CD19-CART (Shanghai Children's Medical Center)

引言 长期以来，自身免疫性疾病的治疗逻辑一直被困在“控制”与“缓解”的循环中。对于系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）或是特发性炎症性肌病（IIM）的患者而言，终身服用免疫抑制剂似乎是不可逃避的宿命。然而，随着基因工程技术的飞跃，一场源自肿瘤学的革命正悄然重塑这一格局。我们正在见证从“长期压制免疫系统”向“精准重塑免疫系统”的范式转移。 2月16日，《Nature Biotechnology》的研究报道“Clinical progress of engineered cellular immunotherapies for autoimmunity”，详尽梳理了工程化细胞免疫疗法在自身免疫病领域的最新临床进展。文章不仅汇总了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法从B细胞恶性肿瘤向自身免疫病跨越的历程，更深刻探讨了抗原靶点选择、细胞工程类型、CAR结构设计以及治疗方案如何决定治疗的成败。这不仅是一份临床数据的汇总，更是一张指向“无药缓解”（Drug-Free Remission）未来的导航图。 从肿瘤到自身免疫：CD19 CAR-T 的破冰之旅 B细胞谱系标志物长期以来一直是癌症和自身免疫病治疗的靶点。CD19之所以成为CAR-T疗法的首选靶点，是因为它在B细胞恶性肿瘤中高表达，且其表达范围比CD20更广，同时在正常组织中的表达严格限制于B细胞谱系。这种特异性预测了其良好的风险收益比。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了五种针对B细胞恶性肿瘤的抗CD19 CAR-T产品。长期的随访数据显示，这些疗法在B细胞恶性肿瘤中的完全缓解率达到了 28% 至 82%。 正是基于在肿瘤领域的巨大成功，以及B细胞在自身免疫病病理机制中扮演的核心角色——包括产生自身抗体、分泌促炎细胞因子和抗原呈递——研究人员将目光投向了难治性自身免疫病。B细胞在淋巴器官和组织中的克隆扩增持续存在，往往与利妥昔单抗（Rituximab）治疗后的无应答或早期复发相关。而CAR-T细胞具有在淋巴器官和组织中深度清除B细胞的能力，甚至能穿过血脑屏障，这为其在自身免疫病中的应用提供了强有力的理论支撑。 截至2025年11月公开的临床数据，最为引人注意的莫过于其在系统性红斑狼疮（SLE）中的表现。在临床前研究中，抗CD19 CAR-T细胞在狼疮易感小鼠模型中显示出改善抗DNA抗体、蛋白尿和肾脏/皮肤病理的潜力。随后，首批8例难治性SLE患者在接受治疗后实现了无药完全缓解（SLEDAI评分为0），这一缓解状态目前已持续超过4年，即便在治疗2至7个月后B细胞重新由骨髓回补，疾病仍未复发。 一项系统性综述汇总了58名接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的SLE患者数据，结果令人振奋：在最后一次随访中，48.3% 的患者实现了SLEDAI评分为0的完全缓解，86.2% 的患者达到了狼疮低疾病活动状态（LLDAS，SLEDAI评分≤4）。这一数据远超历史上任何SLE药物试验的疗效记录。这种在难治性SLE中观察到的高比例缓解，让人联想到抗CD19 CAR-T细胞在肿瘤学中的早期辉煌——从学术机构的小型病例系列研究迅速发展为产业界主导的注册临床试验。 深度清除与组织重塑：超越红斑狼疮的广泛潜力 SLE的成功并非孤例，抗CD19 CAR-T疗法的潜力正在向更广泛的自身免疫病谱系拓展，尽管在不同疾病中表现出的缓解深度和模式有所不同。 在系统性硬化症（SSc）的探索中，12名患者在接受CAR-T细胞回输后，改良Rodnan皮肤评分（mRSS）和用力肺活量均有改善，且均停用了类固醇和免疫抑制剂。值得注意的是，与SLE中观察到的完全缓解不同，SSc患者的疾病活动度虽然改善（在一个系列研究中mRSS中位改善率为31%），但并未完全消失。然而，血清学效应却极为显著：抗核抗体、抗拓扑异构酶和抗Scl-70抗体的滴度下降超过90%，部分患者的特异性自身抗体甚至在长达 618天 的时间里变得不可检测。这种临床改善与血清学转阴之间的落差暗示，SSc的不完全缓解可能归因于已经形成的纤维化改变，这提示我们需要结合抗纤维化治疗或在疾病更早期进行干预。 在特发性炎症性肌病（IIM）领域，涵盖8名患者的报告显示，其中5名患者达到了总改善评分（TIS）定义的重大临床反应，包括一名接受同种异体CRISPR工程化抗CD19 CAR-T细胞治疗的患者。部分患者在接受治疗后120天内，徒手肌力测试评分出现临床改善，且此时处于无药或低剂量皮质类固醇维持状态。两名患者的Jo-1、NXP2和/或SRP抗体滴度得以消退。 类风湿关节炎（RA）的初步尝试也显示出希望。三名接受抗CD19 CAR-T细胞治疗的RA患者实现了基于DAS-28-ESR/CRP标准的无药缓解，类风湿因子和抗环瓜氨酸蛋白抗体减少超过80%。更有趣的是，另外三名患者接受了工程化分泌抗IL-6和抗TNF的抗CD19 CAR-T细胞治疗，均达到了完全缓解，且未报告严重不良事件，其类风湿因子水平变得不可检测，抗环瓜氨酸蛋白抗体减少或消失超过90%。 在自身免疫性神经系统疾病方面，重症肌无力（MG）和多发性硬化症（MS）的数据同样令人鼓舞。四名接受治疗的MG患者中，有一名实现了完全缓解，重症肌无力日常生活活动（MG-ADL）和定量MG评分为0；另外三名患者的抗乙酰胆碱受体（AChR）水平降低了70%或完全消失，伴随MG-ADL评分显著改善10至14分。考虑到在MG药物审批中，2分的改善通常已被视为临床有效，这种大幅度的改善无疑是惊人的。在MS领域，尽管早期报告中有患者出现短暂的疾病恶化或新的MRI病灶，但随后对14名患者的汇总报告指出，所有10名接受MRI复查的患者均未出现新的或扩大的T2病灶。 这些数据汇聚成一幅壮阔的图景：从ANCA相关性血管炎到免疫性血小板减少性紫癜（ITP），CAR-T疗法的触角正延伸至自身免疫病的各个角落，证明了B细胞深度清除策略的广泛适用性。 安全性的天平：细胞因子风暴与神经毒性的博弈 任何强大的力量都伴随着代价。在肿瘤学中，CAR-T疗法常见的短期毒性包括细胞因子释放综合征（CRS）和感染，较少见但严重的还有免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。在自身免疫病领域，随着临床数据的积累，我们开始看清这一疗法的安全性轮廓。 汇总截至2025年11月来自临床试验的211名自身免疫病患者数据，抗CD19 CAR-T细胞疗法的安全性似乎优于癌症治疗，这可能归因于自身免疫病患者较低的靶细胞负荷。总体而言，62.6% 的患者经历了CRS，但绝大多数为轻度（1-2级）；仅 8.5% 的患者出现了ICANS。 然而，不同CAR设计之间的安全性差异值得深思。数据表明，使用CD28作为共刺激结构域的CAR-T细胞，其CRS和ICANS的发生率普遍高于使用4-1BB共刺激结构域的产品。具体数据显示，CD28共刺激CAR-T细胞的CRS总发生率为 82.2%（其中31.1%为2级），而4-1BB组为 57.2%（其中8.4%为2级）。更为显著的是，CD28组的ICANS总发生率为11.1%，而4-1BB组为7.8%，且所有5例严重的3级以上ICANS均发生在4-1BB组。 这种差异背后的机制尚在探索中。临床前研究表明，CD28共刺激通常赋予CAR-T细胞更强的细胞毒效力和更剧烈的细胞因子释放，导致对低抗原密度靶点的杀伤效果更好；而4-1BB共刺激则与更持久的体内存在和较低的耗竭标志物表达相关。尽管人类数据受到跨产品制造工艺差异的干扰，但在自身免疫病治疗中选择何种共刺激域，可能需要在“爆发力”与“安全性”之间进行微妙的权衡。 除了常规的CRS和ICANS，自身免疫病治疗中出现了一种特殊的毒性现象——局部免疫效应细胞相关毒性综合征（LICATS）。这是指在CAR-T细胞输注后，主要累及原发自身免疫病受累器官的局部炎症反应，如皮疹、关节痛/关节炎、腹泻、蛋白尿增加等。这被认为是由于CAR-T细胞在组织中杀伤B细胞引发的局部炎症。这类反应通常在输注后数天至数周开始，大多是轻度且自限性的，但这也提醒临床医生需要仔细区分这是疾病本身的复发还是治疗带来的“重建痛”。 感染风险也是不可忽视的一环。虽然医学上显著的低丙种球蛋白血症在自身免疫病患者中相对罕见（这与CAR-T细胞输注后2-3个月B细胞快速重建相一致），但仍有关于带状疱疹病毒、巨细胞病毒激活以及严重细菌感染的报道。特别值得注意的是，一名SSc患者因本身存在TET2功能丧失突变，在治疗后经历了致命的免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）。 关于继发性T细胞恶性肿瘤的风险，目前的估计发生率在 0.03%至0.16% 之间，这与该人群的背景风险相似或更低。目前的共识认为，这是CAR非依赖性因素（如预先存在的克隆性造血突变）与CAR依赖性因素（如插入位点效应）共同作用的结果。 靶点的进化：从CD19到BCMA的精准打击 尽管CD19靶向疗法取得了巨大成功，但B细胞谱系的复杂性决定了单一靶点无法解决所有问题。浆细胞作为抗体分泌的终末分化细胞，并不表达CD19，却是系统性红斑狼疮和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中致病性自身抗体的主要来源。这促使研究人员开发针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞。 在NMOSD的临床试验中，12名接受BCMA CAR-T治疗的患者中有 11名 实现了无药缓解，扩展残疾状态量表评分改善，且10名患者的抗水通道蛋白-4 IgG水平转阴。然而，所有随访至6个月的患者均出现了低丙种球蛋白血症，并伴有4起严重的感染性不良事件（肺炎和巨细胞病毒激活）。这凸显了BCMA靶向策略的双刃剑效应：更深度的浆细胞清除带来了更显著的疗效，但也剥夺了体液免疫的保护屏障。 鉴于SLE中B细胞和浆细胞均发生病理性扩增，双靶点策略（CD19-BCMA或CD20-BCMA）应运而生。在一项I期研究中，13名接受CD19-BCMA CAR-T治疗的SLE患者中，9人在6个月内实现了SLEDAI评分为0，12人的抗双链DNA抗体转阴。然而，代价是 100% 的患者出现了低丙种球蛋白血症。另一种三靶点策略（利用BAFF配体同时靶向BCMA、BAFF受体和TACI）也正在进入临床试验。 累积的数据表明，BCMA或双靶点CAR-T细胞在SLE中的疗效与单靶点CD19相当，但低丙种球蛋白血症和感染并发症的风险更高。这引发了一个策略性的思考：是否应该首选单靶点治疗，从而保留在疾病复发时使用不同特异性CAR-T细胞进行再治疗的机会？ 为了降低长期浆细胞耗竭的风险，RNA电穿孔的抗BCMA CD8 CAR-T细胞被用于治疗重症肌无力。这种设计使得CAR的表达是暂时的。结果显示，患者在9个月内维持了平均6.3分的MG-ADL改善，且未发生严重感染事件，证明了这种“短暂打击”策略的耐受性。 巧妙的诱饵：嵌合自身抗体受体（CAAR）的尝试 如果说CAR-T是对B细胞的“地毯式轰炸”，那么嵌合自身抗体受体（CAAR）T细胞就是“精确制导导弹”。CAAR的设计巧妙地利用了自身抗原表位替代抗体作为胞外域，专门识别并杀伤表达特定B细胞受体（BCR）的自身反应性B细胞，而保留正常B细胞。 这种策略最适合那些由一种或两种显性自身抗原驱动且不发生表位扩散的疾病。在针对寻常型天疱疮（PV）的DSG3-CAAR T细胞I期试验中，尽管未出现剂量限制性毒性，但并未观察到临床疾病活动度或自身抗体滴度的一致性改善。相关性研究表明，可溶性自身抗体可能中和了CAAR的功能，或者导致CAAR下调。 在MuSK抗体阳性的重症肌无力试验中，MuSK-CAAR T细胞展示了一定的潜力，部分患者MG-ADL评分改善2分以上，且抗MuSK水平下降。然而，由于出现了一例 4级IEC-HS 的剂量限制性毒性，且疗效信号不一致，该疗法的推进面临挑战。目前，PV和MuSK/AChR-MG的治疗重心正转向抗CD19 CAR-T细胞研究。这表明，在自身免疫病的复杂微环境中，仅仅依靠“诱饵”可能不足以突破免疫耐受的壁垒。 下一波浪潮：调节性T细胞与NK细胞的崛起 除了利用杀伤性T细胞，研究人员还将目光投向了免疫调节和先天免疫细胞。 调节性T细胞（Treg）是维持免疫稳态的关键。然而，过继转移的多克隆Treg细胞在早期试验中并未显示出显著疗效，且面临抗原特异性低和表型不稳定的问题。基因工程化Treg细胞（CAR-Treg）应运而生。针对类风湿关节炎的抗瓜氨酸蛋白CAR-Treg细胞已进入I期临床，初步结果显示部分患者达到了ACR50响应，且无CRS或神经毒性报告。 另一种极具前景的策略是诱导性Treg细胞（iTreg）。最近的研究发现，通过抑制CDK8/CDK19或破坏RBPJ-NCOR复合物，可以将效应T细胞甚至致病性T细胞重编程为功能稳定、表观遗传特征稳固的iTreg细胞。这种“化敌为友”的策略为治疗提供了全新的思路。 自然杀伤（NK）细胞则因其“现货型”（Off-the-shelf）潜力而备受关注。CAR-NK细胞不依赖MHC识别，几乎没有移植物抗宿主病（GVHD）的风险，且在肿瘤治疗中显示出极低的CRS和神经毒性发生率。在一项针对SLE的学术研究中，12名患者中有9名实现了LLDAS，且仅 8% 的患者出现1级CRS，这为CAR-NK细胞在自身免疫病中的应用提供了强有力的概念验证。 此外，γδ T细胞作为一种兼具先天和适应性免疫特征的细胞，也正在进入视野。它们主要以MHC非依赖性方式作用，适合异体应用。异体CD20-CAR-γδ T细胞在B细胞恶性肿瘤试验中已显示出67%的完全缓解率，且无GVHD报告，目前正被评估用于狼疮肾炎和SLE。 治愈的黑匣子：我们究竟改变了什么？ 当我们为临床数据的成功欢呼时，一个核心问题始终萦绕：为什么短暂的B细胞清除能带来长期的无药缓解？ 在肿瘤学中，CAR-T细胞的持久性往往是疗效的关键。但在自身免疫病中，B细胞通常在治疗后数月内就会重建，而缓解却在持续。这种现象挑战了我们对免疫记忆的认知。一种理论认为，深度的B细胞清除，比利妥昔单抗更彻底地清除了组织和次级淋巴器官中的B细胞，足以消除那些长期存在的自身反应性记忆B细胞克隆。由于导致自身免疫的那次罕见的免疫耐受崩溃不太可能再次发生，因此免疫系统得以“重启”。 数据支持了这一观点：CAR-T细胞治疗后的B细胞重建均值为 112天，显著快于利妥昔单抗后的252天，但其诱导的缓解却更为持久。这表明，相比于外周血中的耗竭时长，组织中的清除深度可能更为关键。免疫细胞谱分析显示，重建后的B细胞主要为初始B细胞亚群，这被视为免疫系统“重置”的标志。然而，类似的表型转换在利妥昔单抗治疗后也能观察到，这意味着我们尚未完全解开预测长期缓解的生物标志物之谜。 定义新的临床标准 随着全球范围内超过170项自身免疫病细胞免疫疗法临床试验的开展，我们正处于一个数据爆炸的时代。未来的研究重点将从单纯的“有效性验证”转向“治疗方案优化”。 预处理方案（淋巴细胞清除化疗）的作用正在被重新审视。在肿瘤治疗中，预处理被认为是必要的，但在自身免疫病中，是否可以通过提高细胞剂量或使用正交IL-2系统来减少或免除化疗，以降低毒性？目前，针对SLE的研究显示，仅靠淋巴清除化疗不足以诱导CAR-T疗法所见的那种快速且深度的缓解，但这并不意味着预处理毫无价值，它可能有助于控制早期的疾病反弹。 给药剂量也是一个关键变量。目前自身免疫病的CAR-T细胞剂量通常低于肿瘤治疗（例如10至100百万个细胞），这结合较低的靶细胞负荷，解释了为何其安全性更好。但是，对于高BMI的患者或特定疾病亚型，是否需要基于体重的给药策略？儿科患者的剂量又该如何调整？这些都是亟待回答的临床问题。 此外，入组标准也在发生变化。目前的数据主要来自难治性、多线治疗失败的患者。如果风险收益比被证明是极佳的，那么在疾病早期、器官损伤尚未不可逆转之前进行干预，可能会带来更大的获益。特别是对于儿科患者，这种“一次性治愈”的潜力可能彻底改变他们的人生轨迹。 结语 细胞免疫疗法在自身免疫病领域的崛起，代表了医学史上一次罕见的跳跃。我们不再满足于与疾病“共存”，而是开始追求“治愈”。虽然关于长期安全性、最佳靶点选择以及复发机制的拼图尚未完整，但目前的临床数据已经表明：对于那些曾被视为不治之症的自身免疫病患者而言，一个新的时代已经到来。这不仅是技术的胜利，更是对人体免疫系统可塑性的深刻再认识。在这个新时代里，工程化的免疫细胞正成为我们手中最精密的微型手术刀，通过切除病理性的免疫记忆，将被打乱的生命乐章重新拨回和谐的序曲。 参考文献 Solimani F, Amagai M, Bollard CM, Payne AS. Clinical progress of engineered cellular immunotherapies for autoimmunity. Nat Biotechnol. 2026 Feb 16. doi: 10.1038/s41587-026-03001-x. Epub ahead of print. PMID: 41699264. 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ 往期热文： Cell | 当神经系统成为免疫的“遥控器”：皮肤抗癌防线的隐秘开关 Nature | 告别AI幻觉！OpenScholar如何用4500万篇论文重塑科研综述？ Science | FoldMason 如何在“后 AlphaFold 时代”重绘生命演化树 Nature Genetics | 头骨之下的背叛：儿童脑肿瘤如何“策反”颅骨骨髓，重写免疫法则 Nature Biotechnology | 首创“组装-比对图”（AAG）与对比学习，PlasMAAG重塑宏基因组质粒重建范式 Cell | 突破 AAV 装载极限：一种革命性的 DNA 重组策略如何改写基因疗法版图 Nature | 混乱中的秩序：自闭症发育轨迹的“殊途同归”与染色质的指挥棒 Nature | 你的口腔不仅仅是消化道的入口，更是一个由DNA编织的精密战场 Science | 你的寿命，究竟多少由天注定？拨开百年的死亡迷雾，长寿遗传力实则高达 55% Nature | 我们为何过敏？环境并不只是“锻炼”了免疫系统，而是为其预装了“防毒软件”