LGR4-targeted monoclonal ADCs(WntRx Pharmaceuticals)

02月05日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：肝癌，胃癌，大肠癌，肿瘤治疗，影像学，免疫治疗，癌症筛查，FXR，经济负担，默沙东，可瑞达，Iterum Therapeutics, Revolo Biotherapeutics，现代牧业，Cerillo，Opentrons。 ​​ 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 Nature：糖尿病如何促肝癌？ Nature——[64.8] ① 2型糖尿病患者和动物模型中，晚期糖基化终末产物（AGEs）促进胶原蛋白结构改变并增强细胞外基质的粘弹性，而非刚度改变；② 高AGEs和粘弹性与致癌β-连环蛋白信号传导共同促进肝细胞癌（HCC）的诱导，而抑制AGEs产生、重建AGE清除受体AGER1或破坏AGE介导的胶原交联可减少粘弹性和HCC生长；③ AGE束缚的胶原基质的连接性较低，表现为纤维长度较短和异质性较大且粘弹性增强；④ 机制上，增强的粘弹性通过整合素β1-张力蛋白1-YAP机械传导途径，促进HCC细胞的增殖和侵袭。⑤ 本研究揭示了粘弹性在HCC细胞增殖和侵袭中的作用机制，为肝癌发展的新机制提供了重要线索。 【原文信息】 Matrix viscoelasticity promotes liver cancer progression in the pre-cirrhotic liver 2024-01-31 , doi: 10.1038/s41586-023-06991-9 国内团队Nature子刊：LGR4单抗克服大肠癌耐药 Nature Cancer——[22.7] ① 南开大学陈佺、胡刚团队联合中国科学院动物研究所杜蕾团队通过建立结肠癌来源的器官样生物库，并重复低水平暴露于化疗药物诱导获得性药物耐药，开发针对耐药癌细胞的策略；② 结肠癌来源的耐药性器官样瘤中LGR4高表达和Wnt信号通路激活；③ 成功开发一种单克隆抗体（LGR4-mAb），可有效抑制LGR4-Wnt信号，且显著增强药物诱导的铁死亡；④ 机制上，LGR4依赖的Wnt信号通路通过转录上调铁死亡关键抑制因子SLC7A11，导致获得性药物耐药；⑤ 使用LGR4-mAb靶向Wnt信号通路，显著增加化疗药物诱导的铁死亡敏感性，这一发现为结肠癌的联合治疗提供了新的思路，有望应用于难治性和复发性癌症的治疗。 【原文信息】 Targeted activation of ferroptosis in colorectal cancer via LGR4 targeting overcomes acquired drug resistance 2024-01-30 , doi: 10.1038/s43018-023-00715-8 脂肪酸代谢重塑胃癌发展中的能量供应 Gastroenterology——[29.4] ① 这项研究发现仅在分泌酶原的主要细胞中激活Kras就可驱动胃癌的完整谱系，同时代谢重塑是异型增生细胞高能量需求的必要适应，对肿瘤细胞的生长和存活至关重要；② 多西环素处理的GCK小鼠（多西环素诱导胃主要细胞持续表达激活的Kras）在4个月内发展出癌前病变和高级别异型增生；③ 从上皮化生进展到异型增生过程中，代谢重编程从糖酵解转向脂肪酸代谢；④ 通过脂肪酸脱饱和酶（SCD）改变脂肪酸的不饱和度，产生一种新的二十碳烯酸，为异型增生细胞的过度增殖和存活提供能量；⑤ SCD抑制剂能够杀死小鼠和人类异型增生的类器官，并且在体内选择性靶向异型增生细胞。⑥ 在人类胃肠道癌症中，SCD在癌变过程中表达上调。 【原文信息】 Oncogenic fatty acid metabolism rewires energy supply chain in gastric carcinogenesis 2024-01-23 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.01.027 南方医科大学：无创成像评估胃癌的免疫环境和免疫治疗反应 Journal of Clinical Investigation——[15.9] ① 南方医科大学李国新、余江及维克森林大学JiangYuming，利用计算机断层扫描开发了非侵入性成像生物标志物，通过无创成像综合评估胃癌的免疫环境和免疫治疗反应；② 所开发的成像生物标志物包括淋巴放射组学评分（LRS）和髓系放射组学评分（MRS），在预测淋巴细胞和髓细胞免疫环境方面具有较高的准确性；③ 与IHC衍生的免疫背景相同，两种成像生物标志物和联合生物标志物是训练组和所有验证组无病生存和总生存的独立预测因子；④ 高LRS或低MRS患者可能从免疫治疗中获益更多；⑤ 在四种成像亚型中观察到客观反应率的高度异质性结果：1(−/−)为27.3%，2(+/−)为53.3%，3(−/+)为10.2%，4(+/+)为30.0% 。 【原文信息】 Comprehensive assessment of immune context and immunotherapy response via noninvasive imaging in gastric cancer 2024-01-25 , doi: 10.1172/JCI175834 北大肿瘤医院：ADC+ICB联合治疗胃癌具有潜力 EClinicalMedicine——[15.1] ① 北京大学肿瘤医院的沈琳和Zhang Xiaotian合作发表文章，评估ADC药物RC48加托瑞那单抗（anti-PD1）联合治疗在HER2表达的胃或胃食管交界处（G/GEJ）癌症和其他实体瘤的安全性和疗效，结果显示该联合治疗方案具有可管理的安全性，并在HER2表达的G/GEJ癌症患者有潜在的疗效；② 纳入30名G/GEJ癌症和26名其他实体肿瘤患者，联合治疗显示良好的耐受性，未发生剂量限制性毒性效应；③ 30例G/GEJ癌症患者中，客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为43%、6.2个月、16.8个月；④ 其中24例接受II期推荐剂量（RP2D）的ORR、PFS、OS分别为50％、5.1个月、14.0个月，HER2阳性和低HER2表达人群均观察到临床益处；⑤ 其他实体瘤，如乳腺癌（5/13）和子宫内膜癌（1/1）也观察到抗肿瘤活性。 【原文信息】 Disitamab vedotin (RC48) plus toripalimab for HER2-expressing advanced gastric or gastroesophageal junction and other solid tumours: a multicentre, open label, dose escalation and expansion phase 1 trial 2024-01-05 , doi: 10.1016/j.eclinm.2023.102415 舌苔蛋白或可用于胃癌筛查 Microbiome——[15.5] ① 对舌苔蛋白进行宏蛋白组分析，鉴定出了胃癌患者的舌苔蛋白（包括人源蛋白及菌群蛋白）变化，并基于舌苔菌群蛋白构建机器学习模型，可识别胃癌高风险人群；② 在345个舌苔样本（约一半为胃癌患者）中分析1432种人源蛋白和13780种菌群蛋白，舌苔蛋白的丰度在个体内表现出较高的时间稳定性；③ 胃癌患者舌面上人源角蛋白KRT2和KRT9下调，菌群中的ABC转运蛋白COG1136下调，表明舌黏膜的防御能力下降；④ 基于50种舌苔菌群蛋白构建机器学习模型，在独立验证队列中鉴别胃癌高风险个体的AUC为0.91；⑤ 舌苔蛋白有望作为鉴别胃癌高风险人群的指标。 【原文信息】 In-depth metaproteomics analysis of tongue coating for gastric cancer: a multicenter diagnostic research study 2024-01-08 , doi: 10.1186/s40168-023-01730-8 FXR如何影响结肠炎相关结直肠癌进展？ JCI insight——[8] ① 法尼醇X受体（FXR）在炎症性肠病（IBD）和结肠炎相关结肠癌（CAC）患者中严重受损，炎症诱导的上皮异常会影响FXR信号传导并改变胆汁酸的谱系；② 肠道巨噬细胞内在的FXR会感知异常的胆汁酸，导致促炎细胞因子的分泌，从而促进肠道干细胞增殖；③ FXR会激活缓解肠道炎症并抑制结肠炎相关肿瘤的生长，通过调节肠道巨噬细胞的招募、极化以及与Th17细胞的相互作用；④ FXR在骨髓或肠道巨噬细胞中的缺失会加剧肠道炎症，这些发现为IBD和CAC相关治疗靶点提供了新的理论基础。 【原文信息】 Farnesoid X receptor mediates macrophage-intrinsic responses to suppress colitis-induced colon cancer progression 2024-01-23 , doi: 10.1172/jci.insight.170428 国内团队：新药SCT200在转移性大肠癌治疗中显示良好疗效 EBioMedicine——[11.1] ① 中国医学科学院肿瘤医院的石远凯团队发表了一项单臂多中心II期临床试验结果，SCT200（人源化anti-EGFR单抗）在转移性结直肠癌患者（mCRC）表现出良好的临床疗效和可管理的安全性；② 纳入110名氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康难治性RAS和BRAF野生型mCRC患者，接受SCT200治疗后，客观缓解率（ORR）为31%，疾病控制率（DCR）为75%，中位无进展生存期（PFS）为5.1个月，中位总生存期（OS）为16.2个月；③ 最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）是低镁血症（17%）和痤疮样皮炎（11%），无死亡事件发生；④ 基因组分析显示MYC基因扩增与患者的治疗反应呈正相关，RAS/RAF突变和MET基因扩增是最常见的耐药机制；⑤ 基线ctDNA水平高或在首次接受SCT200治疗后第7周ctDNA未清除的患者，PFS和OS较差。 【原文信息】 Efficacy, safety and genomic analysis of SCT200, an anti-EGFR monoclonal antibody, in patients with fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin refractory RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: a phase Ⅱ study 2024-01-12 , doi: 10.1016/j.ebiom.2024.104966 基于血液的大肠癌筛查方法，依从性较好 Gut——[24.5] ① 招募45-75岁的患者，这些人计划进行临床治疗，但在之前的3-9个月内没有完成规定的FIT检测，个体随机接受结直肠癌血液测试或常规护理；② 2004人随机分组，1003人接受常规护理，1001人接受抽血服务，平均年龄60岁，62%为女性，80%为非西班牙裔白人；③ 在分配给血液测试组的1001人中，924人最终被招募，548人（59.3%）通过电话联系，其中280人（51.1%）安排与研究团队的预约；④ 血液测试组的CRC筛查比例比常规护理高17.5个百分点。 【原文信息】 Blood-based colorectal cancer screening in an integrated health system: a randomised trial of patient adherence 2024-01-04 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330980 JAMA子刊：结直肠癌患者的经济负担 JAMA Network Open——[13.8] ① 在一项涉及450名结直肠癌患者的前瞻性队列研究中，发现更高的生活质量及更强的自我效能感与更低的经济毒性相关，同时居住在社会经济地位较低社区的患者的经济毒性更高，该研究为癌症护理中的经济毒性干预提供了重要线索；② 纳入450名新确诊的结直肠癌患者，其中42.7%的患者的家庭年收入在6万美元以上；③ 确诊后12个月内，经济困难程度每个月改善0.3分；④ 生活质量更好、自我效能感更强的患者的经济毒性更低；⑤ 居住在社会经济地位较低社区的患者的经济毒性更高；⑥ 癌症护理中的经济毒性干预应侧重于提高自我效能感和减轻经济担忧，并筛查经济负担较重的患者进行干预。 【原文信息】 Patient-Reported Financial Burden of Treatment for Colon or Rectal Cancer 2024-01-02 , doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.50844 默沙东「可瑞达」联合化疗在华获批治疗局部晚期或转移性胆道癌新适应证 ① 2月4日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂帕博利珠单抗可瑞达获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，可联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期或转移性胆道癌（BTC）患者的一线治疗。；② 该治疗方案获批是基于全球3期临床试验KEYNOTE-966的数据；③ 胆道恶性肿瘤是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，具有早期诊断困难，根治性切除率低，复发率高等特点；④ 近年来，胆道恶性肿瘤发病率呈上升趋势，此次获批将为患者提供新的治疗选择。 【原文信息】 默沙东PD-1抑制剂可瑞达®联合化疗在华获批治疗局部晚期或转移性胆道癌新适应证 2024-02-04 , 默沙东中国 新型广谱抗生素sulopenem达3期研究主要终点，NDA递交在即 ① 近日，Iterum Therapeutics公司公布了一项3期临床试验REASSURE的顶线结果；② 该试验比较了口服sulopenem（sulopenem etzadroxil与probenecid的双层片剂）与口服Augmentin（阿莫西林/克拉维酸）对无并发症尿路感染（uUTIs）成年女性的治疗效果；③ 试验结果表明，口服sulopenem的总缓解率（ORR）为61.7%，显著优于活性对照药物的55.0%，且口服sulopenem和对照药物的耐受性都很好；④ Iterum Therapeutics计划于2024年第二季度向美国FDA重新提交sulopenem的新药申请（NDA）；⑤ Sulopenem有望成为美国首个获批的口服培南类抗生素。 【原文信息】 新型广谱抗生素达3期研究主要终点，上市申请递交在即 2024-02-03 , 药明康德 Revolo治疗EoE新药获FDA孤儿药认定 ① 1月30日，Revolo Biotherapeutics公司宣布旗下治疗嗜酸性食管炎（EoE）管线药物1104，获得了FDA授予的孤儿药资格认定；② 管线药物1104是一款小分子肽类药物，能够重塑免疫系统稳态，在2a期临床试验中，管线药物1104能使患者的吞咽困难症状评分显著改善；③ 此外，患者使用管线药物1104后，其食管组织中嗜酸性粒细胞、CD4+和CD8+细胞数量显著减少；④ Revolo Biotherapeutics公司计划于2024年启动1104治疗EoE的2b期临床研究，以进一步评估其疗效。 【原文信息】 Revolo Biotherapeutics Receives Orphan Drug Designation from the U.S. FDA for its First-in-Class Peptide as a Potential Treatment for Eosinophilic Esophagitis 2024-01-30 , Revolo Biotherapeutics 中垦基金拟6亿元入股现代牧业子公司 ① 2月2日，中垦基金拟向现代牧业（五河）有限公司注资6亿元，认购约25.4%股权；② 注资及认购所得款将用于偿还现代牧业欠付金融机构的债务及满足一般运营资金；③ 现代牧业（五河）是现代牧业的间接非全资附属公司，主要从事奶牛养殖及牛奶生产，奶牛饲养量超过4万头；④ 注资完成后，现代牧业、中垦基金、安徽穗达分别持有66.1%、25.4%、8.5%的股权；⑤ 本次注资是中垦基金对现代牧业生产能力及成长潜力的认可，旨在降低集团债务杠杆，并提供资金支持。 【原文信息】 中垦基金拟6亿元入股现代牧业子公司 2024-02-02 , 新京报 Cerillo与Opentrons合作微生物组研究自动化解决方案 ① 1月30日，微生物组研究公司Cerillo宣布，与实验室自动化设备开发公司Opentrons达成合作伙伴关系；② 双方合作旨在为业界提供简单易用的自动化微生物组研究设备，提高微生物组研究过程的标准化和效率问题；③ Cerillo公司旗下的微型酶标仪设备将接入Opentrons公司的OT-2和Flex实验室机器人系统，简化ELISA和细胞培养等实验流程；④ 此外，合作还将赋能微生物组药物研发，推动微生态制药快速发展。 【原文信息】 Cerillo® Announces Partnership with Opentrons to Deliver Automated Microbiome Research Solutions 2024-01-30 , virginiabio 感谢本期日报的审核者：圆圈儿，章台柳，RZN，aluba，九卿臣，赵纬宇，617，Richard 点击阅读过去10天的日报： 0204 | 大型研究再证：饮食血糖指数/负荷与慢性疾病的关联 0203 | Nature新闻：人类肠菌中古怪的微小RNA 0202 | 流感肆虐，高分Cell子刊揭示肠菌如何影响呼吸道感染 0201 | 1月，最值得看的40篇肠道健康文献！ 0131 | 今日Cell：于君/沈祖尧团队发现新的促胃癌菌 0130 | 炎症性肠病如何进行营养治疗？胃肠病学顶刊发出最新专家建议 0129 | 国内团队24页综述详解瘤内菌群——肿瘤研究新前沿 0128 | 32分综述详解：饮食如何通过菌群代谢物影响免疫？ 0127 | 今日Cell双发聚焦肠道！揭示肠道免疫和肠肝轴新机制 0126 | 改善心衰，肠菌代谢物提供治疗新思路