NNC-0165-1875

▎药明康德内容团队编辑 肥胖和2型糖尿病是影响范围极广的疾病，虽然改变生活方式和行为有利于病情改善，但这对患者的自驱力要求很高，多数患者仅靠改变生活方式很难达到预期治疗效果。过去的二十多年来，以胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂为代表的肠促胰岛素激素治疗，已然成为这部分患者的重要治疗选择方式，且相关研究证实GLP-1受体激动剂同时有益于心血管疾病（CVD）的治疗。 近期，Nature Reviews Endocrinology发表一项以肠促胰岛素为基础的药物治疗最新进展综述，包括“GLP-1+”（“GLP-1 PLUS”，指同时针对GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素肽[GIP]、胰高血糖素[GCG]中多个靶点的双重或三重受体激动剂等，以实现疾病治疗目标）、第二代非肽类口服GLP-1受体激动剂的进展，以及待解决的问题和未来展望。 截图来源：Nature Reviews Endocrinology GLP-1受体激动剂开启了肠促胰岛素治疗糖尿病“先河” 3期AWARD试验报告了每周皮下注射一次度拉糖肽治疗2型糖尿病的疗效和安全性数据。研究结果显示，相比于基线时，1.5 mg的度拉糖肽治疗26周或104周，可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.8-1.6个百分比。不过，度拉糖肽并未获批用于治疗肥胖。REWIND试验招募的受试者中，1/3患有心血管疾病，但在中位随访5.4年时发现，接受1.5 mg的度拉糖肽受试者非致命性卒中和主要心血管不良事件风险分别降低了14%和12%，继发肾脏结局相对风险下降了15%。 多项双盲随机对照试验证实了司美格鲁肽每周一次，皮下注射在2型糖尿病患者中的疗效和安全性。此外，司美格鲁肽在改善高血糖方面具有持久效应，为期2.1年的SUSTAIN 6试验发现，患者HbA1c水平较基线平均降低1.4个百分点，而安慰剂校基线平均降低1个百分点，这可能与司美格鲁肽具有保护β细胞功能有关。该研究中60%的患者存在心血管疾病，次要结局显示，每周1次，1 mg的司美格鲁肽可将主要心血管不良事件风险降低26%，新发或恶化的肾病风险降低34%。 总之，目前GLP-1受体激动剂在治疗2型糖尿病和肥胖有较好的表现，且对于2型糖尿病患者心血管疾病和肾病也有获益证据。据公开资料，已有5款GLP-1受体激动剂获美国FDA批准上市，当前处于活跃研发状态且已经进入临床3期的GLP-1受体激动剂创新药共有7款。 GLP-1+GIP GLP-1/GIP双重受体激动剂也获得了卓有成效的进展。SUPRASS试验纳入7000余例2型糖尿病患者，发现大多数患者使用tirzepatide后血糖明显改善：接受任意剂量（5 mg/10 mg/15 mg）患者，4/5的患者HbA1c≤7个百分点；而接受15 mg剂量的患者，1/2达到血糖正常水平（HbA1c≤5.7个百分点）。SURMOUNT 1试验则纳入了2539例肥胖且无2型糖尿病的患者，使用5 mg、10 mg和15 mg的tirzepatide患者平均体重分别减轻15%、19.5%和20.9%。 AMG133是一种单克隆抗体偶联物，在无2型糖尿病的肥胖人群中开展的1期试验发现，AMG133以多次递增剂量给药，用药第85天时，患者体重降低了7.2-14.5%，目前仍有待AMG133披露更多相关试验数据。 据公开资料，目前处于活跃研发状态且进入临床2-3期的GLP-1/GIP双重受体激动剂共有9款。 GLP-1+GCG GCG/GLP-1双重受体激动剂和（或）/GIP双重受体激动剂，可能是通过减少食物摄入和增加能量消耗来达到减肥的目的。 Survodutide是GLP-1/GCG双重受体激动剂，目前正在被开发用于治疗肥胖和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）。一项剂量探索性双盲安慰剂对照2期试验，纳入了387例平均BMI为37 kg/m2的患者，在消除安慰剂效应影响后，高剂量的survodutide（4.5 mg）可使患者在用药46周后体重平均降低12.1%，且约50%的患者体重降低≥15%。药物安全性方面，约有25%的患者因胃肠道反应而停药，但这种停药主要发生于药物剂量递增期间，3期试验用药剂量将有所降低，研究人员预估胃肠道反应也会随之减轻。 GLP-1+GCG+GIP Retatrutide是GIP/GLP-1/GCG三重受体激动剂，俗称“3G激动剂”。在治疗肥胖和糖尿病方面，retatrutide表现亮眼。一项2期双盲安慰剂对照随机试验中，1 mg、4 mg、8 mg和12 mg的retatrutide治疗46周后，患者平均体重分别降低8.7%、17.1%、22.8%和24.2%，纳入的患者基线时BMI平均为37 kg/m2。这项试验还包含了一项亚组研究，研究人员发现98例MASLD和肥胖患者在接受最高剂量用药后，90%患者脂肪肝恢复正常。这无疑是令人感到惊喜的，因为约有3/4肥胖患者和1/2糖尿病患者患有MASLD，而这部分患病情进展为肝硬化和肝癌的风险均很高。SUPRASS 2试验中，2型糖尿病患者使用15 mg的retatrutide治疗40周后，体重减轻了11.2%。安全性方面，retatrutide与其他的GLP-1受体激动剂类似。 据公开资料，目前处于活跃研发状态且已经进入临床2-3期的GLP-1/GCG双重受体激动剂共有6款，以期为患者带来更多治疗新选择。 GLP-1+胰淀素（amylin） 胰淀素是由胰岛β细胞产生，并与胰岛素协同分泌的一种激素。Cagrilintide是一种酰化胰淀素类似物，皮下注射，每周给药。研究显示，使用4.5 mg的cagrilintide 26周可使体重降低10%。 不过，cagrilintide的研发重点不是单药治疗，而是与司美格鲁肽联用，CagriSema是由2.4 mg cagrilintide与2.8 mg司美格鲁肽组成的复方制剂，设计为每周一次，皮下注射。一项2期随机对照试验结果显示，糖尿病和肥胖患者分别接受CagriSema、2.4 mg cagrilintide与2.8 mg司美格鲁肽治疗32周后，平均HbA1c分别降低2.2、0.9和1.8个百分点；平均体重分别降低15.6%、8.1%和5.1%。 GLP-1+PYY3–36 PYY3–36是一种饱腹感激素，当其与GLP-1联合时，能够进一步抑制食物摄入，加速体重减轻，有望带来协同效应。目前，PYY3–36的稳定类似物开发进度相较于GLP-1更缓慢些，截至该综述成稿时，有6种PYY类似物处于1期或2期临床试验中，分别为JnJ-9321、nisotirotide、BI-1820237、PYY-1875和Y14等。 当前药物治疗的局限性 当前药物治疗局限性之一是关于用药时长有待明确。在SELECT试验结果公布之前，司美格鲁肽治疗肥胖最长试验时间不超过2年，因此对于持续治疗时间的建议多认为应在2年内。SELECT试验结果则支持长期使用司美格鲁肽治疗，最长可达到4年。但我们仍然需要注意的是，尽管肥胖和2型糖尿病停止治疗后会复发，但2型糖尿病的治疗时间也仍是不确定的。因此，临床上还需要进一步明确治疗肥胖对各类相关并发症的长期益处，这种益处并不局限于对心血管结局的改善，还需考虑到药物对于MASLD、肾脏疾病、呼吸系统疾病等疾病结局的改善、对整体生活质量的提升等。 其次，此类药物在特殊人群中的数据仍有待更新，如基于肠促胰岛素的临床3期试验主要集中于成年人，参与者平均年龄约50岁，而儿童使用GLP-1受体抑制剂的数据仍非常有限，还需更多数据来验证。关于育龄期有生育需求的女性临床用药建议，临床也尚未达成一致。 此外，关于减重后营养支持、肌肉力量恢复等问题也有待解决。 小结 目前，基于肠促胰岛素的治疗策略被认为是肥胖和2型糖尿病的有效干预药物。未来随着“GLP-1+”药物的不断研发和问世，有望能够靶向特定的代谢性疾病，以及造福肥胖和2型糖尿病相关的亚组人群，让我们共同拭目以待。

基于医药魔方NextPharma数据库及公开信息，2023年7-9月的《临床研究月报》共筛选出22项值得关注的未达主要终点的临床研究，以供参考。7月TOP81.Magrolimab治疗骨髓增生异常综合征III期研究2023年7月21日，吉利德宣布，CD47单抗magrolimab联合阿扎胞苷治疗高风险骨髓增生异常综合征（MDS）的III期ENHANCE研究因计划分析结果无效而终止。该研究中的安全性数据与已知的magrolimab概况以及该患者群体中典型的不良事件相符。吉利德建议MDS患者停止使用magrolimab治疗。Magrolimab是一款潜在的first-in-class抗CD47免疫疗法，旨在通过阻断CD47与信号调节蛋白（SIRPα）之间的抑制性相互作用来增强巨噬细胞和其它吞噬细胞识别和消灭外来细胞和恶性细胞的能力，从而达到阻断癌细胞发出“别吃我”信号的目的。Magrolimab原研公司为Forty Seven，2019年7月吉利德以49亿美元的总金额收购了Forty Seven从而将magrolimab收入麾下。Magrolimab研发计划（来源：吉利德官网）ENHANCE是吉利德针对magrolimab开展的首个III期研究，旨在评估magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者的疗效与安全性。这项研究共招募了520例患者，随机接受magrolimab联合阿扎胞苷或阿扎胞苷单药治疗。主要终点是完全缓解率（CR）和总生存期（PFS）。吉利德开发magrolimab之路并不平坦。2022年1月，由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应（SUSARs）在各研究组间存在明显的不平衡，FDA部分暂停了magrolimab+阿扎胞苷的联合研究。同年4月，FDA在回顾了每个试验的综合安全性数据后，解除了magrolimab+阿扎胞苷的联合研究的部分临床暂停。Magrolimab虽然迈过了安全性门槛，却在III期ENHANCE研究中被证明疗效不足。2.Mobocertinib治疗NSCLC III期研究2023年7月27日，武田在2023财年Q1季度财报中披露，EGFR Exon20抑制剂Exkivity (莫博赛替尼，Mobocertinib) 一线治疗EGFR Exon20插入突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期EXCLAIM-2研究因无效而被终止。2021年9月15日，mobocertinib基于一项小规模的I/II期临床试验（NCT0271611）的数据获得了FDA加速批准，适应症为治疗携带EGFR外显子20（Exon20）插入突变并且接受铂类药物化疗期间或之后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。EXCLAIM-2是一项国际多中心、开放标签、随机对照的III期研究，主要研究终点BRIC评估的无进展生存期（PFS）。不过，EGFR Exon20插入突变NSCLC治疗领域也在近期传来了积极消息。7月17日，强生旗下杨森宣布EGFR/c-Met双抗Rybrevant（Amivantamab-vmjw）一线治疗EGFR Exon20插入突变NSCLC的III期PAPILLON研究取得积极结果。与单纯化疗相比，接受Rybrevant+化疗治疗患者的PFS具有统计学和临床意义上的改善。3.UpRi治疗卵巢癌I/II期研究2023年7月27日，Mersana Therapeutics宣布其首发ADC项目NaPi2b靶向Upifitamab rilsodotin（UpRi）治疗铂类化疗耐药卵巢癌的关键I/II期UPLIFT研究未达到主要终点。UpRi是一款潜在first-in-class靶向钠依赖性磷酸盐转运蛋白（NaPi2b）的ADC药物。UpRi是基于Mersana的Dolaflexin技术平台构建，载荷为MMAF，DAR值为10左右。UPLIFT是一项单臂研究，共招募了268例既往接受过1至4种治疗方案的铂类耐药卵巢癌患者，其中141人被确诊为NaPi2b阳性（定义是肿瘤比例评分（TPS）≥75%）。所有患者既往接受过的系统治疗中位数为3线，其中31%的患者曾接受过4线治疗。该研究的主要终点是NaPi2b阳性人群中研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括研究者评估的所有患者的ORR、缓解持续时间（DoR）以及安全性和耐受性。结果显示，NaPi2b阳性人群中ORR为15.6%，研究未达主要终点。值得注意的是，UPLIFT研究并非是UpRi首次失利。今年6月，因出现5例患者死亡事件，FDA就暂停了UpRi两项卵巢癌临床研究UP-NEXT和UPGRADE-A的新患者招募。4.KSI-301治疗视网膜血管疾病III期研究2023年7月24日，Kodiak Sciences宣布了在研抗体偶联生物聚合物（antibody biopolymer conjugate，ABC）tarcocimab tedromer（KSI-301）用于治疗视网膜血管疾病的3项III期研究的顶线结果。然而，2项研究结果表明接受KSI-301治疗的患者白内障发病率增加，Kodiak决定终止该药物的临床开发计划。KSI-301是基于ABC平台开发的一款超长效抗VEGF药物，旨在延长药物在眼部组织的作用时间，从而改善视网膜血管疾病患者的预后，并为糖尿病眼病患者提供早期治疗和预防视力丧失的方案。ABC平台作用机制（来源：Kodiak官网）本次公布的是III期DAYLIGHT研究、GLEAM研究和GLIMMER研究的顶线结果。DAYLIGHT是一项随机、双盲、阳性对照的III期研究，旨在评估高频次KSI-301给药对比阿柏西普在既往未接受过治疗的湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）患者中的疗效与安全性。DAYLIGHT研究达到了主要终点，在3个月治疗后，与阿柏西普治疗相比，接受KSI-301治疗患者的最佳矫正视力（BCVA）评分改善更明显。此外，KSI-301的安全性及耐受性良好，同时眼内炎症发生率较低。GLEAM和GLIMMER研究是2项设计相同、随机、双盲、阳性对照的III期研究，旨在评估KSI-301对比阿柏西普在既往未接受过治疗的糖尿病性黄斑水肿（DME）患者中的疗效与安全性。结果显示，这2项研究没有达到主要终点，即与接受阿柏西普治疗相比，接受KSI-301治疗的患者没有表现出明显的视力改善。然而，随着时间的推移，研究人员在GLEAM和GLIMMER研究KSI-301治疗组的部分患者中观察到了白内障的发生。不过在为期一年的DAYLIGHT研究期间，接受KSI-301或阿柏西普治疗的湿性AMD患者中均未观察到白内障的发生。尽管KSI-301显示出了治疗潜力，但Kodiak还是决定终止该药物的进一步临床开发计划。Kodiak首席执行官Victor Perlroth博士表示：“目前尚不清楚是什么原因导致DME患者在接受KSI-301治疗后白内障发病率增加。但鉴于这些发现和结果，我们将停止该项目的临床开发。”5.Trigriluzole治疗脊髓小脑性共济失调III期研究2023年7月27日，Biohaven宣布，因trigriluzole用于治疗脊髓小脑性共济失调（SCA）的III期BHV4157-206研究未达主要终点，FDA拒绝受理了该药物用于治疗SCA的新药上市申请（NDA）。Trigriluzole是一款第三代兴奋性氨基酸转运蛋白2（EAAT2）调节剂，可调节人体主要的兴奋性神经递质谷氨酸水平。该分子通过增加神经胶质细胞中EAAT的表达并增强其功能来增加神经元突触对谷氨酸的摄取，从而降低神经元突触中的谷氨酸水平。BHV4157-206研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入218例成年SCA患者，旨在评估trigriluzole（200mg）的疗效和安全性。研究的主要终点为修订版共济失调功能评定量表（f-SARA）总分相比于基线的变化。结果显示，在总体SCA人群中，trigriluzole组与安慰剂组患者的f-SARA评分变化均为4.9分，无显著统计学差异。Biohaven表示，造成该结果的原因是研究期间SCA患者疾病进展的情况低于预期。Biohaven根据基因型对疗效数据进行事后分析后发现，在SCA3型患者亚组（占总人群41%），trigriluzole组患者的f-SARA评分变化显示出了治疗获益（P=0.053）。此外，在总体人群中，trigriluzole组可以行走的患者跌倒风险降低了58%（10% vs. 23%；P=0.043）。SCA是一种显性遗传性疾病，其特征是进行性共济失调，影响手、手臂和腿的协调以及平衡和言语能力。SCA通常在成年早期出现症状，并在数年内进展。疾病进展后，患者可能需要依靠轮椅行动，或者因步态不协调而易跌倒、因言语障碍而无法沟通、吞咽困难，甚至过早死亡。症状的范围和疾病进展速度取决于SCA的类型、发病年龄和其他遗传因素。目前，美国尚无SCA疗法获批上市，而全球内仅taltirelin（促甲状腺素释放激素类似物）在日本获批用于治疗SCA。6.MVA-BN RSV预防RSV III期研究2023年7月22日，Bavarian Nordic宣布其呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗产品MVA-BN RSV在III期VANIR研究中未能显著降低下呼吸道疾病（LRTD）的发生率。基于上述结果，Bavarian决定终止该产品的开发计划。MVA-BN RSV是一款以MVA-BN为载体的RSV疫苗，同时编码RSV表面蛋白G蛋白及F蛋白和内部蛋白N蛋白及M2蛋白，旨在刺激广泛的免疫应答。VANIR研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入超过20000例60岁及以上的受试者。最终研究结果显示，MVA-BN RSV预防至少2种LRTD症状发生的效力为59%，显著优于安慰剂组。然而，该疫苗预防至少2种LRTD症状发生的效力仅有42.9%，与安慰剂组的数据无显著性差异。值得一提的是，今年3月，强生的病毒载体RSV疫苗JNJ-64400141亦被终止开发。强生给出的解释是“对投资组合进行审查以确定产品开发优先级以及对RSV疫苗的前景评估后，决定终止RSV成人疫苗项目”。7.VIR-2482预防甲型流感II期研究2023年7月20日，Vir Biotechnology宣布甲型流感中和抗体VIR-2482用于预防症状性甲型流感的II期PENINSULA研究未达到主要或次要疗效终点。VIR-2482是一种用于预防甲型流感的广谱中和抗体，能够覆盖自1918年西班牙大流感以来所有甲型流感主要病毒株。VIR-2482通过抗体改造延长了半衰期，一剂即可覆盖5~6个月流感季。PENINSULA研究（NCT05567783）是首个评估单抗预防甲流作用的II期门诊试验。在接受最高剂量（1200mg）VIR-2482治疗的受试者中，观察到方案定义的甲型流感样疾病下降了约16%，但无统计学意义。根据CDC流感样疾病标准定义，接受最高剂量治疗的受试者症状性甲流病症减少了约57%，这是两个次要终点之一。安全性方面VIR-2482的耐受性总体良好，未发现任何安全信号。8.Zynlonta治疗DLBCL II期研究2023年7月11日，ADC Therapeutics自愿暂停了CD19靶向ADC Zynlonta（Loncastuximab tesirine）联合利妥昔单抗用于治疗先前未经治疗、身体健康状况不佳或虚弱的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的II期LOTIS-9研究的患者入组，原因是该研究出现了12例严重安全事件。ADC Therapeutics近期对参与LOTIS-9研究的40名患者的汇总数据进行了审查，发现该研究可能出现过多的呼吸相关事件。该公司在咨询了数据监测委员会（DMC）后主动暂停了临床试验。这些与呼吸相关的TEAE（治疗期间出现的不良事件）包括7例5级致命事件和5例3级或4级事件。根据研究者的评估，12个事件中的11个（包括7个5级致命事件中的6个）被单独评估为不太可能或与研究药物无关。5个3级或4级事件中有4个已经解决，患者已经完成了每个方案的治疗。这些事件的原因仍在进一步调查中。8月TOP81. Axl-Fc融合蛋白治疗卵巢癌的III期研究2023年8月2日，Aravive宣布，Axl-Fc融合蛋白Batiraxcept治疗铂类耐药卵巢癌的III期AXLerate-OC研究未达到无进展生存期（PFS）的主要终点。公司表示将继续评估完整的数据集，并确定Batiraxcept的下一步开发计划。AXLerate-OC研究招募了366例患者，并根据患者既往是否接受过贝伐珠单抗治疗进行了随机分层；50%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。统计分析计划要求采用分层方法，首先评估贝伐珠单抗初治人群的 PFS，然后评估整个患者队列的 PFS。在贝伐珠单抗初治人群（n=179）中，Batiraxcept联合紫杉醇治疗组的中位PFS为5.4个月，而紫杉醇组为5.4个月。在总体人群中，Batiraxcept联合紫杉醇治疗组的中位PFS为5.1个月，而紫杉醇组为5.5个月。这些差异均无统计学意义。2. PYY 1875治疗肥胖的II期研究2023年8月10日，诺和诺德在半年报中表示，在2023年5月完成PYY 1875治疗肥胖的II期概念研究后，公司决定终止该款药物的进一步开发。这项为期42周的试验旨在比较不同剂量的PYY 1875联合2.4mg司美格鲁肽在75例肥胖患者中的有效性与安全性。此外，在完成司美格鲁肽和一款SGLT-2抑制剂组成的每日一次口服固定剂量复方的I期研究后，诺和诺德也终止了这一疗法的开发。3. CD47抑制剂Evorpacept的两项研究2023年8月10日，ALX Oncology公布了2023年第二季度业绩并披露了最新临床研发项目。该公司表示，其将终止CD47抑制剂（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）两项临床研究，即联合阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）的ASPEN-02研究与联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗急性髓系白血病（AML）的ASPEN-05研究。Evorpacept是一款靶向CD47的SIRPα融合蛋白，它包含两个与人免疫球蛋白非活性Fc结构域相连接的SIRPα高亲和力CD47结合域，同时它的Fc结构域已经过改造，对Fcγ受体无活性，可极大降低CD47抑制剂对血液的毒性。ALX Oncology已针对evorpacept开展了多项治疗实体瘤和淋巴瘤患者的I/II期研究。ASPEN-02是一项评估evorpacept联合阿扎胞苷治疗MDS患者疗效与安全性的I/II期研究。ALX Oncology表示，虽然耐受性良好，但evorpacept联用阿扎胞苷并未显著优于阿扎胞苷单药的治疗效果。此外，基于ASPEN-02的初步结果结合分析MDS和AML疾病之间的病理学联系，公司还将终止evorpacept联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗AML的ASPEN-05项目。基于以上决定，ALX Oncology将重新分配公司临床开发资源，以支持正在进行的评价evorpacept与HER2抗体和PD-（L）1抑制剂联合用药的临床项目。4. 阿替利珠单抗一线治疗非鳞状NSCLC中国III期研究2023年世界肺癌大会（WCLC）官网上披露的摘要显示，罗氏在中国进行的III期临床试验IMpower151没有达到主要研究终点PFS。此前在IMpower150研究中，与贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇相比，阿替利珠单抗（PD- L1）和贝伐珠单抗（VEGF）联合卡铂和紫杉醇显著改善了无EGFR/ALK变异、转移性非鳞状NSCLC（nsqNSCLC）患者的PFS和OS。基于该研究，FDA于2018年12月批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗一线治疗转移性nsqNSCLC。此次IMpower151研究是在IMpower150研究的基础上展开的，该研究在中国进行，旨在评估阿替利珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂+紫杉醇或培美曲塞（ABCP）与BCP相比，一线治疗转移性nsqNSCLC的有效性和安全性。未接受过化疗的转移性nsqNSCLC患者按1：1随机分组，接受阿替利珠单抗/安慰剂（1200mg）加贝伐珠单抗（15mg/kg）、卡铂（AUC 6）和紫杉醇（175mg /m2）或培美曲塞（500mg /m2）IV Q3W，持续4个周期，随后接受阿替利珠单抗/安慰剂+贝伐珠单抗和培美曲塞维持治疗，直到不可接受的毒性或缺乏临床获益。分层因素为EGFR/ALK基因型（变异和野生型，野生型比例上限为50%）和PD-L1表达（肿瘤细胞检测SP263＜50% vs ≥50%）。主要终点为研究者（INV）-PFS（ITT人群）。次要终点包括EGFR/ALK+人群的INV-PFS, PD-L1亚组的INV-PFS，独立审查机构（IRF）-PFS, OS, ORR和DOR。截至2023年2月2日，中位随访时间为14个月。305例随机分组患者（ITT人群）中，297例（97.4%）使用了培美曲塞；239人出现PFS事件。IMpower151在转移性nsqNSCLC中未达到INV-PFS的主要终点，ABCP vs BCP的中位INV-PFS为9.5个月 vs 7.1个月（分层HR, 0.84;95% CI: 0.65, 1.09;P=0.1838）。INV-PFS与IRF-PFS一致。EGFR/ALK+亚组的PFS在两组之间相似，而在野生型亚组中显示出数值差异（10.4个月 vs 7.0个月)。无PD-L1依赖性PFS差异。5. 碱性磷酸酶治疗术后急性肾损伤IIb期研究2023年8月23日，专注于开发重症监护药物的临床阶段生物技术公司 Alloksys Life Sciences公布了 RESCAP治疗心胸手术后急性肾损伤的APPIRED-III 研究中期结果。RESCAP是Alloksys公司基于碱性磷酸酶（AP）开发的专利药物。碱性磷酸酶天然存在于人体中，在先天性免疫系统中发挥着 "第一道防线 "的作用。这种药物能靶向中和循环中的炎症触发分子（ITMs），从而减轻体内的整体炎症反应。因此，RESCAP有望成为各种炎症和重症护理的潜在疗法。该IIb期试验主要评估了RESCAP在271例心胸手术患者的疗效与安全性。结果显示，与安慰剂相比，RESCAP未能降低接受心脏手术的患者急性肾损伤的发生率，未达到研究终点。不过，亚组分析可知，RESCAP相较于安慰剂使术前肾滤过率正常（CKD ≤ 2）的患者达到稳定血流或血流动力学稳定所需的时间大幅缩短了约 30%（p < 0.001）。此外，RESCAP还使这些患者术后急性肾损伤的发生概率降低了 70%（P < 0.05）。根据这些结果，Alloksys将于2023年第三季度开始对400例患者进行后续的III期试验。6. “可乐组合”一线治疗头颈部鳞状细胞癌III期研究2023年8月25日，默沙东和卫材提供了III期LEAP-010试验的最新进展，该试验旨在评估PD-1疗法帕博利珠单抗和口服多受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仑伐替尼的“可乐组合”一线治疗肿瘤表达PD-L1、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的效果。研究的主要终点是总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。独立的数据监测委员会在为期11个月的时间内进行了两次预先计划的中期分析。在第一次分析中，与帕博利珠单抗+安慰剂相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼在PFS和ORR方面显示出统计学上显著的改善。在第二次分析中，与帕博利珠单抗+安慰剂相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼没有显示出OS的改善，默沙东和卫材评估了达到协议规定的OS统计显著性阈值的可能性，并认为达到OS终点的可能性较低，因此决定终止研究。7. 肿瘤电场治疗用于卵巢癌III期研究2023年8月28日，Novocure宣布，肿瘤电场治疗（TTFields）与紫杉醇联合用于铂类耐药性卵巢癌患者的III期ENGOT-ov50/GOG-3029/INNOVATE-3临床试验在最终分析中没有达到总体生存期（OS）的主要终点。随机接受TTFields加紫杉醇治疗患者（n=280）的中位 OS 为12.2个月，单用紫杉醇治疗患者的中位生存期为11.9个月（n=278）（HR：1.008）。与先前报道的研究一致，TTFields治疗耐受性良好，未增加全身毒性。肿瘤电场治疗是Novocure开发的一种通过抑制肿瘤细胞有丝分裂进而抑制其生长的设备。ENGOT-ov50试验入组的患者既往最多接受过5线全身治疗。一项探索性亚组分析表明，仅接受过一种先前治疗的患者有潜在的生存益处。考虑到约有20%对一线铂类药物治疗反应有限的卵巢癌患者的需求尚未得到满足，这一信号值得进一步探索。Novocure正在进行中ENGOT-ov50试验数据的全面评估，包括亚组分析。8. 首创CTGF单抗治疗杜氏肌营养不良症III期研究2023年8月29日，FibroGen宣布，pamrevlumab治疗非卧床杜氏肌营养不良症（DMD）患者的III期LELANTOS-2研究未达到主要终点，即NSAA评分从基线到第52周的变化，安慰剂校正后的平均差为-0.528分（95% CI为-2.308至1.251；P=0.5553）。以第52周时4梯爬行速度、10米步行/跑步测试、站立时间、丧失行动能力时间和10米步行/跑步测试中超过10秒的患者比例等次要终点也未达到。Pamrevlumab是FibroGen开发的一款first-in-class结缔组织生长因子（CTGF）抑制剂。CTGF是纤维化和增生性疾病中重要的生物介质，研究表明，它可调控多种信号通路，造成细胞粘附和迁移、血管生成、肌成纤维细胞激活、细胞外基质沉积和重塑，共同导致组织重塑和纤维化。Pamrevlumab可通过抑制CTGF，逆转纤维化和肿瘤的增殖。值得注意的是，FibroGen曾于6月7日宣布另一项治疗杜氏肌营养不良症的III期LELANTOS-1研究失利的消息。与基线相比，在背景疗法糖皮质激素基础上接受pamrevlumab治疗并未在第52周达到患者上肢功能2.0（PUL 2.0）评分改善的主要终点。6月26日，Pamrevlumab再遭重创，治疗特发性肺纤维化的III期ZEPHYRUS-1研究没有达到用力肺活量（FVC）主要终点，同时也与次要终点疾病进展的时间擦肩而过。基于此，FibroGen将终止该药物的另一项III期ZEPHYRUS-2研究。9月TOP61. Izokibep治疗中重度化脓性汗腺炎IIb/III期研究2023年9月11日，Acelyrin宣布IL-17融合蛋白拮抗剂Izokibep治疗中重度化脓性汗腺炎（HS）的IIb/III期研究B部分没有达到HiSCR75（脓肿和炎性结节减少至少75%）的主要终点。Izokibep为一种小分子量的IL-17A抑制剂（分子量仅为传统单抗的十分之一），其可以通过皮下注射，达到传统单抗静脉给药的吸收水平。这项随机双盲、安慰剂对照、多中心试验旨在175例中重度HS患者中评估Izokibep（160mg/QW和160mg/Q2W）相较于安慰剂的疗效与安全性。该试验采用非应答者归因（NRI）分析方法评估各种疗效终点，包括治疗16周时的主要终点HiSCR75。研究结果显示，Izokibep 160mg/QW治疗组中，39%的患者在第16周达到HiSCR75；Izokibep 160mg/Q2W治疗组中这一比例为34%，而安慰剂组为29%，没有实现统计学意义上的改善。尽管如此，Acelyrin还是认为Izokibep显示出了早期的HiSCR100应答，药代动力学暴露和HiSCR应答都支持明确的剂量效应，即每周用药160mg，没有证据表明安全性或耐受性受到限制。Acelyrin还在探索Izokibep治疗银屑病关节炎等适应症，预计2024年一季度获得银屑病关节炎IIb/III期研究的顶线数据。2. SLS-002治疗重度抑郁症II期研究2023年9月20日，Seelos Therapeutics宣布SLS-002（鼻内消旋氯胺酮）在一项治疗具有自杀倾向的重度抑郁症（MDD）患者的II期研究中未能达到主要终点。本项II期研究原计划招募220例患者，但由于该公司资金紧张，实际只入组了147例因自杀风险明显而被诊断为重度抑郁症且需要接受精神病院治疗的患者。研究结果显示，在治疗后24小时后，与安慰剂组相比，SLS-002治疗组未能达到蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症等级量表协方差分析（MADRS ANCOVA）显著改善的主要终点（P=0.069）。Seelos表示研究结果是由于样本量有限，如果顺利入组220例患者，主要终点将具有统计学意义。与此同时，其还强调SLS-002治疗组在4小时（p<0.001）和16天（p=0.012）时的MADRS有显著改善。3. Sparsentan治疗IgA肾病III期研究2023年9月21日，Travere Therapeutics公布了双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂Filspari（sparsentan）头对头厄贝沙坦治疗IgA肾病的III期PROTECT研究的两年验证性次要终点结果。Sparsentan是一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂 (DEARA)，只需每日口服一次。Sparsentan可靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，有利于保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生以减少蛋白尿。结果显示，sparsentan表现出了长期的肾功能保留获益。相较于厄贝沙坦，sparsentan在估算肾小球滤过率（eGFR）总斜率和慢性斜率方面具有临床意义的差异，但eGFR总斜率没有统计学意义差异，eGFR慢性斜率取得了统计学意义差异。今年2月17日，sparsentan用于治疗IgA肾病的上市许可申请已获得FDA加速批准，sparsentan也成为了该疾病领域的首个非免疫抑制疗法。Travere表示预计在2024年上半年向FDA提交补充新药申请（sNDA），以便在美国获得全面批准。4. 可乐组合治疗非小细胞肺癌两项III期研究2023年9月22日，默沙东/卫材联合公布了PD-1疗法Keytruda（帕博利珠单抗）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Lenvima（仑伐替尼）组合“可乐组合”治疗非小细胞肺癌（NSCLC）两项III期LEAP-006和LEAP-008研究的最新进展。遗憾的是，这两项研究均没有达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双主要终点。LEAP-006研究旨在评价Keytruda+仑伐替尼+化疗 vs. Keytruda+化疗（标准疗法）一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效与安全性。结果显示，研究没有达到OS和PFS双主要终点。LEAP-008研究旨在评价Keytruda+仑伐替尼+化疗 vs. Keytruda+化疗（标准疗法）在PD-(L)1+化疗治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性。结果显示，研究没有达到OS和PFS双主要终点。安全性方面，两项研究中Keytruda+仑伐替尼的安全性与之前研究中报道的一致，没有发现新的安全性信号。这也是继今年8月“可乐组合”一线治疗肿瘤表达PD-L1、复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的III期LEAP-010研究的再次折戟。5. Magrolimab治疗急性髓性白血病III期研究2023年9月26日，吉利德发布公告，根据临床数据分析结合独立数据监测委员会给出的意见，其得出结论：与当前的标准治疗相比，CD47抗体magroliumab联合阿扎胞苷治疗TP53突变的急性髓性白血病（AML）患者不太可能显示出生存获益。基于此，吉利德停止了magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗TP53突变的AML患者的III期ENHANCE-2研究。Magrolimab是一款潜在的first-in-class抗CD47免疫疗法，旨在通过阻断CD47与信号调节蛋白（SIRPα）之间的抑制性相互作用来增强巨噬细胞和其它吞噬细胞识别和消灭外来细胞和恶性细胞的能力，从而达到阻断癌细胞发出“别吃我”信号的目的。Magrolimab研发计划（来源：吉利德官网）吉利德针对magrolimab共开展了3项三期临床，分别是：①magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者的ENHANCE研究；②magroliumab联合阿扎胞苷一线治疗TP53突变的AML患者的ENHANCE-2研究；③magroliumab联合Venetoclax（维奈克拉）+阿扎胞苷一线治疗不适合强化化疗（Unfit）AML患者的ENHANCE-3研究。目前，ENHANCE研究和ENHANCE-2研究均因为疗效不足而终止。推荐阅读：2023Q1 | 失败临床研究TOP282023Q2 | 失败临床研究TOP28医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作：13502093012媒体合作：15895423126Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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