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近年来，随着体检普及和医学研究深入，人们已认识到高尿酸血症不仅是"痛风"的前兆，更被称作"第四高"，与高血压、高血糖、高血脂共同构成威胁心脑血管健康的危险因素。大量流行病学研究证实，痛风患者的心血管事件风险显著增高，包括冠心病、心肌梗死、脑卒中等，且这一风险独立于传统心血管危险因素。2025年最新发布的《痛风抗炎症治疗指南》强调，痛风治疗已从单纯的"降尿酸"转变为"降尿酸与长效精准抗炎双达标"，以阻断疾病进展。本文将深入解析尿酸升高如何通过炎症因子如IL-1β等损害血管内皮、促进动脉粥样硬化，最终增加心脏病与中风风险，并为合并心血管疾病患者提供个体化的痛风治疗策略。 一、痛风患者心血管事件风险增高的科学证据 1. 大规模流行病学研究的证据 多项大规模队列研究证实，痛风患者的心血管事件风险显著增加。例如，2025年发表于《风湿病学》(牛津版)的全国性队列研究分析了韩国国民健康保险和筛查项目的数据，纳入113,853名新诊断痛风患者和1,138,530名无痛风的对照组，结果显示，完全调整后，痛风与心肌梗死风险增加相关(HR，1.39；95% CI，1.27-1.52；P <.001)、脑梗死(HR，1.36；95% CI，1.26-1.46；P <.001)、脑出血(HR，1.50；95% CI，1.33-1.71；P <.001)和全因死亡(HR，1.07；95% CI，1.02-1.12；P =.004)风险均显著升高。一项基于中国深圳的全市范围健康信息平台的队列研究纳入230,339名无心血管疾病的痛风患者和1,055,509名匹配对照组，结果显示痛风患者总心血管疾病发病风险更高(HR：1.27，95% CI：1.24至1.29)。 比利时荷语鲁汶大学的研究团队基于超过85万人长达6.5年的随访数据，发现痛风与12种心血管疾病风险升高58%相关，即使调整慢性肾病、血脂异常、高血压病史、肥胖和2型糖尿病等心血管疾病风险因素后，痛风仍与心血管疾病风险增加31%相关。这些研究结果一致表明，痛风患者面临更高的心血管事件风险。 2. 尿酸水平与心血管风险的剂量-反应关系 血清尿酸(SUA)水平与心血管事件风险呈剂量-反应关系，即尿酸水平越高，心血管风险越大。2025年发表于MDPI期刊的前瞻性队列研究分析了来自4082名参与者的数据，结果显示，血清尿酸水平较高的患者发生冠心病、卒中、心力衰竭和慢性肾功能不全的发病率显著高于血清尿酸水平正常的患者。台湾地区的一项大型队列研究显示，血尿酸每升高1mg/dL，CAD风险增加10%，且与全因死亡率相关。 此外，尿酸水平升高与心血管事件风险的关联在不同人群中有差异。2025年中国深圳队列研究发现，这种关联在女性和年龄较年轻的(18-44岁)人群中更为明显，提示需特别关注这部分人群的心血管风险。 3. 痛风急性发作后的心血管风险激增 痛风急性发作后短期内心血管风险显著上升。英国一项研究提示，痛风发作后的4个月内急性心肌梗死或脑卒中风险尤其高。具体而言，痛风发作后的2个月内，急性心肌梗死或脑卒中风险增加1倍，3-4个月内风险增加57%。这表明，痛风急性发作不仅是关节症状，更可能触发全身炎症反应，导致心血管事件风险短期激增。 4. 降尿酸治疗的心血管保护作用 降尿酸治疗(ULT)可显著降低痛风或高尿酸血症患者的全因死亡风险。2026年发表的一项Meta分析纳入11项研究，涉及38396名ULT使用者和47530名对照者，结果显示，与未接受ULT治疗者相比，接受ULT治疗的患者全因死亡风险显著降低(HR=0.783，95%CI=0.702-0.874，p<0.001)。英国诺丁汉大学等机构联合开展的一项大型队列研究进一步证实，达标组(12个月内血尿酸降至360μmol/L以下)的5年无心血管事件生存率为89.4%，而未达标组为88.3%。 值得注意的是，降尿酸治疗对心血管的保护作用可能不仅限于痛风患者，还可能扩展至无症状高尿酸血症患者。2025年发表于《JACC Basic Trans Science》的综述指出，高尿酸血症与心血管疾病风险增加相关，降尿酸治疗可能具有潜在益处。 二、IL-1β等炎症因子与动脉粥样硬化的关联 1. 尿酸结晶激活NLRP3炎症小体 尿酸盐结晶作为内源性危险信号分子(DAMPs)，通过激活NLRP3炎症小体释放IL-1β，这是痛风炎症和动脉粥样硬化的关键机制。当单钠尿酸盐(MSU)晶体被巨噬细胞吞噬后，会破坏溶酶体膜，导致溶酶体组织蛋白酶释放到胞质中，进而激活NLRP3炎症小体。激活的NLRP3炎症小体由NLRP3蛋白、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和活性caspase-1组成，通过caspase-1切割IL-1β前体，促进成熟IL-1β的释放，引发炎症级联反应。 2010年发表于《自然》的一项研究首次证实，即使在动脉粥样硬化病变的早期阶段，胆固醇结晶也会沉积并通过对溶酶体破坏激活NLRP3炎症小体，而氧化低密度脂蛋白(oxLDL)不仅能诱导胆固醇结晶化，还能提供启动信号来诱导NLRP3和促IL-1β的表达，表明oxLDL足以提供信号1和信号2来诱导IL-1β的释放。 2. IL-1β促进动脉粥样硬化的分子机制 IL-1β通过多种机制促进动脉粥样硬化进展： 首先，IL-1β直接促进血管内皮炎症。2025年发表于《JACC Basic Trans Science》的研究表明，IL-1β通过上调血管内皮细胞黏附分子(VCAM-1)和ICAM-1的表达，促进单核细胞向血管壁的浸润，加速动脉粥样硬化斑块形成。该研究利用CMap数据库发现，IL-1β在炎症状态下显著上调这些黏附分子，为IL-1β与动脉粥样硬化的关联提供了直接证据。 其次，IL-1β激活NF-κB通路，放大炎症反应。2025年发表于《Frontiers》的研究显示，IL-1β通过激活NF-κB通路诱导炎症因子(如IL-6、COX-2)的持续表达，形成正反馈环路，加剧炎症反应和组织损伤。这种炎症放大作用不仅存在于关节组织，在血管壁同样存在，导致动脉粥样硬化斑块不稳定和破裂风险增加。 第三，IL-1β通过MAPK通路促进平滑肌细胞增殖。2024年发表于PubMed Central的一项研究发现，IL-1β通过激活MEK1/2-p42/p44 MAPK通路促进犬气管平滑肌细胞增殖，这一机制在血管平滑肌细胞中同样适用，导致血管壁增厚和斑块进展。 3. 尿酸与氧化应激的协同作用 高尿酸血症通过黄嘌呤氧化酶代谢产生活性氧(ROS)，导致氧化应激，加剧血管损伤。黄嘌呤氧化酶是嘌呤代谢的关键酶，在尿酸生成过程中释放超氧阴离子等氧自由基，导致血管内皮功能障碍和动脉硬化。2025年发表于PMC的研究表明，高尿酸血症诱导的内皮功能障碍主要表现为一氧化氮(NO)介导的血管舒张功能受损，而ROS的增加则进一步破坏内皮细胞线粒体功能，导致细胞凋亡。 尿酸与IL-1β之间存在复杂的协同放大效应。一方面，尿酸诱导的氧化应激激活JNK/p38 MAPK通路，促进血管内皮细胞炎症和损伤；另一方面，IL-1β通过NF-κB和ERK通路进一步上调炎症因子和黏附分子，形成"尿酸-氧化应激-炎症"的正反馈环路，加速动脉粥样硬化进展。 4. 尿酸结晶在血管壁中的沉积 尿酸盐结晶不仅沉积在关节中引起痛风，还会在血管壁中形成微小的结晶，成为动脉粥样硬化的"隐形推手"。当血清尿酸浓度超过溶解度极限(男性约420μmol/L，女性约360μmol/L)时，尿酸盐结晶会析出并沉积于全身组织，包括关节、肾脏和血管壁。2025年发表于《心血管内分泌学》的研究指出，尿酸盐结晶沉积在血管壁上，通过激活巨噬细胞中的NLRP3炎症小体，释放IL-1β和IL-18，加剧炎症反应和血管损伤。 5. IL-1β抑制剂的临床证据 靶向IL-1β的生物制剂在动物模型和临床研究中均显示出对动脉粥样硬化的保护作用。2025年发表于《JACC Basic Trans Science》的综述指出，卡那单抗(Canakinumab)、阿那基拉(Anakinra)等IL-1β抑制剂在降低高危患者炎症水平和改善心血管结局方面显示出良好效果。例如，卡那单抗在心肌梗死后患者中可减少炎症并降低再次发生心血管事件的风险。 2025年发表于《临床与转化医学》的研究评估了新型双特异性抗体InflamAb对动脉粥样硬化的影响。InflamAb靶向IL-1受体1型(IL-1R1)，抑制NLRP3炎症小体活性。该研究发现，InflamAb在体外和体内均能有效抑制NLRP3驱动的IL-1β释放，并在高脂血症的ApoE-/-小鼠中减少动脉粥样硬化斑块形成并增强斑块稳定性。 三、心血管合并症患者的痛风治疗策略 1. 药物选择的个体化原则 心血管合并症患者的痛风治疗需遵循个体化原则，优先考虑药物心血管安全性及患者合并症特点。2025年《高危高尿酸血症药物降尿酸治疗专家共识》首次提出"高危高尿酸血症(HrHUA)"概念，将合并心血管疾病(如高血压、慢性心力衰竭、冠心病、心肌梗死、房颤)的患者纳入高危范畴，需启动药物干预，且血尿酸控制目标更严格。 根据患者具体情况，药物选择应遵循以下原则： •无肾功能不全或轻度肾功能不全(eGFR≥60mL/min/1.73m²)的心血管合并症患者：首选别嘌醇，因其心血管安全性较高；次选苯溴马隆(肾功能正常时)。 •轻中度肾功能不全(eGFR 30-59mL/min/1.73m²)患者：可考虑非布司他，但需谨慎使用，尤其是合并重大心血管疾病者。2023年英国药品和健康产品管理局(MHRA)更新的建议是，对原患重大心血管疾病患者开具非布司他处方时需谨慎，尤其是有高尿酸盐结晶和痛风石负荷证据或正在启动降尿酸治疗的患者。 •严重心力衰竭患者：严格首选别嘌醇，因其心血管安全性较高；禁用非布司他，因其可能增加急性失代偿性心力衰竭(ADHF)风险(HR: 1.22，p<0.05)和心血管死亡风险(HR：1.25，p<0.05)。 •合并高血压患者：优先考虑别嘌醇，因其可能通过改善胰岛素抵抗间接保护心血管；苯溴马隆在肾功能正常患者中也可考虑。 •合并糖尿病患者：可考虑非布司他或别嘌醇，但需注意非布司他在亚洲人群中的潜在心血管风险。 •合并慢性肾病(CKD)≥3期患者：首选别嘌醇，因其在严重肾功能不全患者中仍保持有效和安全；非布司他仅在轻中度肾功能不全患者中考虑。 2. 降尿酸药物的心血管安全性比较 不同降尿酸药物的心血管安全性存在显著差异，需根据患者具体情况选择。2024年发表于《Clinical and Translational Science》的系统综述和荟萃分析比较了非布司他与别嘌醇在亚洲患者中的心血管安全性，发现非布司他与急性冠状动脉综合征(ACS)风险增加相关(HR：1.06，p<0.01)，与房颤风险增加相关(HR: 1.19，p<0.01)。 值得注意的是，药物安全性存在地域差异。台湾地区的一项覆盖13万患者的超大规模回顾性队列研究发现，非布司他组主要复合终点(非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中及心血管死亡)发生率显著低于别嘌醇组(HR 0.93)，差异主要由缺血性卒中风险降低18%驱动(HR 0.82)。这与西方研究结果形成鲜明对比，可能与亚洲人群基因多态性(e.g., ABCG2转运体)或药物剂量调整策略有关。 苯溴马隆的心血管安全性存在争议。一方面，2025年发表于生物通的一项基于TriNetX的真实世界队列研究显示，与使用别嘌醇相比，使用苯溴马隆与缺血性中风风险显著增加(调整后HR 1.296，95%CI 1.129-1.488，P=0.0002)；另一方面，2025年发表于《中华风湿病学杂志》的Meta分析指出，所有降尿酸药物(包括苯溴马隆)在MACE(主要不良心血管事件)和全因死亡率上与安慰剂无显著差异。这种矛盾可能源于研究人群差异，苯溴马隆禁用于中重度肾功能不全和肾结石患者，而这些患者本身心血管风险较高。 3. "双达标"治疗理念与实施路径 2025年《痛风抗炎症治疗指南》明确提出"双达标"理念，即同时实现降尿酸达标和长效精准抗炎，从源头上清除疾病根基。这一理念的转变标志着痛风治疗从短期止痛向长期控病转变。 "双达标"的具体实施路径包括： •降尿酸目标： ◦一般心血管合并症患者：血尿酸(SUA)目标<360μmol/L ◦合并痛风石或慢性痛风性关节炎患者：SUA目标<300μmol/L ◦所有患者：SUA不应低于180μmol/L，以避免潜在神经退行性疾病风险 •抗炎目标： ◦痛风急性发作期：36小时内(优先12小时内)启动治疗，使用秋水仙碱、NSAIDs或糖皮质激素 ◦间歇期预防：降尿酸治疗初期3-6个月，联合小剂量秋水仙碱(0.5mg/日)预防复发 ◦长期抗炎：对于难治性痛风或反复发作患者，可考虑IL-1β抑制剂等生物制剂 4. 针对不同心血管合并症的用药策略 针对不同心血管合并症，痛风治疗策略应有所调整： •合并高血压患者： ◦推荐别嘌醇作为首选药物，因其可能通过改善胰岛素抵抗间接保护心血管 ◦避免使用利尿剂，因其会增加尿酸水平 ◦每日饮水量保持在2000-3000毫升，以促进尿酸排泄 ◦定期监测血尿酸水平和血压变化 •合并冠心病患者： ◦首选别嘌醇，因其心血管安全性较高 ◦若需进行冠状动脉介入术，可考虑降尿酸治疗以保护肾功能 ◦避免与阿司匹林等可能抑制尿酸排泄的药物联用 ◦定期评估炎症标志物(如IL-1β、高敏CRP)，以指导抗炎治疗 •合并心力衰竭患者： ◦严格首选别嘌醇，因其心血管安全性较高 ◦禁用非布司他，因其可能增加急性失代偿性心力衰竭风险 ◦禁用NSAIDs，因其可能加重心力衰竭 ◦短期使用糖皮质激素需监测肾功能 ◦秋水仙碱可用于预防心肌梗死复发和痛风急性发作，改善心力衰竭患者生存率 •合并房颤患者： ◦需谨慎使用非布司他，因其与房颤风险增加相关(HR: 1.12) ◦优先考虑别嘌醇，因其房颤风险较低 ◦定期监测心电图，评估房颤风险 ◦可考虑IL-1β抑制剂降低炎症反应，间接改善房颤预后 5. 监测与随访方案 心血管合并症患者的痛风治疗需建立系统化的监测与随访方案，以确保治疗安全有效： •治疗初期监测： ◦血尿酸(SUA)：每2-4周监测一次，直至达标 ◦肝功能：非布司他或苯溴马隆使用者每3个月监测一次 ◦肾功能：监测肌酐和估算肾小球滤过率(eGFR)，尤其在使用非布司他时 ◦炎症标志物：如IL-1β、高敏CRP，评估炎症控制情况 •达标后维持期监测： ◦SUA：每3-6个月监测一次 ◦肝功能：每6个月监测一次 ◦肾功能：每6个月监测一次 ◦心血管风险评估：定期评估血压、血脂、血糖等指标 •特殊监测： ◦非布司他使用者：每6个月监测心电图，评估房颤风险 ◦合并心力衰竭患者：监测BNP、NT-proBNP等心衰标志物 ◦合并糖尿病患者：监测糖化血红蛋白(HbA1c)和肾功能 6. 联合用药策略 心血管合并症患者的痛风治疗需考虑药物相互作用，合理选择联合用药方案： •与抗血小板药物的相互作用： ◦非布司他与阿司匹林联用可能增加心血管风险，需谨慎 ◦别嘌醇与阿司匹林联用相对安全，但需监测肾功能 •与他汀类药物的相互作用： ◦他汀类药物与降尿酸药物联用通常安全，但需注意肌肉毒性 ◦合并高尿酸血症的冠心病患者，可考虑他汀类药物与降尿酸药物联用，以协同降低心血管风险 •与IL-1β抑制剂的联合应用： ◦对于难治性痛风或反复发作患者，可考虑IL-1β抑制剂与降尿酸药物联用 ◦需注意IL-1β抑制剂(如阿那基拉)可能影响免疫功能，需监测感染风险 ◦IL-1β抑制剂主要针对炎症，无直接降尿酸作用，必须与降尿酸药物联用 •与抗心衰药物的协同作用： ◦合并心力衰竭患者，秋水仙碱可用于预防痛风急性发作，同时可能改善心力衰竭预后 ◦推荐优先选用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)和钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂(SGLT-2i)，因其可能具有抗炎作用 四、结论与展望 痛风与心血管疾病之间存在密切关联，高尿酸血症不仅是痛风的前兆，更是心血管疾病的独立危险因素。尿酸升高通过激活NLRP3炎症小体释放IL-1β，促进血管内皮炎症、平滑肌细胞增殖和动脉粥样硬化斑块不稳定，最终增加心脏病与中风风险。IL-1β作为连接尿酸与心血管损伤的核心介质，其抑制剂在动物模型中显示出改善动脉粥样硬化的潜力，但在临床应用中仍需进一步验证。 心血管合并症患者的痛风治疗需遵循个体化原则，实现"双达标"(降尿酸达标与长效精准抗炎)。药物选择应根据患者具体情况(如肾功能、心血管风险分层)进行优化，监测方案需系统化，以确保治疗安全有效。未来研究方向包括： 1. 开展更多针对亚洲人群的高质量临床试验，明确不同降尿酸药物的心血管安全性 2. 探索IL-1β抑制剂在心血管合并症患者中的临床应用价值 3. 研发新型降尿酸药物，如多替诺雷等，优化其心血管安全性 4. 建立基于炎症标志物的痛风患者心血管风险分层模型 5. 推广"双达标"治疗理念，提高痛风患者心血管保护意识 通过综合管理尿酸水平和炎症反应，痛风患者的心血管风险有望显著降低，实现疾病的全面控制和预后的根本改善。 注：北京康盟慈善基金会支持的【痛风防治，健康同行科普项目】