8 月 1 日，作为推进痴呆症科学和临床实践的最大国际会议，阿尔茨海默病协会国际大会（AAIC）在美国费城落下帷幕。在此次会议上，阿尔茨海默病（AD）的诊断与治疗领域迎来了诸多突破性进展。卫材/渤健公布其联合开发的仑卡奈单抗（Lecanemab）三年试验结果，表明 51% 的早期 AD 患者在治疗后认知与功能持续改善。诺和诺德 GLP-1 药物利拉鲁肽也证明可以保护轻度 AD 患者的大脑，减缓关键脑部区域的萎缩，并在一年治疗后将认知衰退减少 18%。此外，本次大会还介绍了通过血液检测技术可实现高达 90% 以上的 AD 诊断准确性，以及展示了 G3 游戏化认知快筛工具等创新数字疗法。的确，AD 现在已被视为继热门减肥药之后的下一个「淘金赛道」，备受外界关注。借着此次大会的余热，我们一起来盘盘 AD 近些年来的新药进展！一波三折，新药研发鲜有突破 AD 药物的研发一直被视为「黑洞」。过去 20 年间，真正成功获批上市的 AD 药物屈指可数，制药公司在这一领域的努力往往无果而终。回顾历史，AD 药物的重大突破可以追溯到 2003 年 10 月，FDA 批准 NMDA 受体拮抗剂美金刚（Memantine）上市。该药物的研发也属于「无心插柳」，起初作为抗糖尿病药物使用，但降糖作用微弱，反而具有拮抗高浓度谷氨酸神经毒性的活性，能够改善 AD 相关症状。自该药物问世之后，AD 药物研发进入了漫长的沉寂期。 2019 年 11 月，绿谷制药的甘露特钠（GV-971）获得 NMPA 有条件批准上市，用于治疗轻中度 AD 并改善患者认知功能。2020 年 10 月，甘露特钠国际多中心 Ⅲ 期临床试验正式启动。顶着「国产原研」等诸多头衔，甘露特钠却始终没能等到属于它的高光时刻，围绕它的争议不断。2022 年 5 月，GV-971 国际多中心 Ⅲ 期试验也宣告终止。历史往往不断重演，2021 年 6 月，卫材/渤健研发的 Aducanumab 获 FDA 加速审批上市，它也就此成为全球首款可以延缓 AD 进展的药物，外界对其期待值可谓拉满。然而，「欲戴王冠，必承其重」，受制于 Ⅲ 临床试验结果互相矛盾，临床获益不明确，商业化未达预期，EMA 拒绝批准上市等诸多因素，渤健在今年 1 月宣布停止 Aducanumab 的开发和上市。细数来看，在 AD 领域折戟沉沙的 MNC 巨头并不是少数。 2018 年 1 月，辉瑞决定终止对 AD 的研究。2022 年 6 月，罗氏宣布 Aβ 单抗 Crenezumab 在 II 期临床试验中失败。2023 年 10 月，默沙东终止 MK-1942 用于轻中度 AD 痴呆患者的 II 期辅助治疗研究。今年 7 月 25 日，艾伯维宣布停止对其 AD 药物 ABBV-916 的所有开发工作。柳暗花明，礼来、卫材 /渤健、大冢/灵北、诺和诺德悉数登场 AD 药物研发为什么这么艰难？究其原因，AD 病理机制复杂多样，涉及β-淀粉样蛋白斑块、Tau 蛋白缠结、神经炎症等多种病理变化，而这些机制之间的相互作用尚未完全厘清。现有动物模型和体外实验无法准确模拟人类 AD 的复杂性，导致临床试验效果不佳。另外，AD 病理变化在症状出现前多年就已开始，早期诊断和干预极为复杂。即便如此，仍有药企迎难而上，取得了突破性的进展。 2023 年 1 月，卫材/渤健重振旗鼓，联合开发的仑卡奈单抗获 FDA 批准上市，用于早期 AD 的治疗。今年 1 月，仑卡奈单抗也在我国获批，用于治疗由 AD 引起的轻度认知障碍和轻度痴呆。仑卡奈单抗和 Aducanumab 虽同属于靶向 Aβ 的单克隆抗体，但二者在与 Aβ 单体的结合能力、靶向蛋白类型和作用机制上存在区别。更重要的是，不同于临床结果存在矛盾的 Aducanumab，仑卡奈单抗完成了整个研究，并且试验分析结果达到了大部分主要终点。在全球 Ⅲ 期 Clarity AD 研究中（NCT03887455），仑卡奈单抗组与安慰剂组的 CDR-SB 基线水平均约为 3.2 分，18 个月时两组 CDR-SB 评分较基线平均增加 1.21 和 1.66 分，仑卡奈单抗的获益为 0.45 分（P<0.01），显著延缓疾病进展 27%；ADAS-cog14、ADCOMS 、ADCS MCI-ADL 等所有关键次要终点也均达到，与安慰剂组相比在统计学上具有高度显著性（p<0.01）。在此次 AAIC 大会上公布的 Clarity AD 研究 3 年随访数据来看，使用仑卡奈单抗治疗的 59% 的极早期患者持续 3 年认知功能不衰退，51% 的极早期患者认知功能有改善。截图来自：Insight 数据库在纳入 856 例早期 AD 患者的 II 期概念验证性临床试验 BAN2401-G000-201 中（NCT01767311），接受仑卡奈单抗治疗的患者具有显著的剂量和时间依赖性的 β 淀粉样蛋白斑块减少，而安慰剂组则未见此变化，尤其是接受批准剂量仑卡奈单抗的患者，从基线到第 79 周，脑内 β 淀粉样蛋白斑块显著减少，且具有统计学显著性。除在中美两国上市外，仑卡奈单抗目前还在日韩以及以色列三个国家上市，足以见其市场认可度。但在 7 月 26 日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）不建议批准仑卡奈单抗上市。CHMP 认为，尽管仑卡奈单抗在延缓认知能力下降方面显示出一定的效果，但其相关的严重副作用，使得该药物的益处无法完全抵消其潜在的风险。礼来作为 AD 领域的坚定探路人，也同样布局多款重磅产品。早在 2001 年，礼来就开发了抗 Aβ 单抗苏兰珠单抗（Solanezumab），该药物在 I 期和 II 期临床研究中取得了快速进展，但在 III 期研究中却未能达到预期效果。时间来到今年 7 月 2 日，礼来的 Donanemab 获 FDA 批准，用于治疗早期症状性 AD。Donanemab 是一款 N3pG（Aβ 亚型）的单抗，在关键 Ⅲ 期试验中（NCT04437511），其疗效数据为：在低/中 Tau 水平的受试者中，用药 76 周后，Donanemab 组和安慰剂组 iADRS 较基线变化值为 -6.02 和 -9.27，Donanemab 治疗在 iADRS 得分上显著减缓了 35% 的衰退，在 CDR-SB 上减缓了 36% 的衰退；在全人群中，用药 76 周后，Donanemab 组和安慰剂组 iADRS 较基线变化值为 -10.19 和 -13.11，Donanemab 治疗在 iADRS 上显著减缓了 22% 的衰退，在 CDR-SB 上减缓了 29% 的衰退。截图来自：Insight 数据库 Remternetug 是礼来研发的新一代 N3pG 单抗，同样靶向 N3pG 的淀粉样蛋白亚型。作为 Donanemab 的升级版，其在我国已被授予其突破性疗法认定。目前该药物正在开展治疗早期 AD 的国际多中心（含中国）III 期临床试验。 2023 年 3 月，礼来在阿尔茨海默病和帕金森病（AD/PD）会议上公布了 Remternetug 的 I 期研究中期数据，显示 Remternetug 实现了「快速且强大的」斑块清除。试验中的所有剂量组都出现了剂量依赖性的淀粉样蛋白减少。在第 169 天，24 例接受治疗的患者中有 18 人实现了淀粉样蛋白清除。值得一提的是，礼来的「老对手」诺和诺德同样进军了 AD 赛道，「减肥神药」司美格鲁肽也被赋予了治疗 AD 的使命，目前该药物针对 AD 的 III 期临床试验已在 2023 年 9 月完成，预示着两家巨头又即将在这一全新战场展开激烈竞争。沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春。回顾以上新药的表现，我们可以看到，AD 领域药物的匮乏已成为过去。当然，「精彩大戏」远未落幕，还有许多亮点值得我们关注。 2023 年 5 月，大冢制药 /灵北制药依匹哌唑（Brexpiprazole）的新适应症申请获 FDA 批准，用于治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越（AAD)，成为 FDA 批准的首款 AAD 药物。 7 月 30 日，FDA 批准口服缓释药物 Benzgalantamine（ALPHA-1062）上市，用于治疗轻中度 AD。抢夺蛋糕，国产药企发力紧追随着人口老龄化进程不断加快，我国 AD 患者人数正在逐渐增加，且呈年轻化增长趋势。根据《2024 年中国阿尔茨海默症用药行业概览》，2022 年 60 岁及以上居民中，AD 患病率达 4.69%，据历史数据推算，至 2027 年中国 AD 患者将增至 2231 万人。上海东方财富证券预测，AD 市场规模有望在高新技术应用和居民关注度提升的驱动下实现扩张，在 2024 年至 2028 年间由 86.276 亿元增至 110.04 亿元，期间年均增速为 6.12%。人数庞大，市场前景加持，对于这一块蛋糕，国内药企自然不会错过。 2022 年 6 月，齐鲁制药的盐酸美金刚口溶膜获批上市，用于治疗中重度至重度 AD。口溶膜剂型的优势在于其方便服用、起效迅速以及良好的患者依从性，特别适用于吞咽困难的老年患者。绿叶制药的利斯的明透皮贴剂（一周两次，LY03013）于 2023 年 10 月在国内获批上市，用于治疗轻中度 AD。与利斯的明透皮贴剂（单日贴）相比，LY03013 减少给药频率，简化用药管理，提高了患者的用药依从性。此外，相较于口服制剂，LY03013 采用透皮给药方式，降低了胃肠道不良反应的发生率。自 2021 年以来，绿叶制药已就 LY03013 的海外商业化权利达成多项合作协议，授权涵盖的国家和地区包括瑞士、西班牙、日本、韩国、墨西哥和波兰等。长春华洋自主研发的琥珀八氢氨吖啶是一款小分子乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，主要用于治疗轻中度 AD。2023 年 9 月，琥珀八氢氨吖啶治疗轻中度 AD 的 III 期研究顺利完成，并于今年的 7 月申请上市。在当前的研发管线中，还几款国产 AD 新药进展领先，先后进入了 II 期临床，涉及的企业包括先声药业、康缘药业和恒瑞医药等。进入临床 II 期的国产 AD 新药截图来自：Insight 数据库先声药业的 SIM0801 是靶向谷氨酰胺酰基环化酶（QPCT）的口服小分子抑制剂。通过抑制 QPCT，SIM0801 能够阻止毒性 N3pE 淀粉样蛋白的形成，从而在疾病早期发挥作用，来有可能预防神经元损伤。该药物于 2021 年 12 月获得 FDA 授予的快速通道资格认定。恒瑞医药自主研发的抗 Aβ单克隆抗体 SHR-1707 也走在前列，2023 年 3 月，SHR-1707 用于治疗早期 AD 的 Ib 期临床试验完成首例患者入组及给药。此前，SHR-1707 已在中国和澳大利亚健康人中各完成一项单剂量爬坡的临床研究。结果表明，在 2 mg/kg 至 60 mg/kg 剂量范围内，SHR-1707 在中澳两国人群中表现出良好的安全性和耐受性。结语历史的车轮滚滚向前。尽管 AD 药物研发之路充满荆棘，但每一次的突破和进展都昭示着未来的无限可能。百舸争流，奋楫者先。在这场充满挑战的征程中，谁将成为未来的领跑者？让我们拭目以待。封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

临床3期加速审批申请上市临床2期临床结果

2023-11-16

·赛柏蓝

继GLP-1 减肥药后，又一个「金矿」闪闪发光，涉及多家国内药企

当下，实现重大突破的领域不仅有GLP-1类减肥神药，被称为"下一个金矿"的阿尔茨海默病（AD）也接连传出利好消息。2023年5月，大冢制药/灵北制药递交Brexpiprazole（REXULTI®）的新适应症申请获 FDA 批准，用于治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越（AAD)，成为 FDA 批准的首款AAD药物；7月，FDA完全批准了由卫材 /渤健联合开发的 Lecanemab，成为 20 年来首款获得 FDA 完全批准的 AD 新疗法；10月，绿叶制药独家新药利斯的明透皮贴剂（2次/W）在华获批上市，用于治疗轻、中度 AD 症状。但AD 新药研发的征途，并不止于此。01继GLP-1减肥药后AD赛道正在闪闪发光11 月 6 日，礼来首席科学官 Daniel 博士"极度乐观"地表示，阿尔茨海默病治疗的重大突破即将到来，礼来正在研发的相关药物可能成为下一个类似减肥神药"GLP-1"的热点。其中的"重大突破"，或许与今年二季度向 FDA 递交 Donanemab 的完全获批申请有望在年底获得审评结果，以及另一款处于临床 Ⅲ 期的 Remternetug 有关。Donanemab是礼来研发的靶向N3pG（Aβ亚型）的单抗，今年7月公布了 TRAILBLAZER-ALZ 2 的 Ⅲ 期临床研究的完整结果：显著减缓了早期症状性 AD 患者的认知和功能的下降；同时亚组分析结果表明，处于疾病早期阶段的受试者获益更大，与安慰剂受试者相比，接受 Donanemab 治疗的受试者认知和功能的下降减缓了 60%。相较于其他同类药物，TRAILBLAZER-ALZ 2研究纳入的患者疾病状态更深，这意味着相应患者群体范围也更广。基于III期研究的积极结果，礼来已经向全球市场提交了上市申请，其中于10月底在中国申报上市。Remternetug 是礼来研发的新一代N3pG单抗，同样靶向N3pG的淀粉样蛋白亚型，为 Donanemab 的升级版，目前正在开展治疗早期 AD 的国际多中心（含中国）III 期临床试验，其中国家药监局已授予其突破性疗法认定。2023年3月，礼来公布了 Remternetug 的 I 期研究中期数据：可有效降低淀粉样蛋白斑块，试验中所有 Remternetug 剂量组都出现了剂量依赖性的淀粉样蛋白减少，在第 169 天 24 例接受治疗的患者中有 18 人实现了淀粉样蛋白清除。Remternetug 早期临床数据图片来源：礼来官网，德邦研究所实际上，阿尔茨海默病可能成为下一个类似减肥神药"GLP-1"的热点不无道理。毕竟AD患者人数庞大，加上AD新药研发的失败率比癌症药物的研发还要高，患者存在强烈的需求。根据《中国阿尔兹海默病报告2021》，2019年，全球现存的AD及其他痴呆患病人数约5162.42万例，其中中国现存的AD及其他痴呆患病人数为1314.40万例。我国的AD及其他痴呆患病率、死亡率略高于全球平均水平。庞大的患者人群，撑起了百亿甚至可达千亿级的AD用药市场空间。长江证券研报测算，国内 AD 用药市场规模预计将分别于 2025 年、2030 年达到 131 亿元、684 亿元。国内 AD药物市场测算（2019-2035）图片来源：长江证券研究所另一方面，AD用药的市场前景在资本市场上也有所体现。今年以来，资本市场对 AD 药物研发领域的热情和投资增加，也反映了市场对该领域的看好和期待。礼来放出的「烟幕弹」已经让 A 股的 AD 概念股大涨一番。11月8日，AD治疗领域的双成药业涨停、新华制药触及涨停，恩华药业、康缘药业涨超3%；AD诊断领域的东诚药业、诺唯赞均涨超6%。更早之前，在通化金马发布琥珀八氢氨吖啶片取得重大进展（III期临床揭盲）的公告后，股价在短短一个多月便实现了翻倍。这一幕幕，与GLP-1类减肥神药龙头礼来与诺和诺德上演市值狂飙，并带动国内相关GLP-1 产业链公司股价上涨何其相似。02礼来与卫材 /渤健、诺和诺德的「宿命对决」虽然此前已有不少MNC巨头在AD赛道上折戟，但仍有一些药企打破了困境。例如，礼来研发的Donanemab以惊艳数据在头对头试验中击败了渤健和卫材联合开发的全球首个Aβ 单抗 Aducanumab。Aducanumab（商品名：Aduhelm）于2021年获FDA加速批准上市，虽然开启了以替代终点（β-淀粉样蛋白降低）获批AD的先河，但因疗效和安全性备受质疑，商业化表现不佳，2021年、2022年销售额分别仅有300万美元、480万美元，远远低于市场预期，渤健甚至还撤回了欧洲的上市申请。同礼来与诺和诺德在GLP-1赛道PK一样，都在AD赛道研发Aβ药物的礼来和卫材/渤健，必然也有一场宿命对决。2022年11月，礼来公布了Donanemab的III期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 4数据：显示出更高的 Aβ 清除率，在接受治疗6个月后，Donanemab 组 37.9% 的患者达到大脑淀粉样蛋白斑块清除的标准，对照组这一数值仅为1.6%；Donanemab 将脑部 amyloid斑块水平减少了 65.2%，而 Aducanumab 治疗组比例为17%。要想打败竞争对手，手上必须拥有更多武器。礼来不止研发了一款N3pG单抗，卫材和渤健也联合开发了第二款抗 Aβ 单抗 lecanemab（商品名：Leqembi）。Lecanemab 的作用靶标与 Aducanumab 存在差异，与可溶性 Aβ 聚合体的亲和力更强，最后呈现出的临床数据也受到了公众认可，成为 2003 年来首获 FDA 完全批准的AD新药。此外，Lecanemab 还是首个关键临床主要临床终点具有高度统计学意义的 Aβ 靶向药，III 期临床研究 Clarity AD 显示达到了主要终点，显著改善患者认知和记忆功能，安全性也相对较好。对比来看，礼来 Donanemab、渤健 /卫材 Lecanemab 均在临床III期中展现出了优异潜力。相关实验数据表明，在一项18个月的临床III期试验中，相较于安慰剂，Lecanemab使患者认知衰退减缓了27%；在为期76周的临床III期试验中，若采用与 Lecanemab 同样的CDR-SB评价体系，Donanemab相比于安慰剂将患者认知能力衰退速度减缓36%，疗效上更胜一筹。阿尔茨海默 Aβ 靶向药物 III 期临床试验主要结果来自：东北证券不过，Lecanemab具备一定的市场先发优势，率先于2023年1月获FDA加速批准并于7月获得完全批准上市，卫材还给予了高预期，预计2025年全球销量将会有超越式增长。而Donanemab大概率能在今年年底获FDA完全批准上市，双方的宿命之战一触即发。Evaluate Vantage 预测，到2028 年，Lecanemab 和 Donanemab 销售额将分别达到 30 亿和 19 亿美元。究竟最终结果是否真的如此，交由时间来检验。值得一提的是，礼来的强劲对手诺和诺德也入局了AD赛道，目前司美格鲁肽针对AD的临床试验已处于III期阶段，意味着这两家巨头势必还会在AD领域展开宿命对决。03国内药企抢夺 AD 市场蛋糕绿叶、恒瑞……创新药研发就是一座围城，有人退出，也有人进场。面对巨大未满足的临床需求，国内药企必然不会错过。此前，已有多家国内药企获批了AD药物，例如绿谷制药的甘露特钠（GV-971）已于2019年11月获NMPA批准上市；绿叶制药每周给药两次的利斯的明透皮贴剂（2 次 /W）于今年10月底在华获批上市，中国的商业化由公司与金赛药业（长春高新控股子公司）合作开展。利斯的明是当前治疗轻、中度AD的一线用药，已在全球市场销售。而利斯的明透皮贴剂（2次 /W）是全球首个每周给药两次的利斯的明透皮贴剂，已在欧洲多国获批上市，通过给药途径、给药方案的创新，规避了口服给药的劣势，用药便捷、改善了AD管理痛点。在研管线中，进度排名靠前的国产AD药物，包括通化金马的八氢氨吖啶片、海正药业的AD-35、石药集团/天境生物的GX-G6、先声药业的SIM0801和康缘药业的氟诺哌齐等。国内治疗阿尔茨海默抑制剂、激动剂类药物进展来自：方正证券研究所具体来看，通化金马的琥珀八氢氨吖啶片属于"老树开新花"，作为新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有双重胆碱酯酶抑制功能，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，于 2023 年 9 月公布了 III 期揭盲结果：试验呈阳性结果，对 ADAS-cog 的改善具有明显的临床意义；在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。SIM0801 是先声药业于 2021 年 6 月从 Vivoryon 引进的一种靶向谷氨酰胺酰基环化酶（QPCT）口服小分子抑制剂，通过抑制 QPCT 从而防止毒性 N3pE 淀粉蛋白的形成，在疾病早期发挥作用，进而可能预防神经元的损伤，于 2021 年 12 月获 FDA 授予快速通道资格认定，目前治疗早期 AD 的全球临床研发已处于 Ⅱ 期阶段。"医药一哥"恒瑞医药布局了目前临床进展最快的国产Aβ 单抗 SHR-1707，已处于 Ib 期临床，根据单次给药的 I 期临床结果显示，安全性、耐受性良好。04结语可以看到，现阶段的礼来很忙，既要在GLP-1减肥药赛道与诺和诺德一争高下，又要在AD领域和卫材/渤健展开宿命对决。而且，诺和诺德的司美格鲁肽针对AD的临床试验离上市越来越近，又将GLP-1开辟了新赛道。当前，跨国制药巨头、国内药企均在抢夺AD用药市场蛋糕，就看谁的手速更快了。END作者 | 粽哥2025来源 | Insight数据库赛柏蓝药械交流群扫描下方二维码加入医药代理商转型交流群扫描下方二维码加入

突破性疗法临床3期临床结果临床2期

2023-11-13

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继 GLP-1 减肥药后，又一个「金矿」在闪闪发光

当下，实现重大突破的领域不仅有 GLP-1 类减肥神药，被称为「下一个金矿」的阿尔茨海默病（AD）也接连传出利好消息。2023 年 5 月，大冢制药 /灵北制药递交 Brexpiprazole（REXULTI®）的新适应症申请获 FDA 批准，用于治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越（AAD)，成为 FDA 批准的首款 AAD 药物；7 月，FDA 完全批准了由卫材 /渤健联合开发的 Lecanemab，成为 20 年来首款获得 FDA 完全批准的 AD 新疗法；10 月，绿叶制药独家新药利斯的明透皮贴剂（2次 /W）在华获批上市，用于治疗轻、中度 AD 症状。但 AD 新药研发的征途，并不止于此。继 GLP-1 减肥药后，AD 赛道正在闪闪发光11 月 6 日，礼来首席科学官 Daniel 博士「极度乐观」地表示，阿尔茨海默病治疗的重大突破即将到来，礼来正在研发的相关药物可能成为下一个类似减肥神药「GLP-1」的热点。其中的「重大突破」，或许与今年二季度向 FDA 递交 Donanemab 的完全获批申请有望在年底获得审评结果，以及另一款处于临床 Ⅲ 期的 Remternetug 有关。Donanemab 是礼来研发的靶向 N3pG（Aβ 亚型）的单抗，今年 7 月公布了 TRAILBLAZER-ALZ 2 的 Ⅲ 期临床研究的完整结果：显著减缓了早期症状性 AD 患者的认知和功能的下降；同时亚组分析结果表明，处于疾病早期阶段的受试者获益更大，与安慰剂受试者相比，接受 Donanemab 治疗的受试者认知和功能的下降减缓了 60%。相较于其他同类药物，TRAILBLAZER-ALZ 2 研究纳入的患者疾病状态更深，这意味着相应患者群体范围也更广。基于 III 期研究的积极结果，礼来已经向全球市场提交了上市申请，其中于 10 月底在国内申报上市。Remternetug 是礼来研发的新一代 N3pG 单抗，同样靶向 N3pG 的淀粉样蛋白亚型，为 Donanemab 的升级版，目前正在开展治疗早期 AD 的国际多中心（含中国）III 期临床试验，其中国家药监局已授予其突破性疗法认定。2023 年 3 月，礼来公布了 Remternetug 的 I 期研究中期数据：可有效降低淀粉样蛋白斑块，试验中所有 Remternetug 剂量组都出现了剂量依赖性的淀粉样蛋白减少，在第 169 天 24 例接受治疗的患者中有 18 人实现了淀粉样蛋白清除。Remternetug 早期临床数据来自：礼来官网，德邦研究所实际上，阿尔茨海默病可能成为下一个类似减肥神药「GLP-1」的热点不无道理。毕竟 AD 患者人数庞大，加上 AD 新药研发的失败率比癌症药物的研发还要高，患者存在强烈的需求。根据《中国阿尔兹海默病报告 2021》，2019 年，全球现存的 AD 及其他痴呆患病人数约 5162.42 万例，其中中国现存的 AD 及其他痴呆患病人数为 1314.40 万例。我国的 AD 及其他痴呆患病率、死亡率略高于全球平均水平。庞大的患者人群，撑起了百亿甚至可达千亿级的 AD 用药市场空间。长江证券研报测算，国内 AD 用药市场规模预计将分别于 2025 年、2030 年达到 131 亿元、684 亿元。国内 AD药物市场测算（2019-2035）来自：长江证券研究所另一方面，AD 用药的市场前景在资本市场上也有所体现。今年以来，资本市场对 AD 药物研发领域的热情和投资增加，也反映了市场对该领域的看好和期待。往近的说，礼来放出的「烟幕弹」已经让 A 股的 AD 概念股大涨一番。11 月 8 日，AD 治疗领域的双成药业涨停、新华制药触及涨停，恩华药业、康缘药业涨超 3%；AD 诊断领域的东诚药业、诺唯赞均涨超 6%。更早之前，在通化金马发布琥珀八氢氨吖啶片取得重大进展（III 期临床揭盲）的公告后，股价在短短一个多月便实现了翻倍。这一幕幕，与 GLP-1 类减肥神药龙头礼来与诺和诺德上演市值狂飙，并带动国内相关 GLP-1 产业链公司股价上涨何其相似。礼来与卫材 /渤健、诺和诺德的「宿命对决」虽然此前已有不少 MNC 巨头在 AD 赛道上折戟，但仍有一些药企打破了困境。例如，礼来研发的 Donanemab 以惊艳数据在头对头试验中击败了渤健和卫材联合开发的全球首个 Aβ 单抗 Aducanumab。Aducanumab（商品名：Aduhelm）于 2021 年获 FDA 加速批准上市，虽然开启了以替代终点（β-淀粉样蛋白降低）获批 AD 的先河，但因疗效和安全性备受质疑，商业化表现不佳，2021 年、2022 年销售额分别仅有 300 万美元、480 万美元，远远低于市场预期，渤健甚至还撤回了欧洲的上市申请。同礼来与诺和诺德在 GLP-1 赛道 PK 一样，都在 AD 赛道研发 Aβ 药物的礼来和卫材 /渤健，必然也有一场宿命对决。2022 年 11 月，礼来公布了 Donanemab 的 III 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ 4 数据：显示出更高的 Aβ 清除率，在接受治疗 6 个月后，Donanemab 组 37.9% 的患者达到大脑淀粉样蛋白斑块清除的标准，对照组这一数值仅为 1.6%；Donanemab 将脑部 amyloid 斑块水平减少了 65.2%，而 Aducanumab 治疗组比例为 17%。要想打败竞争对手，手上必须拥有更多武器。礼来不止研发了一款 N3pG 单抗，卫材和渤健也联合开发了第二款抗 Aβ 单抗 lecanemab（商品名：Leqembi）。Lecanemab 的作用靶标与 Aducanumab 存在差异，与可溶性 Aβ 聚合体的亲和力更强，最后呈现出的临床数据也受到了公众认可，成为 2003 年来首获 FDA 完全批准的 AD 新药。此外，Lecanemab 还是首个关键临床主要临床终点具有高度统计学意义的 Aβ 靶向药，III 期临床研究 Clarity AD 显示达到了主要终点，显著改善患者认知和记忆功能，安全性也相对较好。对比来看，礼来 Donanemab、渤健 /卫材 Lecanemab 均在临床 III 期中展现出了优异潜力。相关实验数据表明，在一项 18 个月的临床 III 期试验中，相较于安慰剂，Lecanemab 使患者认知衰退减缓了 27%；在为期 76 周的临床 III期试验中，若采用与 Lecanemab 同样的 CDR-SB 评价体系，Donanemab 相比于安慰剂将患者认知能力衰退速度减缓 36%，疗效上更胜一筹。阿尔茨海默 Aβ 靶向药物 III 期临床试验主要结果来自：东北证券不过，Lecanemab 具备一定的市场先发优势，率先于 2023 年 1 月获 FDA 加速批准并于 7 月获得完全批准上市，卫材还给予了高预期，预计 2025 年全球销量将会有超越式增长。而 Donanemab 大概率能在今年年底获 FDA 完全批准上市，双方的宿命之战一触即发。Evaluate Vantage 预测，至 2028 年 Lecanemab 和 Donanemab 销售额将分别达到 30 亿和 19 亿美元。究竟最终结果是否真的如此，交由时间来检验。值得一提的是，礼来的强劲对手诺和诺德也入局了 AD 赛道，目前司美格鲁肽针对 AD 的临床试验已处于 III 期阶段，意味着这两家巨头势必还会在 AD 领域展开宿命对决。国内药企抢夺 AD 市场蛋糕，绿叶、恒瑞……创新药研发就是一座围城，有人退出，也有人进场。面对巨大未满足的临床需求，国内药企必然不会错过。此前，已有多家国内药企获批了 AD 药物，例如绿谷制药的甘露特钠（GV-971）已于 2019 年 11 月获 NMPA 批准上市；绿叶制药每周给药两次的利斯的明透皮贴剂（2 次 /W）于今年 10 月底在华获批上市，中国的商业化由公司与金赛药业（长春高新控股子公司）合作开展。利斯的明是当前治疗轻、中度 AD 的一线用药，已在全球市场销售。而利斯的明透皮贴剂（2次 /W）是全球首个每周给药两次的利斯的明透皮贴剂，已在欧洲多国获批上市，通过给药途径、给药方案的创新，规避了口服给药的劣势，用药便捷、改善了 AD 管理痛点。在研管线中，进度排名靠前的国产 AD 药物，包括通化金马的八氢氨吖啶片、海正药业的 AD-35、石药集团 /天境生物的 GX-G6、先声药业的 SIM0801 和康缘药业的氟诺哌齐等。国内治疗阿尔茨海默抑制剂、激动剂类药物进展来自：方正证券研究所具体来看，通化金马的琥珀八氢氨吖啶片属于「老树开新花」，作为新的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有双重胆碱酯酶抑制功能，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，于 2023 年 9 月公布了 III 期揭盲结果：试验呈阳性结果，对 ADAS-cog 的改善具有明显的临床意义；在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。SIM0801 是先声药业于 2021 年 6 月从 Vivoryon 引进的一种靶向谷氨酰胺酰基环化酶（QPCT）口服小分子抑制剂，通过抑制 QPCT 从而防止毒性 N3pE 淀粉蛋白的形成，在疾病早期发挥作用，进而可能预防神经元的损伤，于 2021 年 12 月获 FDA 授予快速通道资格认定，目前治疗早期 AD 的全球临床研发已处于 Ⅱ 期阶段。「医药一哥」恒瑞医药布局了目前临床进展最快的国产 Aβ 单抗 SHR-1707，已处于 Ib 期临床，根据单次给药的 I 期临床结果显示，安全性、耐受性良好。结语可以看到，现阶段的礼来很忙，既要在 GLP-1 减肥药赛道与诺和诺德一争高下，又要在 AD 领域和卫材 /渤健展开宿命对决。而且，诺和诺德的司美格鲁肽针对 AD 的临床试验离上市越来越近，又将 GLP-1 开辟了新赛道。在跨国制药巨头拼个你死我活之际，绿叶制药、通化金马和恒瑞医药等国内药企也在抢夺 AD 用药市场蛋糕。就看谁的手速更快了。参考资料：1.各公司财报、公告、官微2.《下一款阿尔茨海默病重磅疗法是 ...》，药明康德，2023-09-213.《医药生物行业 2024年投资策略：重塑价值导向，医药新周期开启》，光大证券4.《医药生物行业阿尔茨海默病深度报告：诊疗终现双突破，蓝海市场正起航》，兴业证券封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文为外部作者投稿，仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

突破性疗法临床3期临床结果上市批准

100 项与 SIM-0801 相关的药物交易

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