过去几十年来，针对转录因子的药物开发策略主要沿着两条路径展开：一是用传统小分子抑制剂阻断其活性位点，二是借助靶向蛋白降解技术将其直接清除。然而，这两种策略都面临着根本性挑战——许多转录因子缺乏可供配体结合的结构口袋，而那些能被结合的转录因子又可能通过突变、截短变体或快速周转对现有药物模式产生耐药性。更令人棘手的是，许多转录因子在癌细胞中具有极快的更新速率，它们被迅速降解又迅速重新合成，使得无论是经典抑制剂还是创新降解剂都难以实现持久的药理学干预。
正是在这一困境之下，加州大学伯克利分校的Christian E. Stieger与Daniel K. Nomura团队提出了一条全新的思路。他们基于"诱导接近"这一新兴药物设计原则，开发出一种名为TRACER的创新药物模式。它走的是第三条路：不一定要消灭靶点本身，而是关闭它所驱动的疾病相关基因表达程序。这一策略的核心逻辑在于关闭转录因子启动下游致病基因的转录功能，疾病驱动链条就被切断了。
TRACER如何工作？
TRACER分子的设计巧妙地体现了"诱导接近"这一原理的精髓。它是一种异双功能小分子——一端能够结合目标转录因子，另一端则负责招募MBD2/NuRD转录共抑制复合物，中间通过一个连接子将两端连接起来。
当TRACER进入细胞后，把转录共抑制复合物带到目标转录因子正在工作的基因位点。随后，被招募到位的NuRD复合物通过染色质重塑和组蛋白去乙酰化等机制，降低该基因位点的转录活性，从而让特定基因表达程序被关闭。MBD2作为NuRD复合物的核心亚基，能够结合甲基化DNA并招募组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2、染色质重塑因子CHD3/4以及其他辅助蛋白，共同协调染色质重塑和组蛋白去乙酰化，最终实现转录抑制。
这一机制的特异性是TRACER区别于传统表观遗传药物的关键所在。过去人们也尝试通过广谱HDAC抑制剂或溴结构域抑制剂来调控染色质状态，但这些药物作用于全基因组范围，缺乏位点选择性，往往带来严重的脱靶毒性和狭窄的治疗窗口。而TRACER通过将共抑制复合物精准地"投递"到特定转录因子结合的基因座，实现了真正的位点特异性表观遗传干预——只关闭需要关闭的基因，而不影响其他正常转录程序。
乳腺癌中的验证
为了验证TRACER平台的实际可行性，研究团队首先选择了雌激素受体作为靶点——这是ER阳性乳腺癌的关键驱动因子。他们合成了基于MBD2配体的异双功能TRACER分子，靶向雌激素受体，并在T47D乳腺癌细胞中进行了系统测试。
在众多候选化合物中，名为CS-1-103的分子表现出了最佳的抑制活性——其在24小时处理后的半数有效浓度达到250纳摩尔，而在72小时处理后EC50进一步提升至140纳摩尔。研究团队通过一系列严谨的实验验证了其作用机制的特异性：当细胞与MBD2配体KCC-07共处理时，CS-1-103介导的雌激素受体抑制活性被完全抵消；当使用HDAC1/2选择性抑制剂进行处理时，同样观察到了显著的抑制活性衰减；而在稳定敲低MBD2的T47D细胞中，CS-1-103介导的抑制活性被显著挽救，这明确证实了TRACER的活性依赖于MBD2的参与。
洗脱实验的结果进一步彰显了TRACER的独特优势——与临床使用的选择性雌激素受体降解剂氟维司群相比，CS-1-103在化合物被洗脱后仍能维持持久的转录抑制效果：氟维司群的半数抑制浓度在洗脱后发生了23倍的偏移，而CS-1-103仅出现1.4倍的偏移。这一数据有力地表明，TRACER介导的表观遗传重编程能够产生比传统降解剂更为持久的药理学效应。
转录组学和染色质可及性分析进一步从全基因组层面证实了TRACER的位点选择性。ATAC-seq数据显示，经CS-1-103处理后下调的染色质开放区域强烈富集于经典雌激素反应元件以及FOXA、TEAD等协同转录因子的结合基序，表明TRACER介导的染色质紧缩确实发生在雌激素受体驱动的特定基因座上。
前列腺癌中的突破
如果说雌激素受体TRACER展示了这一平台的概念可行性，那么雄激素受体TRACER则真正彰显了其临床转化潜力。在去势抵抗性前列腺癌中，肿瘤细胞常常表达一种名为AR-V7的截短变体——这种变体缺失了配体结合结构域，因此对现有的雄激素受体拮抗剂和PROTAC降解剂均产生耐药性。由于AR-V7具有高度的内在无序性，直接靶向这一变体本身极为困难。然而，TRACER策略提供了一个巧妙的解决方案：由于AR-V7与全长雄激素受体仍然结合相同的基因组位点，通过表观遗传学方式抑制雄激素受体基因座，就能够同时阻断两者的转录活性。
研究团队将选择性雄激素受体调节剂RU59063与MBD2招募配体连接，合成了靶向雄激素受体/AR-V7的TRACER分子。在同时表达全长雄激素受体和AR-V7的22Rv1前列腺癌细胞中，名为CS-1-175的分子实现了对总雄激素受体转录活性超过90%的抑制，且细胞毒性极小。与此形成鲜明对比的是，单独的RU59063配体在同样细胞中仅能抑制约40%的转录活性。转录组学分析进一步显示，CS-1-175处理导致大量雄激素受体靶基因显著下调，通路富集分析揭示了雄激素反应、MYC靶标、脂质代谢和DNA修复等多条关键致癌通路的广泛抑制。
总结
尽管TRACER平台展现出了令人振奋的前景，但从实验室到临床仍有障碍需要跨越。首先，本研究中使用的MBD2配体仍属早期工具分子，其 potency 和选择性均有待大幅优化。其次，TRACER、转录因子与NuRD复合物之间三元复合物形成的直接结构证据仍有待阐明。此外，全面的全基因组脱靶效应评估、药代动力学与药效学性质的优化，以及体内药效和毒理学研究，都是TRACER走向临床应用之前必须完成的关键步骤。
然而，TRACER平台最令人兴奋的特质在于其模块化的设计——理论上它可被推广到任何有配体可用的转录因子靶点。MYC、CTNNB1、YAP/TAZ等众多在癌症中扮演核心驱动角色却至今缺乏有效靶向疗法的转录因子，都有可能成为TRACER策略的潜在作用对象。而放眼肿瘤学之外，选择性重编程基因表达程序的能力还引发了将TRACER应用于炎症性疾病、自身免疫病乃至罕见遗传病的遐想。
参考文献：
Stieger, C. E., Chen, X., Kuismi, C. C., Dovala, D., Fuller, D., Frank, A. O., Woldegiorgis, M., Bruce-Smythe, M., Wu, F., Pizzato, N., McKenna, J., Johannessen, C., Fodor, B. D., Schirle, M., & Nomura, D. K. (2025). Targeted Transcriptional Repression by Induced Proximity. ACS Central Science.
Lee, D., et al. (2025). KCC-07, MBD2 Inhibitor, Expands the Therapeutic Window of DNA Damage Inducing Reagents in Neural Tumor Cells. Experimental Neurobiology, 34(4), 138-146.
Torchy, M. P., Hamiche, A., & Klaholz, B. P. (2015). Structure and function insights into the NuRD chromatin remodeling complex. Cellular and Molecular Life Sciences, 72(13), 2491-2507.
Stanford Medicine. (2023, July 26). Rewiring Cancer Cells to Self-destruct. Stanford Medicine News.
Bekes, M., Langley, D. R., & Crews, C. M. (2022). PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nature Reviews Drug Discovery, 21(3), 181-200.
Bellezza, I., Giambanco, I., Minelli, A., & Donato, R. (2018). Nrf2-Keap1 signaling in oxidative and reductive stress. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research, 1865(5), 721-733.
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