Taneptacogin alfa

原发性醛固酮增多症（PA）及相当一部分顽固性高血压的核心病理生理机制在于醛固酮的异常过度分泌。现有标准治疗药物——盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs），如螺内酯和依普利酮，虽能有效阻断醛固酮的受体介导效应，但因其内分泌相关副作用及“醛固酮逃逸”现象而应用受限。醛固酮合酶抑制剂（ASIs）作为一类新型药物，通过直接抑制醛固酮生物合成的关键酶——醛固酮合酶（CYP11B2），从源头上减少醛固酮的产生，为治疗醛固酮介导性高血压提供了全新的策略。 醛固酮过多在顽固性高血压中的作用 醛固酮是由肾上腺皮质产生的主要盐皮质激素，在维持机体稳态中扮演着核心角色。作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的最终效应激素，其主要生理功能是在肾脏远曲小管和集合管中促进钠离子的重吸收和钾离子的排泄，从而调节血容量、电解质平衡和血压。当肾脏的球旁细胞感知到全身血压下降或肾小管液中钠浓度降低时，会增加肾素的分泌。肾素催化血管紧张素原转化为血管紧张素I，后者再经血管紧张素转化酶（ACE）作用生成血管紧张素II。血管紧张素II是刺激肾上腺皮质球状带产生醛固酮的强效激动剂。 在原发性醛固酮增多症（PA）中，醛固酮的过度分泌导致钠和水在体内潴留，血容量扩张，同时钾离子从尿液中大量流失，临床上表现为高血压和低钾血症。通过MR依赖性途径和MR非依赖性途径，过量的醛固酮对心、脑、血管和肾脏等靶器官产生直接的损害作用，促进炎症反应、细胞肥大、基质形成和细胞凋亡，导致血管重构、心肌纤维化、左心室肥厚、心律失常以及肾小球硬化和蛋白尿，这些病变独立于其升压效应之外，显著增加了心肌梗死、卒中、心力衰竭和肾功能衰竭的风险。因此，有效抑制醛固酮的过度分泌或阻断其作用，不仅是控制血压的关键，更是实现靶器官保护、改善长期预后的核心策略。 原发性醛固酮增多症（PA），又称Conn综合征，是指由肾上腺自身病变（如单侧肾上腺腺瘤或双侧肾上腺增生）导致的醛固酮自主性分泌过多。过去，PA被认为是一种罕见病，但随着筛查技术的普及和认识的提高，其真实患病率远超预期。目前认为，PA在所有高血压患者中占比约为5%至10%，而在药物难以控制的顽固性高血压患者中，这一比例更是高达20%。 PA的诊断面临着显著挑战，其中最大的障碍在于其临床表现的异质性。典型的“高血压合并低钾血症”仅出现在少数患者中。事实上，大多数PA患者的血钾水平是正常的（即正常血钾性PA），这使得临床医生很难仅凭常规检查来识别潜在的PA患者，导致大量患者被误诊为原发性高血压，从而错失了针对性治疗的机会。2015年发表的PATHWAY-2研究发现，在顽固性高血压患者中加用低剂量螺内酯，其降压效果优于其他类别的降压药，且疗效与基线醛固酮-肾素比值正相关，这间接证明了醛固酮在这一人群中的核心驱动作用。因此，针对PA的药物研发，其潜在的适用人群远不止于已确诊的PA患者，而是延伸至更广泛的、以醛固酮异常为特征的顽固性高血压群体。 对于因双侧肾上腺增生或不适合手术的单侧腺瘤所致的PA，药物治疗是主要手段。目前的标准疗法是使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs），主要包括螺内酯和依普利酮。作为第一代MRA，螺内酯降压效果确切且价格低廉。但其最大的问题在于受体选择性差，除了作用于MR外，它还能拮抗雄激素受体并激动孕激素受体。这种脱靶效应导致了高发生率的内分泌相关副作用，在男性中表现为乳房发育、疼痛和性功能障碍，在女性中则可引起月经紊乱和阴道出血。依普利酮是为克服螺内酯的缺点而开发的第二代MRA，其对MR的选择性远高于螺内酯，因此内分泌相关副作用的发生率显著降低。然而，依普利酮对MR的亲和力及降压效力弱于螺内酯，通常需要更高的剂量和每日两次的给药频率才能达到理想的降压效果，这不仅增加了治疗成本，也可能降低患者的长期用药依从性。 除了副作用和效力问题，所有MRAs还面临一个共同的问题——“醛固酮逃逸”（aldosterone escape）。由于MRAs仅阻断受体，机体的负反馈调节机制会感知到信号通路的阻断，从而代偿性地增加肾素和血管紧张素II的水平，进而刺激肾上腺产生更多的醛固酮。循环中急剧升高的醛固酮水平可能部分克服受体阻断，或通过非MR介导的途径继续发挥其心肾毒性作用，这一现象限制了MRAs的长期疗效。 醛固酮合酶抑制：一种全新的治疗选择 醛固酮合酶抑制剂（ASIs）能够抑制醛固酮的生物合成，作用靶点是醛固酮生物合成途径中的最后一步关键酶——醛固酮合酶。该酶由CYP11B2基因编码，是一种细胞色素P450家族的成员，负责催化11-脱氧皮质酮转化为皮质酮，再转化为18-羟基皮质酮，最终生成醛固酮。这种“从源头阻断”的机制带来了相较于MRA的理论优势：1）通过降低醛固酮水平，ASIs能够同时阻止其通过MR介导的基因组效应和可能存在的非基因组效应，从而可能提供更全面的心肾保护。2）避免醛固酮逃逸：与MRA不同，ASIs直接抑制醛固酮的产生，不会引起循环醛固酮水平的代偿性急剧升高。这有望避免“醛固酮逃逸”现象，实现对醛固酮轴更持久、更稳定的抑制。 开发ASIs道路上最大的技术障碍，在于其靶酶的“近亲”——11β-羟化酶。该酶由CYP11B1基因编码，负责催化皮质醇生物合成的最后一步（将11-脱氧皮质醇转化为皮质醇）。皮质醇是维持生命所必需的糖皮质激素，在应激反应、代谢调节和免疫功能中发挥关键作用。CYP11B2和CYP11B1在基因和蛋白质结构上具有高达93%的同源性，且它们的基因在人类8号染色体上紧密连锁排列。早期的化合物，如奥唑司他（osilodrostat），最初也是作为治疗高血压的ASI进行开发的。临床研究证实，奥唑司他确实能够降低醛固酮水平并有效降低原醛症患者的血压，改善血钾水平。但是，在达到有效降压所需的剂量下，奥唑司他对CYP11B1也产生了显著的抑制作用，导致患者出现皮质醇合成受阻的迹象，如血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）和11-脱氧皮质醇水平升高。由于其能够有效抑制皮质醇的过度生成，奥唑司他最终被成功地重新定位，并获批用于治疗皮质醇增多症（库欣综合征），该药物目前已经在中国获批。 Baxdrostat 3.1 药理学特征 体外研究证实，baxdrostat对CYP11B2的抑制效力比对CYP11B1高出100倍以上，即选择性比率大于100:1。Baxdrostat具有约30小时的血浆半衰期，能够提供稳定、持续的24小时药效覆盖，从而支持便捷的每日一次给药方案。临床药理学研究显示，baxdrostat能够产生剂量依赖性的药效反应。在健康受试者和高血压患者中，服用baxdrostat后，血浆醛固酮浓度显著下降，降幅可达51%至73%，同时观察到血浆肾素活性相应升高。 3.2 临床疗效：BrigHTN、HALO和BaxHTN试验 II期BrigHTN试验 (NCT04519658)为剂量探索研究，入组的是顽固性高血压患者（即使用包括利尿剂在内的至少三种降压药后血压仍不达标）。结果显示，经过12周的治疗，baxdrostat（特别是2 mg剂量组）相较于安慰剂，在降低收缩压（SBP）方面取得了具有统计学意义和临床意义的显著效果，安慰剂校正后的SBP降幅达到了11.0 mmHg。II期HALO试验 (NCT05001945)入组的是未控制高血压患者（使用两种降压药后血压不达标，不一定达到顽固性标准）。在8周的治疗后，试验未能达到其主要终点，baxdrostat各剂量组的SBP降幅与安慰剂组相比没有显著差异。顽固性高血压人群，根据其定义（对三种以上药物包括利尿剂反应不佳），本身就是一个富集了醛固酮驱动病理生理机制的群体。因此，在BrigHTN试验中观察到显著疗效是符合预期的。相比之下，HALO试验中的未控制高血压人群可能具有更高的异质性，其中由醛固酮驱动的比例相对较低，这可能稀释了治疗效果。加之试验执行层面的问题（如高安慰剂效应和依从性问题），共同导致了阴性结果。 III期BaxHTN试验 (NCT06034743)同时纳入了未控制和顽固性高血压患者，研究成功达到了主要终点和所有次要终点。在治疗12周时，与安慰剂组相比，baxdrostat 1 mg组和2 mg组的安慰剂校正后诊室坐位SBP分别降低了8.7 mmHg和9.8 mmHg（均为p<0.0001）。在一部分患者中进行的探索性动态血压监测（ABPM）分析显示，baxdrostat能带来更大幅度的24小时血压下降。2 mg剂量组的安慰剂校正后24小时平均SBP降幅高达16.9 mmHg，合并剂量组夜间平均SBP降幅达到了11.7 mmHg，这表明药物能提供强效且平稳的全天候血压控制，尤其是对心血管风险预测价值更高的夜间血压。研究的随机撤药阶段显示，baxdrostat的降压效果具有持久性。在持续用药至32周的患者中，血压呈现出进一步下降的趋势，证实了其长期治疗的潜力。降压效果在各个预设亚组中保持一致，未控制高血压和顽固性高血压亚组观察到了相似的疗效，从而消除了HALO试验带来的疑虑。 3.3 安全性与耐受性 在III期BaxHTN试验中，baxdrostat总体耐受良好，大多数不良事件为轻度，未发现非预期的安全性信号。 高钾血症是ASIs最主要的、与药理机制直接相关的在靶不良反应。在BaxHTN试验中，血清钾浓度 > 6.0 mmol/L的发生率在1 mg组为2.3%，2 mg组为3.0%，而安慰剂组为0.4%，经中央实验室确认的血清钾浓度 > 6.0 mmol/L的发生率在1 mg组为1.1%，2 mg组为1.1%，而安慰剂组为0%。研究观察到血钾的升高主要发生在治疗的最初两周内，之后趋于稳定。 Baxdrostat治疗初期会伴随估算肾小球滤过率（eGFR）的轻度下降。在BaxHTN试验中，治疗12周后，baxdrostat两个剂量组的平均eGFR较基线下降约7.0 mL/min/1.73m^2，而安慰剂组基本无变化（-0.1 mL/min/1.73m^2）。这种eGFR的初期下降被认为是功能性的血液动力学改变，反映了因全身血压和肾小球内压力降低而导致的肾脏灌注变化，通常是可逆的，并且从长期来看可能对肾脏具有保护作用。 Baxdrostat在临床试验中未报告肾上腺功能不全的不良反应。 Lorundrostat 4.1 药理学特征 体外数据显示，其对CYP11B2的抑制选择性是CYP11B1的374倍。从数值上看，这一选择性比率高于已报道的baxdrostat（>100:1）。Lorundrostat的血浆半衰期较短，约为10-12小时。口服给药后，血药浓度在1-3小时内达到峰值。首次人体研究显示，单次给药后，lorundrostat能引起剂量依赖性的血浆醛固酮下降，最高降幅可达70%。其药效持续时间与药代动力学特征相符，例如单次服用100 mg后，血浆醛固酮水平在16小时内即可恢复至基线水平，这反映了其较快的清除特性。 4.2 临床疗效：Target-HTN，Advance-HTN和Launch-HTN试验 II期Target-HTN试验 (NCT05001945)为剂量探索研究，纳入了未控制和顽固性高血压患者，研究观察到了两位数的SBP降幅，在体重指数（BMI）较高的肥胖患者中，降压效果尤为显著，这与肥胖人群中普遍存在醛固酮功能失调的病理生理机制相吻合。50 mg和100 mg每日一次剂量组的疗效突出，安慰剂校正后的SBP降幅分别达到了9.6 mmHg和7.8 mmHg。IIb期Advance-HTN试验 (NCT05769608)采用24小时动态血压监测（ABPM）作为主要终点，该试验的另一个亮点是其入组了高比例的非裔美国人患者（53%），这是一个高血压负担更重、治疗更具挑战性的群体。治疗12周后，50 mg剂量组的安慰剂校正后24小时平均SBP降幅为-7.9 mmHg（p=0.001）。疗效起效迅速，在4周时已观察到显著的血压下降。研究中的剂量递增策略（从50 mg增至100 mg）并未带来额外的降压获益，反而增加了不良事件的发生率，因此后续III期试验选择50 mg为治疗剂量。 III期Launch-HTN试验 (NCT06153693)：这是迄今为止规模最大的ASI临床试验（n=1,083），采用了自动诊室血压（AOBP）测量方法，旨在模拟真实世界的临床实践。试验在6周时成功达到主要终点，并在12周时显示出持续且增强的疗效。治疗12周时，50 mg每日一次剂量组的绝对SBP降幅为19.0 mmHg，安慰剂校正后的SBP降幅高达-11.7 mmHg（p<0.0001）。lorundrostat的降压效果在不同年龄、性别、种族、BMI和背景用药方案的患者亚组中均表现出良好的一致性。 4.3 安全性与耐受性特征 在各试验中，lorundrostat的耐受性良好，报告的不良事件大多为轻至中度且呈一过性。 在大型III期Launch-HTN试验中，高钾血症（定义为血钾 > 6.0 mmol/L）的发生率非常低，50 mg组为0.6%，与安慰剂组（0.4%）相当。然而，在IIb期Advance-HTN试验中，报告的发生率明显更高，50 mg组为5%，50-100 mg组为7%，而安慰剂组为0%。这种差异可能源于试验设计的不同。Advance-HTN试验在随机化前对所有患者进行了为期3周的“标准化背景降压方案”导入期，这可能使得患者在进入试验时其RAAS系统已被更充分地抑制，从而在叠加ASI后对高钾血症更为敏感。而Launch-HTN试验允许患者维持其原有的、多样化的“真实世界”用药方案，这种异质性可能使得平均风险水平显得更低。因此，Advance-HTN试验的结果可能更准确地反映了在经过优化治疗的患者群体中，发生高钾血症的潜在风险。 Lorundrostat也会引起eGFR的初期可逆性下降。Advance-HTN试验中观察到约10%的eGFR下降，个别患者因eGFR下降而停药。 lorundrostat在治疗剂量下未报告肾上腺功能不全的不良反应。 总结与展望 基于当前证据，新型ASI在临床治疗中主要适用于以下三类人群： 顽固性高血压的核心附加疗法：使用三种或以上降压药（包括利尿剂）血压仍不达标的患者 MRA不耐受患者的替代方案：无法耐受螺内酯的内分泌副作用，或使用依普利酮效果不佳或用药依从性差的患者 原发性醛固酮增多症的一线药物治疗：确诊为双侧肾上腺增生，或因故不能手术的单侧腺瘤原醛症患者 对比来看，Baxdrostat和lorundrostat在疗效和安全性（高钾血症风险、一过性eGFR下降、皮质醇功能保留）总体相似。Baxdrostat的长半衰期提供了稳定性和依从性上的便利，而lorundrostat的短半衰期则在不良事件管理上提供了更大的灵活性。两者均已成功完成治疗高血压的大型III期临床项目，也在探索在其他醛固酮介导的疾病中的治疗潜力，如慢性肾脏病（CKD）、心力衰竭和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA），可能进一步明确两者在不同临床场景的差异化优势。 ASI类药物目前的证据空白主要在以下几个方面： 目前所有数据均为替代终点（血压、蛋白尿等）。后续需要通过大型、长期的心血管结局试验（CVOTs）来证明它们能否有效降低心肌梗死、卒中和死亡等硬终点事件的风险。 目前的试验数据主要覆盖了12周至1年的时间范围。需要后续扩展研究和上市后监测，来收集更长期的安全性数据，特别是关于肾功能、电解质平衡等方面。 原醛特异性数据：尽管高血压试验数据具有高度相关性，但仍需要专门针对已确诊原醛症患者群体进行专门的研究，考察剂量、疗效及安全性。 更多阅读：  【指南解读】2025年内分泌学会原发性醛固酮增多症指南 参考资料 1. Mineralys_Data_Presentation_March 2025_FINAL  2. Mineralys Corporate Deck -- October 2025 3. AstraZeneca ESC2025-Presentation-20250831 4. Patel SK, Teoh H, Saunthar A, Yau TM, Verma S. The Emerging Role of Aldosterone Synthase Inhibitors in Overcoming Renin-Angiotensin-Aldosterone System Therapy Limitations: A Narrative Review. Card Fail Rev. 2025;11:e20. Published 2025 Aug 18. doi:10.15420/cfr.2025.09

2024年11月《 Journal of the American Academy of Dermatology 》（IF=11.8）杂志发表一篇《 FRONTIER-2: A phase 2b, long-term extension, dose-ranging study of oral JNJ-77242113 for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis 》 FRONTIER-2：一项口服 JNJ-77242113 用于治疗中度至重度斑块状银屑病的 2b 期长期扩展剂量范围研究 背景： 在 2 期 FRONTIER-1 研究的第 16 周，与安慰剂（PBO）相比，更多中度至重度斑块状银屑病患者使用 JNJ-77242113（一种靶向口服肽，抑制白细胞介素-23 受体信号传导）获得了应答。 目的： FRONTIER-2 是 FRONTIER-1 的长期扩展研究，评估JNJ-77242113 长达 1 年的疗效。 方法： FRONTIER-1 的参与者接受 JNJ-77242113，剂量从每日 25 毫克至每日两次 100 毫克，或 PBO，直至第 16 周。完成 FRONTIER-1 的患者可以加入 FRONTIER-2，并继续以相同剂量使用 JNJ-77242113 直至第 52 周。那些使用 PBO 的患者在第 16 至 52 周交叉使用 JNJ-77242113 每日 100 毫克。安全性随访持续至第 56 周。 结果： 大多数（89%）FRONTIER-1 患者继续参与 FRONTIER-2。在所有结局指标中，应答率从第 16 周至第 52 周保持稳定。最高应答率通常出现在 JNJ-77242113 每日两次 100 毫克组。在第 52 周，76% 的患者使用每日两次 100 毫克达到银屑病面积和严重程度指数改善 75%（PASI75）；皮肤清除或几乎清除的比例为 64%（PASI90）、74%（IGA 0/1）、40%（PASI100）和 43%（IGA 0）。从第 16 周至第 56 周，59% 的接受 JNJ-77242113 治疗的患者出现至少一种不良事件。严重不良事件发生在 4% 的患者中，研究者认为与治疗无关。 局限性： 该研究受限于每个治疗组患者数量较少以及长期数据的描述性性质。 引言 随着针对炎症细胞因子或其受体的单克隆抗体获批[1]，斑块状银屑病（PsO）的治疗选择已经扩大。其中许多治疗方法，包括优特克单抗、古塞奇尤单抗、替拉吉珠单抗和瑞莎奇珠单抗[1]，靶向白细胞介素（IL）-23，该因子在致病性T细胞活化中起关键作用[2]。 虽然这些生物制剂已证明其疗效和可接受的长期安全性[3-6]，但它们通过皮下注射给药[1,7]，这可能并非所有患者偏爱的给药方式[8,9]。口服疗法阿普斯特（靶向磷酸二酯酶4）和氘可来昔替尼（靶向酪氨酸激酶2）已获批治疗PsO，但它们仅显示出中等疗效，并且对于像氘可来昔替尼这样的酪氨酸激酶2靶向疗法，长期安全性数据有限[10-12]。因此，需要安全有效的口服PsO疗法。 JNJ-77242113是一种靶向口服肽，可与IL-23受体结合，从而阻断IL-23信号传导。临床前模型和健康人类参与者的研究表明，口服JNJ-77242113能选择性、全身性地抑制IL-23通路[13]。在一项评估JNJ-77242113在中度至重度PsO患者中疗效和安全性的2b期研究（FRONTIER-1；NCT05223868）中，JNJ-77242113在第16周显示出显著的剂量反应效应[14]。接受较高剂量JNJ-77242113的患者观察到更高的应答率，最高剂量组（100 mg，每日两次）中79%的患者达到银屑病面积和严重程度指数改善75%（PASI 75），64%的患者在第16周达到研究者整体评估（IGA）0/1分。截至第16周，JNJ-77242113和安慰剂（PBO）的安全性特征相似。 为了进一步评估口服JNJ-77242113的疗效和安全性，一项FRONTIER-1的长期扩展研究（FRONTIER-2；NCT05364554）对接受JNJ-77242113治疗的中度至重度斑块状PsO患者进行了长达1年的评估。 方法 患者资格 FRONTIER-1的患者资格标准已在别处详细说明[14]。简而言之，患者为确诊的中度至重度斑块状PsO成人（年龄≥18岁）（PASI ≥12，IGA评分≥3，且体表面积受累≥10%），且在首次研究治疗前病程≥6个月，并且是光疗或系统性PsO治疗的候选者。先前接受过靶向IL-23的生物制剂治疗的患者被排除。完成FRONTIER-1的患者可以选择参加长期扩展研究FRONTIER-2。 试验设计 在FRONTIER-1（一项随机、双盲、PBO对照、剂量范围的2b期研究）中，患者以1:1:1:1:1:1的比例随机分配至口服JNJ-77242113 25 mg每日一次、25 mg每日两次、50 mg每日一次、100 mg每日一次、100 mg每日两次或PBO组，治疗期为第0周至第16周[14]。在FRONTIER-2中，随机分配至JNJ-77242113的患者以盲法方式继续接受其在FRONTIER-1中分配的剂量，直至第52周。在FRONTIER-1中随机分配至PBO的患者，在FRONTIER-2的第16周至第52周交叉接受JNJ-77242113 100 mg每日一次（PBO/100 mg每日一次组）。在第52周末次研究治疗后，进行了为期4周的安全性随访。 终点 疗效终点针对随机分配至JNJ-77242113的患者以及那些随机分配至PBO但参加了长期扩展研究的患者（PBO/100 mg每日一次组）进行评估。对于衡量相对基线变化的终点，FRONTIER-1的第0周被视为基线。主要终点是第52周时达到PASI 75的患者比例。同样在第52周评估的次要终点包括：达到PASI 90、PASI 100、IGA 0/1（基本清除/几乎完全清除皮肤）或IGA 0（完全清除皮肤）（采用0-4分级量表[15]）、皮肤病学生活质量指数 0/1[16]、或银屑病症状和体征日记（PSSD）[17]体征评分或PSSD症状评分为0（在基线PSSD评分≥1的患者中）的患者比例；以及相对基线的PASI、PSSD体征或PSSD症状评分变化。PSSD瘙痒或疼痛评分降低≥4分被认为具有临床意义的改善[18]。在基线时（FRONTIER-1第0周）头皮特异性IGA（ss-IGA）评分≥2的患者中，达到ss-IGA 0/1且相对基线改善≥2级的患者比例是一个探索性终点；ss-IGA衡量头皮病变的红斑、厚度和脱屑情况（0：无疾病；4：严重疾病）[19]。 不良事件（AE）和严重AE的频率和类型（使用《监管活动医学词典》V25.1进行编码）在长期扩展研究中接受至少一剂JNJ-77242113的患者中评估至第56周。实验室数据按检测类型（如血液学）进行总结，实验室参数按《不良事件通用术语标准》进行总结。 统计分析 长期扩展研究中未进行正式的假设检验；数据通过描述性统计进行总结。疗效终点的分析使用了无应答者插补法和重复测量混合模型（MMRM）。 对于二元疗效终点，因疗效缺乏或PsO恶化而中止研究，或启动了禁止的PsO治疗的患者，在事件发生后被视为无应答者；数据缺失的患者也被视为无应答者。对于连续终点（例如，相对基线的PASI或PSSD症状/体征评分变化），因疗效缺乏或PsO恶化而中止研究，或启动了禁止的PsO治疗的患者，其变化值赋为零。缺失数据在随机缺失假设下通过MMRM处理。最小二乘均值（LSM）基于MMRM模型计算，该模型以治疗组、访视、治疗组与访视的交互作用、基线体重类别（≤90 kg，>90 kg）、基线体重类别与访视的交互作用、基线评分以及基线评分与访视的交互作用作为协变量。 结果 患者 在FRONTIER-1中随机化并接受了至少一剂研究治疗的255名患者（首例患者筛选于2022年2月）中，227名（89%）继续在FRONTIER-2中接受治疗（首例患者给药于2023年6月），包括PBO/100 mg每日一次组的35名患者（补充图1）。在FRONTIER-2中，治疗中止的最常见原因是疗效不足，这在低剂量组较高剂量组更为明显（仅2名接受100 mg每日一次和1名接受100 mg每日两次的患者因疗效不足中止治疗）。 在FRONTIER-1开始时的人口统计学和基线临床特征先前已有描述[14]。 随机治疗组的平均±标准差（SD）年龄为44±13岁；69%的患者是男性，75%是白人。患者PsO的平均持续时间为18±13年。基线时，PASI平均评分为19.0±5.8，其中79%的患者IGA评分为3分，21%的患者IGA评分为4分。患者报告的PSSD症状和体征平均评分分别为51.8±23.8分和64.6±18.2分。大多数患者（87%）在基线时ss-IGA评分≥2。22%的患者之前接受过生物制剂治疗。 第52周PASI 75应答（主要终点） FRONTIER-1[14]中第16周观察到的PASI 75应答率在FRONTIER-2的第52周得以维持（图1，A），并且较高的JNJ-77242113剂量通常继续表现出更高的PASI 75应答率。在第52周，25 mg每日一次、25 mg每日两次、50 mg每日一次、100 mg每日一次和100 mg每日两次组达到PASI 75的患者比例分别为49%、58%、70%、65%和76%。在PBO/100 mg每日一次组中，PASI 75应答率迅速与JNJ-77242113随机化患者的应答率趋同，在第52周达到66%（图1，A；补充表I）。 次要疗效终点 第16周达到PASI 90和PASI 100应答的患者比例（例如，100 mg每日两次组分别为60%和40%）在第52周普遍得以维持（例如，100 mg每日两次组分别为64%和40%；图1，B和C；补充表I）。PBO/100 mg每日一次组的PASI 90和PASI 100应答率接近其他JNJ-77242113 100 mg治疗组观察到的水平。从基线到第52周，PASI的LSM变化在25 mg每日一次、25 mg每日两次、50 mg每日两次、100 mg每日一次和100 mg每日两次组分别为-12.9、-13.6、-14.3、-15.5和-17.4，在PBO/100 mg每日一次组为-14.0；从基线到第52周PASI的LSM百分比变化的相应值分别为-65.9%、-69.3%、-76.8%、-80.4%、-90.2%和-72.9%（补充表I）。 与PASI应答中观察到的模式类似，第16周达到IGA 0/1和IGA 0的患者比例（补充表I）在第52周得以维持，并且随着JNJ-77242113剂量的增加而更高（图1，D；补充图2；补充表I）。在随机分配至JNJ-77242113且基线ss-IGA评分≥2的患者中，ss-IGA 0/1应答率在第16周和第52周之间保持一致（例如，100 mg每日两次组均为75%），ss-IGA 0应答率也是如此（例如，100 mg每日两次组分别为69%和67%；补充图3）。在PBO/100 mg每日一次组中，ss-IGA 0/1和ss-IGA 0应答率在第16周和第52周之间大幅增加。 患者报告结局 第16周患者报告结局指标的改善通常也在第52周得以维持。PSSD体征评分和PSSD症状评分的LSM变化（补充图4），以及报告PSSD体征评分为0、PSSD症状评分为0或皮肤病学生活质量指数评分为0/1的患者比例（补充表I）在第16周和第52周之间保持一致。值得注意的是，在第52周报告PSSD瘙痒和疼痛评分有临床意义改善（降低≥4分）的患者比例随着JNJ-77242113剂量的增加而更高，在100 mg每日两次组分别达到75%和76%（补充表I）。 安全性 从第16周至第56周，59%的患者出现至少一次AE（表I）。未观察到AE发生率呈剂量依赖性增加。最常见的AE是鼻咽炎、上呼吸道感染和COVID-19（各治疗组分别为18%、10%和5%）。截至第16周，PBO治疗患者的胃肠道相关AE发生率为12%，JNJ-77242113治疗患者为11%[14]； across JNJ-77242113 treatment groups, rates of GI AEs did not increase from week 16 through week 56 (6%; Table I). 从第16周至第56周，4%的患者发生了严重AE（表I）。研究者认为所有严重AE均与研究治疗无关，没有证据表明严重AE存在剂量相关性增加。从第16周至第56周，严重AE包括：冠状动脉疾病和非心源性胸痛各1例（同一患者，50 mg每日一次组）、心室功能障碍（25 mg每日两次组）、足部畸形（50 mg每日一次组）、椎间盘突出（100 mg每日一次组）、憩室炎（100 mg每日一次组）、韧带损伤（25 mg每日两次组）、子宫平滑肌瘤（100 mg每日两次组）、脑血管意外（PBO/100 mg每日一次组）和扁桃体肥大（25 mg每日两次组）。在肝酶或血液学实验室结果中未观察到安全性信号或剂量相关效应的趋势（数据未显示），研究期间未发生死亡事件。 讨论 在FRONTIER-2中，JNJ-77242113在FRONTIER-1[14]中观察到的高应答率和改善的患者报告结局在长达1年的治疗中得以持续。PBO/100 mg每日一次组患者的应答率迅速增加，并在第52周或更早时接近最高剂量组（100 mg每日两次）观察到的水平。与FRONTIER-1的观察结果一致[14]，在FRONTIER-2中，接受较高剂量JNJ-77242113治疗组观察到了更显著的效果。在最高剂量组中，口服JNJ-77242113实现皮肤完全清除或几乎完全清除的患者比例似乎与一些注射用IL-23抗体观察到的结果相当[10,12,20]，并且可能超过目前获批的口服疗法报告的应答率[21,22]。需要更大规模的试验来确认JNJ-77242113对PsO体征和症状的影响。 头皮PsO可能对治疗抵抗。在FRONTIER-2中观察到了显著且持久的头皮PsO清除，接受JNJ-77242113 100 mg每日两次治疗的患者中有75%在第52周达到ss-IGA 0/1。尽管研究设计、患者特征（包括疾病严重程度）和疗效测量的差异限制了任何直接比较，但据报道，口服疗法氘可来昔替尼和阿普斯特在第52周的头皮清除率（通过ss-医师整体评估0/1衡量）分别为64%和44%[23,24]。正在进行的更大规模研究正在考察JNJ-77242113对其他可能严重影响患者生活质量的特殊部位（如手、足、生殖器或指甲）PsO的影响。由于疼痛和瘙痒可能对生活质量造成特别严重的干扰[25,26]，JNJ-77242113治疗患者在FRONTIER-2中报告的患者报告的疼痛和瘙痒有显著改善值得关注。 来自多种靶向IL-23的单克隆抗体的长期临床试验和真实世界研究的数据已证明其良好的安全性特征[3-6]，这支持了靶向IL-23信号通路的耐受性。重要的是，在FRONTIER-1中与PBO相当的AE发生率（包括胃肠道AE）[14]，在长达1年的JNJ-77242113治疗期间似乎并未增加。 虽然疗效被认为是中度至重度PsO患者治疗中最关键的属性，但给药方式也至关重要，患者报告更倾向于口服而非注射治疗[9]。因此，一种能提供高且持久的皮肤清除率以及良好安全性的口服疗法，有潜力成为PsO患者的一个引人注目的选择。 FRONTIER-2评估了多种经过验证的临床终点，包括医生和患者报告的指标，以全面评估治疗效果。数据分析采用了无应答者插补法，这是一种严格的方法，旨在保守地估计JNJ-77242113随时间的疗效。该研究的局限性在于每个治疗组的患者数量较少以及长期数据的描述性质。更大规模的JNJ-77242113 3期研究，其中一些包含活性对照臂，正在进行中（NCT06095102；NCT06095115；NCT06143878；NCT06220604），这些研究将更全面地了解JNJ-77242113在治疗广泛的中度至重度斑块状PsO患者人群中的疗效和安全性。 结论 JNJ-77242113在第16周观察到的临床和患者报告的疗效改善具有持久性，并且在长达1年的治疗中未发现安全性信号。这项研究表明，中度至重度PsO患者可以通过一种口服、靶向IL-23受体的抑制剂获得持续、优异的疗效和安全性。 参考文献 1. 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