互作用；通过竞争性破坏Keap1-Nrf2相互作用，阻止Nrf2蛋白酶体降解，从而Nrf2依赖性地上调经典抗氧化酶（HO-1、NQO1）及关键巨噬细胞清道夫受体MARCO和MSR1。在多种小鼠脓毒症模型中，这种选择性巨噬细胞重编程改善了病原体清除、减轻了细胞因子风暴并提高了生存率。 三、开发细胞疗法：基于"特洛伊木马"策略的抗菌与免疫恢复策略 巨噬细胞本身可被工程化为治疗载体。Liu等（2025）将化合物9（一种兼具膜破坏和DNA嵌入功能的双活性两亲性联吡啶-联苯抗菌分子）装载入巨噬细胞，构建兼具抗菌和免疫恢复功能的过继细胞疗法。机制上，化合物9的两亲性驱动其在细胞内脂滴中精确蓄积；吞噬后，这些脂滴储库利用天然脂质转移通路将药物直接递送至被吞噬的细菌，从而绕过细菌免疫逃逸策略如吞噬溶酶体逃逸。在免疫受损小鼠脓毒症模型中，该"特洛伊木马"系统实现了80%的生存率，优于万古霉素（40%），同时将炎症细胞因子水平恢复至健康基线。 四、创新抗菌机制：设计膜靶向药物以克服耐药性 Yang等（2024）基于天然产物厚朴酚骨架设计了两亲性噁唑烷酮-厚朴酚杂合分子，得到化合物10，对MRSA具有强效抗菌活性（MIC = 2–4 μg/mL）和快速杀菌能力。机制研究表明，其与阴离子磷脂结合，导致膜去极化、活性氧爆发和胞内内容物泄漏。耐药实验显示，连续传代20次后MIC未显著增加，而对照诺氟沙星的MIC增加了128倍。 总体评价： 经验性广谱抗生素治疗仍是脓毒症临床管理的基石，但解决其局限性（特别是日益严峻的抗菌药物耐药挑战和增强宿主免疫应答）已成为研究重点。当前研究趋势正从单纯依赖广谱杀菌剂转向积极探索将病原体清除与免疫稳态恢复相结合的新型疗法，为未来抗菌药物开发勾勒出更有前景的方向。因此，脓毒症抗菌药物开发的未来不应局限于追求下一代"超级广谱抗生素"，而应聚焦于开发能够规避耐药机制的智能免疫调节治疗系统 ②抗脓毒症小分子抗炎药物 细胞因子风暴是脓毒症发展的核心病理机制，抗炎治疗是其管理的关键支柱，但靶向TNF-α、IL-1β或TLR4的候选药物在临床试验中反复失败，凸显了患者异质性和炎症网络冗余性。当前研究已从单一细胞因子抑制转向多节点精准调控。 一、精准调控TLR4识别网络： Eritoran（11）和Resatorvid（12）因未富集获益人群而III期失败。化合物13通过虚拟筛选干扰TLR4/MD-2界面；HDCA（14）以K_d 9.91 nM竞争性占据LPS结合口袋，在CLP和LPS模型中延长生存；DSF（15）共价修饰MD-2的Cys133并抑制GSDMD，双重阻断上游启动和下游焦亡；Paquinimod（16）破坏S100A9-TLR4相互作用，抑制血小板焦亡和NET形成，提高CLP小鼠生存率。 二、拓展膜靶向炎症感知节点： P2X7R拮抗剂17（人/鼠IC₅₀ 64.7/10.1 nM）通过骨架跃迁策略获得，在AKI模型中减轻肾损伤；c-Kit抑制剂18（K_d 14.8 μM）通过片段合并设计，将LPS模型生存率从0%提升至75%；GPR39激动剂TC-G1008（19）增强IL-10分泌间接恢复炎症平衡；SNX9抑制剂20（IC₅₀ 10 nM）兼具抗炎和抗菌活性，CLP模型生存率达70%。 三、深度阻断胞内信号转导： JNK2抑制剂21（JNK2 K_d 79.2 μM，IL-6 IC₅₀ 0.22 μM）阻断TAK1/NF-κB/MAPK通路；MNK1/2双重抑制剂22（IC₅₀ < 10 nM）降低eIF4E磷酸化减少炎症翻译；HDAC6选择性抑制剂23（IC₅₀ 0.199 μM）通过噻唑环生物电子等排替换获得，提高生存率40%；BRD4抑制剂24（K_i 0.83 μM）以三甲氧基苯基模拟乙酰化赖氨酸。 四、抑制NLRP3炎症小体与焦亡： 26（IC₅₀ 1.3 μM）保留查尔酮核心引入丙烯酰胺，抑制ROS依赖性NLRP3激活；27（K_d 7.2 μM）经机器学习虚拟筛选，阻断ASC寡聚化；28（K_d 17.5 nM，口服生物利用度62%）经环化和生物电子等排优化，兼具高 potency和低hERG风险。GSDMD抑制剂中，NSA（29）和DSF（15）共价修饰Cys191；非共价策略获得重定位药物SCR-1481B1（30，K_d 0.42 μM）和cefcapene pivoxil（31，K_d 0.32 μM），后者兼具抗菌和抗焦亡双重作用。IRGM稳定剂32（100 nM）间接调控NLRP3，CLP模型中降低促炎因子并减轻肝损伤。 总体而言，当前抗炎理念已从"炎症抑制"转向"免疫调节"，关键在于理性利用抗炎益处同时规避免疫抑制风险。未来突破依赖于疾病分期匹配、生物标志物指导干预及恢复病理网络稳态。 ③抗脓毒症血管内皮保护与抗凝小分子药物 脓毒症中内皮细胞过度激活导致血管通透性增加和促凝状态转变，血管渗漏与凝血激活形成恶性循环，驱动器官衰竭。当前治疗手段无法根本纠正血管渗漏，近年涌现的靶向药物为精准治疗提供了新方向。 一、抑制白细胞-内皮黏附： VCAM-1介导炎症期间白细胞浸润。CKD-712（33）通过增强PTEN活性抑制PI3K/Akt通路，在HUVECs中浓度依赖性（1–100 μM）抑制LPS诱导的VCAM-1表达；大鼠模型中10 mg/kg腹腔注射选择性抑制主动脉VCAM-1。4-OI（34）抑制TLR4/MAPK/NF-κB下调VCAM-1，同时缓解氧化应激、抑制焦亡并维持VE-钙黏蛋白完整性；50 mg/kg腹腔注射减轻肺水肿和炎症浸润，提高生存率。 二、激活内皮修复信号： HIF-1α/FoxM1轴调控血管修复。雷贝拉唑（35）经1200种FDA药物高通量筛选鉴定为HIF-1α激活剂（EC₅₀ 1.7 μM），15–20 mg/kg口服促进肺血管修复，降低通透性和中性粒细胞滞留，上调VE-cadherin、PECAM-1和cyclin A2表达加速炎症消退。 三、可控抗凝的软药设计： 既往FIIa/FXa双重抑制剂（Tanogitran、RWJ-445167等）均因疗效或安全性失败。BAY-3389934（36）从36a出发，以含咪唑的代谢不稳定酯键替换甲酯，同时占据FIIa和FXa的S2口袋，吡咯烷酮引入羟基改善水溶性；人血浆IC₅₀分别为22 nM（FIIa）和9.2 nM（FXa）。X射线共晶显示：FIIa中咪唑与Glu192氢键结合、与Tyr60A π-π堆积；FXa中则与His57氢键结合。酯键快速酶解为无活性代谢物，实现无需解毒剂的实时可逆性。小型猪模型中3小时输注后30分钟恢复基线；狒狒脓毒症模型中缓解高凝状态并改善器官功能。 总体而言，血管渗漏与凝血失调相互强化，未来需转向综合干预。多效性药物（如4-OI兼具抗炎、抗氧化和屏障保护）和软药设计（如BAY-3389934实现快速开关控制）是突破当前治疗僵局的重要策略 ④脓毒症器官保护与修复的小分子策略 器官功能障碍是脓毒症的核心病理改变和死亡率升高的关键转折点，根本原因在于免疫失衡导致细胞因子大量释放、血管扩张和微血栓形成，造成重要器官灌注不足。器官间紧密的生理联系使损伤相互波及，如AKI损害心肺功能，ARDS加重肾损伤。 一、靶向早期炎症启动： Chen等（2017）优化黄腐酚得到MD2结合剂37，10 mg/kg静脉注射减轻ALI肺水肿；Liu等（2019）的38（K_d 185/146 μM）抑制MD2-TLR4二聚化，5 mg/kg降低肺损伤评分约50%。Ferrostatin-1（39，10 mg/kg）通过上调GPX4/FPN和抑制TLR4/NF-κB改善心功能；氯沙坦（40，5 mg/kg）经AT1R阻断和巨噬细胞极化重编程将CLP模型生存率提高至56.25%。 二、调控代谢与氧化还原： Mou等（2023）的SIRT5抑制剂41（IC₅₀ 310 nM，SIRT1-3选择性>100倍）40 mg/kg改善肾功能和病理损伤。菊苣酸（42，10–40 mg/kg）抑制SDH-HIF-1α轴减轻心肌病；右美托咪定（43，50 μg/kg）经HIF-1α/HO-1维持线粒体稳态降低肺损伤评分；奥贝胆酸（44，20 mg/kg）通过FXR-HIF-1α增强MDSCs功能。Keap1-Nrf2抑制剂45（K_d 5.1 μM）5 mg/kg抑制心脏促炎因子；莲心碱（46）作为Nrf2激活剂在多种模型中实现肾、脑、肠、脾多器官保护。 三、阻断胞质炎症级联： STING抑制剂47（口服1.25–5 mg/kg）和48（腹腔1–9 mg/kg）降低肝损伤标志物，抑制TBK1-IRF3/NF-κB通路。Xia等（2024）的PDE4抑制剂49（PDE4B IC₅₀ 10.0 nM，口服生物利用度66%）规避催吐副作用，1–3 mg/kg提供肝保护。Feng等（2024）的sEH抑制剂50（IC₅₀ 4.0 nM）具有肝脏靶向特性（肝AUC为血浆175倍），5 mg/kg降低肝TNF-α/IL-6并提高生存率。 四、抑制激酶信号： Li等（2024）的MNK抑制剂51（MNK1/2 IC₅₀ 120.6/134.7 nM）20 mg/kg降低磷酸化eIF4E和ROS，减轻脾损伤。Zhang等（2024）的NIK抑制剂52（IC₅₀ 1.27 nM）10 mg/kg改善生存并提供肝保护。Wu等（2025）的DCLK1抑制剂53（IC₅₀ 25 nM）5 mg/kg缓解ALI肺水肿。 五、阻断终末效应器： GSDMD抑制剂GI-Y1（54，20 mg/kg/天）改善心肌病心功能。HMGB1抑制剂方面，55（0.58 mg/kg）提高CLP生存率并减轻肺损伤；56（30 mg/kg）改善肾功能和病理损伤，抑制HMGB1/NF-κB/NLRP3通路；57（10 mg/kg）阻断HMGB1转位，挽救SAE认知缺陷。 总体而言，治疗正从器官支持转向机制性干预，核心在于重建免疫稳态、拦截细胞死亡通路和纠正代谢-线粒体功能障碍。多靶点协调策略（如莲心碱的全身器官保护、肝脏靶向sEH抑制剂和稳定化甘草酸类似物的器官选择性）是推动领域演进的关键方向。 Conclusions 脓毒症药物研发已鉴定出病原体清除、炎症调控、免疫恢复、凝血纠正、内皮保护和器官修复等关键靶点，但多数候选药物仍停留在临床前或早期临床阶段，后续验证屡屡失败。核心矛盾在于：药物作用的高度特异性与脓毒症作为动态、异质性系统疾病的复杂性之间存在根本张力。 首要挑战是病理的时空动态性——免疫应答从早期高炎症快速转向后期免疫耗竭，要求药物机制精准匹配疾病阶段，而靶向后期事件（如焦亡、线粒体功能障碍）的小分子设计在化学上极具难度；同时，单一节点的抑制易触发网络补偿或反馈激活。其次，免疫系统的冗余性和代偿机制使强效单通路抑制面临悖论：减轻器官损伤的同时削弱宿主抗感染能力，因此理想药物不应是简单"阻断剂"，而需具备可调、剂量依赖甚至时空选择性的免疫调节功能，这要求超越经典"占位驱动"抑制模型，探索变构调节、蛋白-蛋白相互作用抑制或多靶点微调策略。第三，动物模型与人类病理生理的差异显著放大转化瓶颈——现有模型未能充分复制人类免疫调控和多器官衰竭的异质性，加之种属间PK/PD评估不足，导致TLR4拮抗剂和细胞因子抑制剂等临床前前景良好的化合物在人体试验中失效。第四，临床试验中患者的高度异质性与小分子追求"普适"疗效之间存在根本张力，混合免疫状态迥异的患者不仅稀释疗效信号，还可能对特定亚群产生危害。 既往单靶点策略的有限成功（如TNF-α和IL-1β抑制剂）表明，简单阻断单一介质不足以终止炎症级联，且这些靶点同时参与病理损伤和宿主保护，非选择性抑制在免疫抑制期可能适得其反。未来方向应转向恢复网络稳态的理性调控：多功能小分子（如4-OI兼具抗炎、抗氧化、屏障保护和焦亡抑制）可在多节点发挥协同平衡效应；对TLR4和NLRP3等协同病理节点的多靶点调控亦是重要方向。单靶点药物在特定亚群和阶段仍有价值，但多功能或多靶点分子更适合应对脓毒症的系统性、动态性和异质性。尽管面临系统性挑战，该领域已展现明确治疗潜力，需进一步深入研究以明确疗效、安全性和临床转化可行性。 文献详细全面信息请跳转原文阅读： https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6c00022 投稿 合作请联系后台！ 说   明 欢迎合理转载，请写明来源于【药学观澜】，本公众号内容系基于文献阅读提炼总结，疏漏与谬误在所难免，恳请不吝批评指正。标记【原创】指原创编译，是出于便于传播目的，著作权归出版社与作者所有。投稿，合作，宣传等请联系后台。 分享让更多人看看

横纹肌溶解症是指创伤、缺血、药物、毒物、代谢因素以及感染使得肌膜的稳定性和完整性发生改变, 肌细胞内容物短时间大量释放入血, 造成组织和器官损伤[1]。横纹肌溶解引起全身并发症的主要机制是肌红蛋白及其代谢产物的毒性作用。其临床表现个体差异较大, 包括无症状肌酸激酶 (CK) 升高、急性肾损伤、心律失常、筋膜室综合征和弥散性血管内凝血等[2-3]。临床上多以补液、碱化尿液、利尿等对症支持治疗为主, 出现肾功能衰竭时可予以肾透析治疗。随着基础和临床研究的进展, 研究者对横纹肌溶解症的并发症有了新的认识, 治疗方面有了新的方法。本文从以上方面进行综述, 为临床治疗和预防横纹肌溶解症提供参考。1 并发症1.1 急性肾损伤7%～10% 的横纹肌溶解患者会发生急性肾损伤, 而 5%～15% 的急性肾损伤病例归因于横纹肌溶解症[4]。横纹肌溶解造成急性肾损伤的确切机制尚未完全阐明, 主要机制如下:(1) 肾血管收缩致肾缺血。局部水肿导致血管内有效循环血容量减少, 从而使得肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活, 同时也会造成交感神经兴奋性增强, 以及精氨酸加压素在内的众多体液调节因子增多[5]。此外, 损伤的肌肉细胞释放的肌红蛋白可以消除一氧化氮的扩张血管作用[6]。大量组织因子以及血管内皮损伤引发弥散性血管内凝血病的级联反应, 造成肾实质内微血栓的形成, 进一步加重肾缺血[7]。(2) 远曲小管中的肌红蛋白管型形成致肾小管堵塞。肌红蛋白可自由过滤, 血清肌红蛋白水平达到 1000 mg/L 时, 尿液呈明显的红棕色 (“茶色”)。肾小管上皮细胞分泌的 Tamm-Horsfall 蛋白与肌红蛋白共同在远端肾小管沉积并形成管型, 从而造成肾小管堵塞[8]。(3) 肌红蛋白分解产物对近曲小管上皮细胞的直接细胞毒性作用。经胞吞作用进入肾小管上皮细胞的肌红蛋白降解为蛋白质、血红素和游离铁, 游离铁可促进羟基自由基的产生, 造成质膜过氧化, 加重肾小管上皮细胞损伤[6]。血红素可以增强细胞的氧化应激, 促进炎症反应,直接对肾小管上皮细胞产生毒性作用。肌红蛋白还可以诱导肾小管上皮细胞衰老和凋亡[9-11]。在横纹肌溶解症小鼠的肾脏样本中观察到肾小管上皮细胞的凋亡以及肾组织中 CCAAT/增强子结合蛋白(CHOP)和胱天蛋白酶(Caspase)-12 的表达显著增加,推测内质网应激(ERS)也参与了肌红蛋白诱导的肾细胞凋亡[12]。同时,肾脏组织内也存在补体激活(C3d 和 C5b-9 沉积物)以及被血红素激活的替代途径[13]。此外,横纹肌溶解症的患者还存在低循环血容量、代谢性酸中毒以及尿液 pH 值降低[14],这些都是增强肌红蛋白肾毒性的调节因素。1.2 肝损伤横纹肌溶解症患者中有 25% 出现肝损伤[15]。由于肌红蛋白分解产生大量的血红素,使得血红素结合蛋白能力达到饱和,导致血浆中血红素聚集。血红素既可以作为促氧化剂,也可以作为促炎剂[16]。血红素致肝损伤的确切机制尚不清楚,但越来越多的证据表明可能存在以下机制。(1)肝血流量减少:自由基可以造成细胞膜和细胞器膜过氧化,膜脂质分解产物催化花生四烯酸代谢反应,产生血管收缩因子,导致肝血流量减少[17];同时在横纹肌溶解症期间肝脏微血管发生紊乱,也会加剧肝血流量的减少[18]。(2)肝非实质细胞坏死凋亡:肿瘤坏死因子(TNF)和 TNF 受体 1(TNFR1)的结合以及持续的活性氧(ROS)产生使得 c-Jun 氨基末端激酶(JNK)和其受体相互作用造成丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(RIPK)1 和 RIPK3 激活,从而导致 Kupffer 细胞(肝脏非实质细胞)坏死性凋亡[19]。(3)肝实质细胞的炎症性损伤及凋亡:ROS 不仅抑制了由核因子-κB(NF-κB)增强转录因子激活所触发的细胞保护程序,而且维持了 JNK 的激活,导致肝脏实质细胞凋亡[19]。1.3 弥散性血管内凝血外伤是弥散性血管内凝血常见的原因之一[20]。对于横纹肌溶解引起的弥散性血管内凝血,可能的发病机制如下:(1)损伤的血管内皮细胞将组织因子释放到血液中,从而激活了外源性凝血途径。(2)血管内皮下胶原纤维的暴露可激活凝血因子 XII(F XII),启动内源性凝血途径。(3)FVIIa 激活 FIX 和 FX 产生的凝血酶又可反馈激活 FIX、FX、FXI、FXII 等,扩大凝血反应,促进弥散性血管内凝血的发生。同时由于血管内皮细胞损伤,其抗凝和抑制血小板黏附和聚集的功能也降低[20]。1.4 筋膜室综合征骨折或挤压伤是筋膜室综合征的最常见原因[21]。横纹肌溶解过程中,局部水肿使得肌筋膜室内内容物的体积增加,但肌肉筋膜和其他结缔组织缺乏弹性,故内容物体积的增加会导致筋膜室内压力增高,并传递到周围的静脉,导致静脉高压和进行性组织缺血[22]。局部缺血会增加毛细血管的通透性,从而加重水肿并由此形成一个恶性循环[23]。同时肌组织的小动脉灌注也会受到影响[21]。2 治疗首先是针对病因治疗,如控制感染、解除肌肉挤压、停用相关药物等。其次是对相关并发症的治疗,如纠正水电解质紊乱,酸中毒时碱化尿液维持酸碱平衡以保证内环境稳定,利尿脱水促进毒素排泄等。严重肾脏损伤者可给予肾脏替代治疗,也有一些化学药物和生物制剂可用于临床,但疗效有待进一步总结。2.1 常规治疗2.1.1 液体复苏尽管早期(即在管型形成之前)静脉扩容可增加肾脏血流灌注,增加肾小球滤过和排尿,但是液体类型的选择存在差异,目前并无统一标准。相关文献推荐开始的液体复苏是 400 mL/h,治疗目标是 1～3 mL/(kg·h)的尿量[3,23]。但是体液超载也会增加横纹肌溶解症患者急性肾损伤的发病率[24]。有研究建议使用5.5 mL/(kg·h)的液体复苏来预防横纹肌溶解症患者的急性肾损伤,并且定期监测体液超载、每小时尿量和中心静脉压[25]。2.1.2 碱化尿液碱化尿液的机制来自于动物研究,碱化尿液能增加肌红蛋白和尿酸的溶解度,阻碍肌红蛋白降解以及纠正代谢性酸中毒[26]。但是没有明确的临床证据表明碱化尿液在预防急性肾损伤方面比生理盐水更有效。Brown 等[27]发现,在 CK 大于 5 000 U/L 的患者中,接受碳酸氢盐/甘露醇联合治疗的患者与未接受联合治疗患者的急性肾损伤、透析率或死亡率没有差异。唯一支持使用碱化尿液的数据来自非对照的病例系列报道,该研究显示严重横纹肌溶解症患者从碱化尿液中获益[2]。2.1.3 利尿在纠正低血容量后,应对患者进行利尿治疗,通常静脉内注射甘露醇或袢利尿剂。然而,在一项 2 000 多例创伤性横纹肌溶解患者的回顾性研究中显示,甘露醇并不能预防急性肾损伤或降低患者死亡率[25]。甘露醇可引起高渗状态、容量扩张、高渗性低钠血症和继发性高钾血症[28]。2.1.4 连续性肾脏替代治疗 (CRRT)根据 2022 年美国创伤外科协会重症监护委员会横纹肌溶解症临床共识指南,连续性或间歇性肾脏替代治疗在横纹肌溶解症中对预防急性肾损伤没有任何作用。在横纹肌溶解症患者中开始 CRRT 治疗与血清 CK 或肌红蛋白浓度无关,主要与危及生命的并发症有关,例如严重的酸碱平衡紊乱、电解质异常和液体超载[3]。一项对 56 例行血液净化治疗的横纹肌溶解症患者的回顾性研究发现,连续血液滤过联合血液灌流与单独连续血液滤过对患者肌酶水平的影响无明显差异[29]。目前 CRRT 是否是治疗横纹肌溶解症患者安全有效的选择并不明确。虽然有文献报道,高截留量和中截留量透析器可用于清除肌红蛋白,其他体外疗法如血浆置换已被证明对清除肌红蛋白或患者预后无积极影响[30]。但此类治疗方法还有待更多的临床研究证实。由于目前缺乏足够的循证医学证据,故缺乏关于肾脏替代治疗模式(过滤与扩散)、过滤器类型(低截留膜与高截留膜)或高流量与低流量透析的建议[3]。2.2 药物治疗2.2.1 乌司他丁乌司他丁是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,在各种细胞和动物实验中具有抗炎和细胞保护作用。研究发现,早期给予乌司他丁可以减少横纹肌溶解症诱导的急性肾损伤以及减轻相关炎症反应[31]。乌司他丁通过 Toll 样受体 4(TLR4)/NF-κB 信号通路抑制肌红蛋白诱导的细胞毒性、细胞内 ROS 过度生产和细胞凋亡,改善肾功能[32]。2.2.2 Pifithrin-α在急性肾损伤期间,激活的 P53 促进细胞凋亡。相关研究表明小鼠肾小管上皮细胞中 p53 缺失减少了纤维化产物的分泌,并延缓肾损伤由急性向慢性转变的进程[33]。Pifithrin-α 是一种特异性 P53 抑制剂。有研究发现,Pifithrin-α 不仅抑制肾脏中的 P53 磷酸化,还可以作为自由基清除剂,抑制横纹肌溶解中肌红蛋白的还原-氧化循环和脂质过氧化,从而改善肾小管损伤[34]。2.2.3 别嘌醇Gois 等[35]研究表明,在横纹肌溶解症相关的大鼠模型中,别嘌醇治疗可以通过减少氧化应激(全身、肾脏和肌肉),抑制细胞凋亡,减少炎性细胞浸润和增加细胞增殖来减轻肾功能障碍。2.2.4 氯化亚锡 (SnCl2)2.2.4 氯化亚锡(SnCl2) 血红素是一种从肌红蛋白释放的促氧化剂,而血红素降解产物,如一氧化碳和胆绿素都具有抗炎和抗氧化特性[36]。血红素加氧酶1(HO-1)是血红素分解代谢中的限速酶。SnCl2是一种肾脏特异性的HO-1诱导剂。Ohtani等[37]发现在横纹肌溶解症的动物模型中使用SnCl2显著提高了HO-1的表达并改善了肾损伤,因此推测SnCl2可以保护横纹肌溶解症患者的肾脏免受氧化损伤。2.2.5 Toll 样受体 4 抑制剂 TAK-242TLR4/NF-κB信号通路参与了挤压伤诱导的急性肾损伤过程,并促进了大量炎性因子的释放,如IL-6和TNF-α。TAK-242可通过特异性阻断细胞内TLR4受体的信号传导,减弱挤压伤诱导炎症反应,避免肾脏损伤。据研究报道,在相关动物模型中使用TAK-242后,肌酐、血尿素氮(BUN)、肌红蛋白、钾等肾功能相关指标明显改善,促炎因子释放明显减少[38]。2.2.6 抗晚期糖基化终末产物受体 (RAGE) 抗体RAGE是一种新发现的体内模式识别受体,可调节炎症反应[39]。通过NF-κB激活RAGE可促进某些细胞因子(如IL-6、血管细胞黏附分子1)合成,同时也上调RAGE表达[40]。在挤压伤动物模型中,压力释放前使用抗RAGE抗体可避免大量炎症介质的产生,从而阻断了RAGE正反馈导致的恶性循环[41]。2.2.7 抗高迁移率族蛋白 B1 (HMGB1) 抗体死坏细胞被动释放的HMGB1是一种损伤相关分子模式(DAMP),可募集白细胞触发炎症。免疫细胞主动分泌的HMGB1则可作为细胞因子激活炎症反应[42]。据研究报道,损伤肌细胞释放的HMGB1可激活肾脏中的JNK,而JNK会促进TNF-α的产生,进而增强JNK的产生,导致TNF-α水平飙升,从而造成肾损伤[43]。此外,使用抗HMGB1抗体可以通过降低炎症反应、减少缺血再灌注损伤以及抑制细胞凋亡来避免肾脏损伤,提高患者生存率。2.3 其他治疗2.3.1 间充质干细胞治疗间充质干细胞可以减轻小鼠横纹肌溶解引起的肾损伤。间充质干细胞可以促进肾脏中保护性M2巨噬细胞的积累,增加抗炎IL-10的产生,并降低IL-6和TNF-α的表达[44]。同时,间充质干细胞可以通过将巨噬细胞激活为M2表型来减轻横纹肌溶解引起的急性肾损伤,从而促进肾小管的修复。2.3.2 重组人红细胞生成素 (rhEPO)rhEPO不仅能够减少体内巨噬细胞的募集和促进M2巨噬细胞表型的转化,还可以抑制NF-κB和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的活性,降低横纹肌溶解后尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平,缓解横纹肌溶解症大鼠模型中的急性肾损伤[45]。3 小结横纹肌溶解症早期由于低血容量症和电解质平衡紊乱,从而引起心律失常甚至心跳骤停,蛋白酶的释放引起肝脏炎症反应。横纹肌溶解症的晚期并发症主要是急性肾损伤和弥散性血管内凝血。因此,对于横纹肌溶解症不同时期的患者,临床医生需要注意的方面是不同的。早期要注意患者循环血量以及水电解质平衡,晚期关注患者的肾功能和凝血功能。