在2023
ASCO年会上，翰森制药披露了HS-20093的Ⅰ期研究（ARTEMIS-001），研究结果显示在50例可评估疗效的患者中，在接受HS-20093
4.0 mg/kg至12.0
mg/kg剂量治疗的患者中ORR为30.0%，DCR为86.0%。在先前接受过三线治疗的11例小细胞肺癌（SCLC）患者中，ORR达63.6%，DCR达81.8%，中位PFS为4.7个月。HS-20093是一款B7H3
ADC药物，鉴于小细胞肺癌末线缓解率仅10%-20%，瀚森制药的HS-20093的数据十分亮眼，有望成为小细胞肺癌末线治疗的BIC药物。B7H3靶点的研发并非一番风顺，2022年7月，MacroGenics宣布放弃B7H3单抗（enoblituzumab）的开发，2022年11月，FDA拒绝了B7H3单抗omburtamab的BLA，使得这一靶点的开发变得扑朔迷离。但在2023年ASCO上，B7H3
ADC在末线小细胞肺癌上的优异表现，有望使这一靶点再次闪耀。B7H3靶点：潜力免疫检查点抑制剂B7-H3（CD276）是一种I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员，其配体尚不明确。B7-H3主要表达于纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞等非免疫细胞表面，以及激活的APC、NK细胞表面，研究表明，B7-H3在黑色素瘤、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤表面过表达，与肿瘤的生长、转移、复发和预后不良密切相关。B7-H3的确切机制仍不清楚，但被认为参与了共刺激和共抑制途径。一方面，早期研究认为B7-H3是共刺激受体，促进CD4+和CD8+T细胞的增殖，刺激干扰素γ（IFN-γ）的生成；另一方面，近年来越来越多的研究表明B7-H3为共抑制受体，通过对T细胞的抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用。目前，针对B7-H3靶点的药物开发主要为B7-H3抑制剂，通过对B7-H3的特异性阻断实现抗肿瘤作用。图：B7-H3介导的信号通路数据来源：《Int J Biol Sci》 目前，全球尚无靶向B7H3药品获批上市，仅一款B7H3单抗向FDA递交上市申请，但于2022年底遭FDA拒绝。四款B7H3产品处于临床Ⅱ期，包括MacroGenics的MGC018、第一三共的DS-7300、天境生物的依布妥组单抗和瀚森制药的HS-20093。博生吉的TAA06是一款B7H3
CAR-T产品，2022年7月在中国获得临床试验默示许可。表：B7H3产品在研格局（数据来源：医药魔方）B7H3单抗：研发道阻且长，一款终止，一款被FDA拒绝（1）Omburtamab是Y-mAbs
Therapeutics研发的一款放射性核素碘131标记的靶向B7H3单克隆抗体，靶向神经母细胞瘤等多种实体肿瘤中表达B7-H3的细胞，并结合到B7H3分子上的生物功能的关键区域——FG环依赖型构象。Omburtamab神经母细胞瘤的BLA基于一项Ⅱ期临床试验的数据，结果显示，在10名接受治疗的患儿中，ORR达40%，DCR达90%，患者的中位生存期为50个月，尚未达到中位生存期。就该数据而言，与GD2单抗相比并无优势，且GD2单抗如那西妥单抗已率先获批上市，鉴于此，2022年11月，FDA评审专家以16-0的投票结果表示尚未有足够证据支持Omburtamab能改善总体生存率，Omburtamab的上市申请最终遭FDA拒绝。（2）依布妥组单抗（enoblituzumab）是MacroGenics和天境生物共同研发的一款B7H3单抗。2022年7月，MacroGenics宣布终止B7-H3单抗伊布妥组单抗的2期临床试验（CP-MGA271-06），主要的原因在于安全性风险，2期临床试验发现了7例可能与出血事件相关的死亡事件。对于入组患者的死亡，MacroGenics认为，致命的肿瘤相关出血和气道阻塞是头颈部鳞状细胞癌患者的已知风险，而当前研究中观察到的可能起源于出血的致命事件的发生率已经高于医学文献中针对该患者群体的报道。2022年8月，天境生物宣布计划中止依布妥组单抗的授权合作。B7H3 ADC：疗效逐渐崭露头角（1）DS-7300是第一三共旗下一款ADC产品，基于DXd-ADC平台研发，包括三个部分，一是靶向B7-H3的IgG1单抗，二是四肽可裂解Linker，三是DNA拓扑异构酶抑制剂DXd，DAR=4 。DXd具有很强的渗透细胞膜的能力，让它们在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”。在2022ESMO上，第一三共披露了DS-7300治疗小细胞肺癌的Ⅰ期数据，9名先前接受过5线治疗的患者客观缓解率（ORR）达66.7%，DCR达77.8%。图：DS-7300治疗小细胞肺癌数据（数据来源：ESMO）（2）HS-20093是由翰森制药研发的一种人源化IgG1抗体-药物偶联物(ADC)，可特异性结合B7-H3，在实体瘤细胞上广泛表达的靶标，于2021年9月，获批临床，用于治疗晚期恶性实体瘤。在2023
ASCO年会上，翰森制药披露了HS-20093的Ⅰ期研究（ARTEMIS-001），研究结果显示在50例可评估疗效的患者中，在接受HS-20093
4.0 mg/kg至12.0
mg/kg剂量治疗的患者中ORR为30.0%，DCR为86.0%。在先前接受过三线治疗的11例SCLC患者中，ORR达63.6%，DCR达81.8%，中位PFS为4.7个月。图：HS-20093治疗小细胞肺癌数据（数据来源：ASCO）（3）MGC018是MacroGenics旗下一款靶向B7-H3的ADC，能够将DNA烷基化剂杜卡霉素递送到表达B7-H3的肿瘤细胞中，杜卡霉素能够破坏分裂细胞和非分裂细胞的DNA，导致细胞死亡。在2021ASCO上，MacroGenics披露了MGC018的Ⅰ期临床试验，3例黑色素瘤患者接受了4.0mg/kg
MGC018治疗。这3例患者先前均接受过2种不同的免疫检查点抑制剂治疗，ORR达33.3%，患者的靶病灶分别缩小了24%、28%和36%。（4）BAT8009是百奥泰开发的靶向B7H3 的抗体药物偶联物（ADC ），拟开发用于实体肿瘤治疗。BAT8009由重组人源化抗 B7H3抗体与毒性小分子拓扑异构酶I 抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成。BAT8009 具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，在ADC 杀伤癌细胞后能释放并杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应，有效克服肿瘤细胞的异质性。小结创新药的研发充满不确定性，2022年，B7H3靶点的研发可谓充满悲情，两款潜力药物研发相继受阻。但自古以来，便是“宝剑锋从磨砺出,梅花香自苦寒来“，B7H3靶点终在小细胞肺癌这一适应症上取得了重要突破，第一三共的DS-7300和翰森的HS-20093在末线小细胞肺癌上取得了亮眼成绩。道阻且长，终闻花香，期待B7H3在研企业能持续取得突破，为晚期肿瘤患者提供更多的药物选择。
