作者: Wang, Qin-Yu ; Hu, Yi-tong ; Yue, Shan-Shan ; Ma, Ze-jiang ; Qin, Bo-Yang ; Ma, Ze-Jiang ; Peng, An-Kang ; Qi, Rong ; Yue, Shan-shan ; Qin, Bo-yang ; Hu, Yi-Tong ; Peng, An-kang

This study aims to explore the regulating effect and mechanism of naringenin (NGN) on the hepatic stellate cells (HSCs) apoptosis and its preventive effects on MASH fibrosis. C57BL/6 mice were subjected to either high-fat diet (HFD) plus carbon tetrachloride (CCl₄) injection (HFD + CCl₄) for 8 weeks to induce a MASH fibrosis model or bile duct ligation (BDL) to establish a liver fibrosis model, NGN was administered by gavage. LX2 cells were stimulated by oleic acid (OA) and lipopolysaccharide (LPS) (OA + LPS) to study the effects of NGN on activated hepatic stellate cell (HSC). Additionally, LO2 cells stimulated with OA + LPS were used to assess the protective effects of NGN on lipotoxicity of hepatocytes. Our in vivo results showed that NGN administration effectively inhibited mouse liver fibrosis in both of the MASH model and BDL model. The in vitro results indicate that NGN directly inhibited HSCs activation and promoted apoptosis of the activated HSCs, while it suppressed the apoptosis of LO2 cells induced by OA + LPS. The underlying mechanisms were mainly elucidated through the reduction of TAK1 phosphorylation, leading to the downregulation of p-JNK and p-ERK expression. This in turn, inhibited the phosphorylation of FoxO3a and promoted the nuclear localization of FoxO3a. Consequently, this may enhance the transcription of apoptosis-related genes, resulting in the apoptosis of activated HSCs. In conclusion, NGN ameliorates MASH fibrosis by enhancing apoptosis of the activated HSCs. The inhibitory effects of NGN on the TAK1/MAPK/FoxO3a pathway were demonstrated as its preventive mechanisms against MASH fibrosis.

2024-10-01·Phytomedicine

Naringin and chloroquine combination mitigates chloroquine-resistant parasite-induced malaria pathogenesis by attenuating the inflammatory response

Article

作者: Mugale, Madhav N ; Bawankule, Dnyaneshwar U ; Bhatt, Divya ; Washimkar, Kaveri R ; Pal, Anirban ; Kumar, Saurabh

BACKGROUNDMalaria, characterised by inflammation and multi-organ complications, needs novel chemotherapeutics due to the rise of drug-resistant malaria parasites, which is a serious health issue. Naringin (NGN), a flavanone glycoside (naringenin 7-O-neohesperidose), has a broad spectrum of pharmacological activities but its effect against malaria, alone and in combination, was not deeply investigated.PURPOSETo assess the pharmacological efficacy of NGN alone and in combination with chloroquine (CQ) against a Plasmodium strain resistant to CQ and to elucidate its potential mode of action.METHODSThe anti-inflammatory potential of NGN was assessed in mouse microglial cells stimulated with hemozoin by analyzing inflammatory cytokines production. The anti-plasmodial potential of NGN was subsequently tested alone and in combination with CQ against the K1 strain of Plasmodium using the fixed ratio combination method. Further, we evaluated NGN's antimalarial efficacy against the CQ-resistant Plasmodium yoelii nigeriensis N67 strain (P. yoelii), both alone and in combination with CQ, by measuring parasitemia and survival rates. To comprehend the impact of NGN on malaria-induced inflammation in mice, we measured pro-inflammatory cytokines elevated by activated NF-кB signalling. These findings were supported by mRNA and immunohistochemical analyses of malaria-infected mice's liver and brain tissues.RESULTSOur study demonstrated that NGN displayed anti-plasmodial activity, which was further augmented when combined with CQ. At 50 µM, NGN significantly reduced the elevation of pro-inflammatory cytokines in synthetic hemozoin-stimulated microglial cells. Compared to P. yoelii-infected mice, NGN (12.5 mg kg^-1) significantly reduced parasitemia in mice, resulting in a survival period of up to 13 days. Survival improved by up to 20 days when NGN and CQ were given in combination. NGN, as revealed by immunohistochemical examination of brain and liver tissues, interfered with the NF-кB pathway, potentially reducing the elevation of pro-inflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-18, IFN-γ, and IL-6). This was supported by the overexpression of inflammation-regulatory genes (TGFβ, Nrf2, HO-1, and iNOS) and the downregulation of inflammation-stimulating genes (NF-κB, NLRP3, and caspase-1). Histopathological analysis demonstrated the potential of NGN to restore liver and brain tissues to normal. The substantial decrease in the expression and production of ICAM-1 protein in the brain tissue implies the beneficial effects of NGN, pointing towards its potential for mitigating brain pathology.CONCLUSIONThe findings of this study revealed NGN as a promising drug-like candidate for the management of CQ-resistant parasite-induced malaria pathogenesis for adjunctive therapy in combination with standard antimalarial drugs through its modulation of the NF-κB-mediated inflammation.

2024-10-01·International Immunopharmacology

Naringin safeguards vertebral endplate chondrocytes from apoptosis and NLRP3 inflammasome activation through SIRT3-mediated mitophagy

Article

作者: Ge, Zhongpeng ; Guo, Yifei ; Chen, Feifei ; Liu, Xiaoyang ; Jing, Xingzhi ; Liu, Xiaodong ; Cui, Xingang ; Yang, Heng ; Wang, Jinjin

AIMThe degradation of the cartilage endplate (CEP) plays a critical role in the initiation and progression of intervertebral disc degeneration (IVDD), a disease closely associated with inflammation and oxidative stress. Naringin (NGN), a flavonoid compound derived from citrus fruits, has been shown to exhibit significant anti-inflammatory and antioxidant properties. This suggests a promising avenue for NGN's application in IVDD therapy. This study aims to elucidate the therapeutic effects and underlying mechanisms of NGN on CEP degeneration, contributing to the formulation of evidence-based treatment strategies for IVDD.METHODSIn vivo, we developed an intervertebral disc degeneration (IVDD) model in mice by excising the bilateral facet joints and surrounding ligaments, and evaluated the effects of naringin using HE staining and Micro-CT analysis. In vitro, endplate chondrocytes were isolated and subjected to TBHP to replicate the IVDD pathological condition. The protective effects of NGN on these cells were confirmed through immunofluorescence, Western Blot, and flow cytometry.RESULTSIn vivo, NGN effectively mitigated IVDD progression and CEP calcification in mice. In vitro, NGN enhanced mitophagy and suppressed NLRP3 inflammasome activation through the SIRT3/FOXO3a/Parkin pathway. Furthermore, NGN safeguarded chondrocytes against apoptosis and calcification triggered by oxidative stress, in addition to mitigating the degradation of the extracellular matrix. However, silencing SIRT3 negated NGN's protective influence on chondrocytes.CONCLUSIONOur study demonstrated that NGN effectively shields chondrocytes from apoptosis and NLRP3 inflammasome activation by facilitating SIRT3-mediated mitophagy. These insights could pave the way for innovative approaches in the prevention and management of IVDD.

项与 Neogen 相关的新闻（医药）

2023-12-26

·动脉网

拥有超11万个预测模型，Foxo的测衰产品通过唾液即可评估衰老水平【衰老标志物检测】

2023年11月10日，生物技术公司FOXO Technologies（FOXO）在网络研讨会上公布了一款直接面向消费者（DTC）的个性化健康服务产品——VITHAR™ AI Health Coach（VITHAR™），该产品是一款基于表观遗传学技术和AI算法的应用程序，能够通过个体的唾液样本分析其衰老水平和健康情况，并据此提供改善健康状况的策略。FOXO于2016年创立，总部位于美国明尼苏达州。公司主要包括两个运营部门：FOXO Labs和FOXO Life。其中，FOXO Labs为研发部门，主要通过与生物技术公司和AI企业合作，致力于将表观遗传学和AI技术应用于DNA甲基化，以研发识别与人类健康和衰老相关生物标志物的产品。FOXO Life在此基础上将公司的表观遗传生物标记技术商业化，为全球人寿保险行业提供下一代承保技术和消费者参与服务。曾由“保险专家”带领的团队Jon R. Sabes是FOXO的创始人兼CEO，是一位经验丰富的“保险专家”和投资者，在人寿保险、风险投资等领域拥有超过25年的工作经验。创立FOXO之前，Jon R. Sabes在2006年创立了人寿健康保险公司GWG Holdings并担任CEO。在他的领导下，GWG Holdings从一个初创公司逐渐发展为一个资产达16亿美元、市值5.25亿美元的上市企业。此外，他在多家企业如投资公司Longevity Partners、Opportunity Finance、Freedom等担任CEO一职。创立FOXO后，Jon R. Sabes组建起一支包含表观遗传学和生物信息学专家在内的技术团队。首席技术官Tyler Danielson是一位经验丰富的技术领导者，在利用现代技术打造人寿保险产品软件方面拥有丰富的经验。加入FOXO前，他曾在Cargill、Brightpeak financial等金融保险公司担任首席工程师等职务。此外，他还担任过Brightpeak Financial、Assessment Systems和Fishbowl Solutions等科技公司的高级Web应用工程师、UI架构师和顾问等职务。首席科学官Brian Chen博士是一位流行病学专家，拥有加州大学洛杉矶分校的流行病学博士学位。值得一提的是，他是在“甲基化生理年龄时钟之父”、抗衰老领域国际权威专家之一Steve Horvath博士的指导下完成了博士后研究。Brian Chen博士在衰老生物学、基因组学、慢性疾病生物标志物和老年科学方面发表了50多篇经过同行评审的科学出版物，其中就包括Horvath博士关于“表观遗传时钟”的开创性工作。除此之外，FOXO科学顾问委员会成员包括美国范安德尔研究所（Van Andel Institute）研究员Peter Laird博士和Hui Shen博士，以及基因测序技术公司Illumina 的生物信息学专家Bret Barnes博士等人。技术团队和科学顾问委员会成员为FOXO带来了技术资源，公司也在表观遗传生物标志物领域获得了众多关注。2019—2022年，FOXO先后完成了三轮共6250万美元的融资。完成C轮融资后，公司后与特殊目的收购公司Delwinds Insurance Acquisition Corp达成合作，通过其于2022年9月成功在纽交所上市，双方合并后估值达到3.69亿美元。不过，在公司发展向好之际，FOXO在2022年11月罢免了Jon R. Sabes的创始人兼CEO一职，并任命Tyler Danielson为临时CEO。尽管临时换帅，FOXO在表观遗传生物标志物研究方面取得了实际性成果。基于AI创建的超11万个预测模型，VITHAR™将于明年推出2023年12月1日，FOXO发布消息称，公司有望于2024年初开始商业化推出VITHAR™。而用户订购VITHAR™服务并安装后，首先使用专有套件收集唾液样本并将其寄出。随后，FOXO在经过CLIA认证的高通量实验室对唾液样本进行端到端的DNA甲基化测试和分析，并将结果形成专有的“长寿报告”，报告中包含用户的衰老水平和健康状况以及改善健康水平等内容。 VITHAR™报告页面示例图源：FOXO官网简单来说，VITHAR™的工作原理是检测唾液样本来检测中的DNA甲基化水平等衰老生物标志物指标，进而判断其生物年龄，以此帮助个体识别健康状况、疾病死亡率等，并为其提供相应的改善措施。而支撑VITHAR™提供这一系列服务的关键技术正是表观遗传时钟和AI平台。其中，VITHAR™所使用的表观遗传时钟是Steve Horvath博士实验室开发的3个表观遗传时钟，分别是：Mortality Predictor EEAA：死亡率预测因子EEAA是一种通过分析DNA甲基化年龄从而预测寿命的表观遗传时钟。它是通过评估血液来预测13个不同队列、总样本量为13089个不同个体的全因死亡率而开发。DNAm PhenoAge：DNAm PhenoAge是基于9种衰老生物标志物开发的新时钟，可以对生理年龄和死亡风险进行更精准的评估和测量。GrimAge：GrimAge由7个基于DNA甲基化的血浆蛋白标记物和已被证明与发病率或死亡率相关的吸烟量样本共2356个数据组成。GrimAge更关注生活方式和与年龄相关的状况，因此比在现有的表观遗传时钟中展示出较好的准确性，能够更好地预测寿命。目前这3个表观遗传时钟由FOXO独家授权，用于精算预测建模和承保。在此基础上，FOXO与多家AI公司合作，通过合作伙伴的技术平台创建数以千计的模型，以找到衡量健康状况的表观遗传生物标志物。首先，FOXO与Illumina合作，使用其开发和提供的微阵列技术构建自身的生物学信息分析平台，从而进行包括表观基因组广泛关联研究（EWAS）以及AI驱动的表观遗传生物标志物开发服务。今年8月，FOXO与AI领域的领军企业DataRobot合作。通过利用DataRobot的AI平台，FOXO在收集了超过860000个与人类基因组不同位点相对应的DNA甲基化探针定量数据的基础上，找到了新的评估人类健康的DNA甲基化模式，并创建了超过11万个预测模型，用于评估个体的衰老水平。在合作的基础上，FOXO 还负责开发支持表观遗传科学的技术，包括与领先技术专家合作开发的Infinium Mouse Methylation Array，以及开源生物信息学软件包 MethylSuite。同时，FOXO还与生物技术公司GERO、诊断技术公司Neogen合作，共同开展表观遗传生物标志物的研究项目。与此同时，为了验证VITHAR™的准确性，FOXO做了一个案例研究——吸烟对同卵双胞胎的影响。理论上，同卵双胞胎拥有相同的基因，但是由于基因突变、环境以及生活方式等因素的影响，他们的表观遗传学基因甲基化标记点会发现改变，例如经常吃高糖高脂食物可能会诱发肥胖再产生一些与肥胖类疾病有关的基因甲基化标记点的改变。该研究结果表明，VITHAR™能够识别出吸烟者，其准确度与可替宁（肝脏代谢尼古丁后的产物）测试相一致。此外，FOXO的吸烟生物标记物还可识别出为了测试在一周内停止吸烟的经常吸烟者，进而避免吸烟者以此来骗取保险承运人的保险金。同卵双胞胎中吸烟者与非吸烟者的区别图源：FOXO官网值得注意的是，VITHAR™的服务建立在基于唾液样本的分析基础上，与血液、尿液等样本相比，样本收集具有非侵入性、操作简单快速等特点。因此，在其他条件相同的情况下，保险公司无需将收集样本业务出售给代理商，进一步提高了保险服务的完整性。营收下滑、面临退市、裁员危机接踵而至，FOXO如何破局？2023年11月29日，FOXO收到了纽约证券交易所监管机构发出的通知，指出公司不符合《纽约证券交易所美国公司指南》第 1007 条规定的持续上市标准，即公司未能在提交截止日期前及时提交截至2023年Q3的10-Q表格季度报告。FOXO或面临退市的危机。但此次退市的危机似乎早有预兆。首先，营收接连下滑。2022年9月上市时，FOXO的发展前景良好，在上市后的一个月实现了5%的涨幅，Q4 达到了41.8万美元的最高收入。但是好景不长，从2022年Q4至今，公司的收入接连下降，2023年Q2降至1.2万美元，上市至今仍未实现盈利。其次，接连换帅。FOXO上市后便罢免了原创始人兼CEO Jon R. Sabes，将当时的首席技术官Tyler Danielson任命为临时CEO，但他也在今年9月宣布卸任。随后董事会任命Mark Brian White为临时CEO。Mark Brian White上台后，宣布通过削减开支和优化员工人数来支撑公司的发展和主要产品研发。作为较早入局衰老生物标志物赛道的企业，FOXO曾一度被看好，但如今发展似乎并未如愿。这一次，FOXO希望通过推出VITHAR™来扭转危机。为此，FOXO聘请美国保险经纪总代理机构Atrio Insurance来销售其包含VITHAR™服务在内的FOXO Longevity Report™人寿保险产品。此外，FOXO还与技术公司KR8达成合作关系，并获得KR8研发的KR8 COACH等软件的独家许可权，进而从第三方社交媒体平台收集用户的健康数据以及反馈，以进一步扩展VITHAR™的营销范围和方式。现在，人们的预期寿命从66.8岁提高到了73.3岁，但寿命的延长不意味着健康寿命的延长，因为寿命所延长的部分并不都是健康寿命，此外还有带病生存年数的小幅增加。目前，比起“长生不老”，健康衰老是人们更期待实现的目标。根据世界卫生组织公布的数据，2015—2050年期间，世界60岁以上人口占比将翻一番，从12%增至22%。这意味着，届时将会产生巨大的延缓衰老和增加健康寿命的需求。艾媒咨询发布的《2022—2023年全球与中国抗衰老行业发展及消费者需求研究报告》显示，全球抗衰老市场规模从2015年的1395亿美元增长至2021年的2160亿美元，预计未来全球抗衰老市场规模将保持较高增速，预测到2025年时，全球抗衰老市场规模将突破3000亿美元。在抗衰领域，衰老生物标志物或将成为理解衰老、制定针对衰老的干预措施的前提。此次，FOXO能否凭VITHAR™突出重围，在抗衰市场上占有一席之地？拭目以待！文|冯汝梅微信|echo822207添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

高管变更

100 项与 Neogen 相关的药物交易

登录后查看更多信息