ERAS-0015

SPR2015真正的赌点，不是G12D有多热门， 而是它能否在结直肠癌里把RAS压得更深、更久 9月28日，默沙东宣布从上海思璞锐医药（SciBrunch Therapeutics）引进SPR2015的全球独家开发、生产和商业化权利。新闻标题里的数字是21.3亿美元。但真正让人停下来看的，不是这个常见的“最高交易金额”，而是另外一个数字：4亿美元首付款。SPR2015尚未进入人体。它仍处于IND准备阶段，计划在2026年底启动Ⅰ期临床。与此同时，KRAS G12D早已不是一片无人区：Revolution Medicines的zoldonrasib已进入后期开发，VS-7375正推进三个注册导向Ⅱ期，Astellas的G12D降解剂setidegrasib已经进入Ⅲ期。更重要的是，广谱RAS(ON)药物daraxonrasib刚刚在8月获得FDA批准。一个月前，覆盖多种RAS基因型的药物已经上市；一个月后，默沙东却花4亿美元首付，买下一款临床前的G12D选择性分子。 在一个已经拥挤、甚至已有广谱药物获批的赛道里，默沙东究竟看中了SPR2015什么？   01｜先把账算清：4亿美元买的不是一张普通临床前门票根据默沙东公告，思璞锐获得4亿美元首付款，并有资格根据多个适应症的开发、商业化及其他里程碑收取后续付款，交易潜在总额为21.3亿美元。默沙东获得SPR2015全球范围的独家开发、生产和商业化权利，并将在2026年第三季度计入4亿美元税前费用。所以，这并不是“默沙东现在支付了21.3亿美元”，但也绝不是一笔可以忽略的低成本期权。 对于尚未完成人体首次给药的项目，4亿美元首付意味着买方的尽调判断已经远远超出一张AACR海报。公开资料只能看到药效、动物PK和短期毒理；默沙东大概率还审阅了更完整的多物种PK、剂量预测、CMC、长期毒理、组合治疗、耐药模型和专利自由实施空间。换句话说，默沙东支付的不是“G12D靶点发现费”，而是一套可能在现有G12D竞争中形成差异的化学和转化医学证据。 02｜G12D已经很拥挤，为什么仍然值钱？KRAS G12D约占全部KRAS突变的四分之一，是人类肿瘤中最常见的KRAS突变之一，在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中尤其重要。但“患者多”已经不足以解释SPR2015的定价。领先项目已经把竞争推到了临床后半程。 项目    机制    截至2026年9月的公开进展    SPR2015必须面对的问题    daraxonrasib   广谱/多选择性RAS(ON)抑制剂   2026年8月获FDA批准，用于既往治疗的转移性胰腺腺癌   广覆盖药物已经证明RAS可以带来生存获益   zoldonrasib   G12D选择性、共价RAS(ON)抑制剂   进入Ⅲ期；既往治疗G12D NSCLC中确认ORR 52%，中位PFS 11.1个月   SPR2015如何证明不是后发同机制分子？   VS-7375/GFH375   G12D ON/OFF双态抑制剂   胰腺癌、肺癌和结直肠癌三个注册导向Ⅱ期   双态抑制能否比单纯ON态覆盖更完整？   setidegrasib/ASP3082   G12D选择性蛋白降解剂   一线转移性胰腺癌Ⅲ期   降解与抑制，哪种机制能获得更持久的通路封锁？   SPR2015   G12D选择性RAS(ON)分子胶   IND准备阶段   必须在PK、持续靶点占有、CRC或安全窗上形成明显差异   这张表解释了交易的第一层逻辑：默沙东买的并不是“赛道空白”，而是一个可能绕过同类拥挤的差异化机会。03｜SPR2015是什么：不是粘住两个蛋白这么简单SPR2015是一款口服、选择性的KRAS G12D ON态分子胶。KRAS像一个分子开关：结合GDP时处于OFF态，结合GTP时处于ON态。G12D突变会削弱KRAS关闭自身信号的能力，使其更长时间停留在ON态，持续激活RAF–MEK–ERK和PI3K–AKT–mTOR等下游通路。SPR2015采用的不是直接堵住一个深口袋的传统思路。它先与细胞内丰富的Cyclophilin A（CypA，亲环素A）结合，形成药物–CypA复合物，再由这个复合物识别活化的KRAS G12D，构成三元复合物。AACR摘要还称，SPR2015能够与G12D形成共价结合，并表现出更长的CypA驻留时间和更快、更持续的靶点结合。 这套机制的潜在价值是：只要肿瘤仍依赖处于ON态的KRAS G12D，药物就有机会持续捕捉真正传递信号的那一部分蛋白。但它也带来一个经常被忽略的问题：CypA在细胞内含量丰富，会形成明显的靶点介导药物处置（TMDD）。因此，SPR2015的临床竞争力不只取决于生化活性，还取决于人体内能否以可接受剂量填满CypA“药物汇”，维持稳定暴露，并把足够多的药送到肿瘤组织。 更长的驻留时间可能是药效优势，也可能变成复杂的非线性PK。   04｜专利给出的线索：默沙东可能看重的不是体外活性，而是PK思璞锐已经公开一项PCT专利WO2026092561A1，优先权日为2024年10月30日，覆盖一系列用于KRAS相关肿瘤的大环化合物。发明人与SPR2015 AACR摘要团队高度重合，专利也直接引用了Revolution Medicines的三元复合物RAS抑制路线。更关键的是，专利没有只拿自家化合物和空白对照比较，而是把“化合物5”与RMC-9805，也就是zoldonrasib，放在同一套动物PK和药效实验里。 ·在小鼠中，化合物5与RMC-9805分别进行静脉和口服给药，并进行了同笼式联合给药比较； ·专利结论称，化合物5在全血中的暴露更高、半衰期更长； ·两者联合给药时，RMC-9805的全血暴露下降，而化合物5未见明显变化； ·大鼠和比格犬实验也给出了“化合物5暴露更高、半衰期更长”的结论； ·专利还在KRAS G12D结直肠癌GP2D细胞中检测了增殖抑制和pERK下降，并在胰腺癌模型中进行与RMC-9805的体内比较。 这些信息至少说明，思璞锐对项目的设计重点不只是“做出一个能结合G12D的分子”，而是在解决RAS(ON)分子胶常见的血液分布、CypA竞争和暴露持续性问题。不过需要划清证据边界：专利没有明确写明“化合物5就是SPR2015”。 它很可能属于SPR2015附近的代表性化学系列，但在公司或默沙东正式确认前，不能把专利中的结构直接当成SPR2015确定结构，也不能把化合物5的每一个实验结果直接等同于最终候选物。这反而让文章真正的问题更加清晰：默沙东可能买到了一套优于公开竞品的PK设计，但这种优势能否从动物跨越到人体，仍然是项目最大的转化风险。 05｜64.7%的“ORR”，为什么最诱人也最容易被误读？思璞锐在AACR 2026披露，SPR2015在超过15种结直肠癌CDX或PDX模型中，以100 mg/kg每日口服给药，取得64.7%的模型客观缓解率和94.1%的疾病控制率，并声称优于另一款未公开名称的G12D ON抑制剂（笔者推测应该是RMC-9805，也就是zoldonrasib）。这个结果很可能是交易定价的重要支点，因为结直肠癌正是G12D药物最难打的一块战场。在结直肠癌中，KRAS通路被抑制后，上游EGFR信号很容易快速反弹，再次激活MAPK通路。因此，多款G12D药物在CRC中都需要与西妥昔单抗等抗EGFR治疗联合。VS-7375的注册导向CRC研究，同样采用与西妥昔单抗联用的路径。 如果SPR2015仅靠单药就能在人类CRC中获得深而持久的缓解，它就不再只是后发G12D，而可能重新定义CRC中需要多强的RAS封锁。但现在还不能把64.7%写成人体ORR。它是模型响应率，而不是患者数据；对照药没有公开；100 mg/kg对应的人体可实现暴露也未知。更重要的是，小鼠移植瘤无法完整复现人类CRC的免疫微环境、EGFR反馈强度和克隆异质性。 SPR2015最诱人的卖点，也是最容易失败的假说：它能否把CRC模型中的单药优势转化为人体缓解？   06｜泛RAS已经上市，选择性G12D为什么没有失去意义？2026年8月，FDA批准daraxonrasib用于既往治疗的转移性胰腺腺癌。RASolute 302研究中，daraxonrasib将中位总生存期从化疗组的6.7个月提高到13.2个月，死亡风险下降60%。这第一次把广谱RAS抑制从技术愿景变成了明确的生存获益。一个月后，默沙东仍然买下选择性G12D，说明它并不认为两条路线是简单替代关系。广谱或多选择性RAS药物的优势，是覆盖多个RAS基因型和肿瘤内部异质性；选择性G12D的潜在优势，是更少干扰野生型RAS，从而争取更宽的治疗窗、更深的主克隆抑制和更好的联合用药能力。 未来更可能出现的不是“泛RAS淘汰G12D”，而是三种分工： 1.       广谱RAS单药覆盖更大的患者群； 2.       G12D选择性药物在生物标志物明确的人群中追求更深缓解； 3.       G12D选择性药物与广谱RAS、抗EGFR或免疫治疗组合，用于压制旁路和耐药克隆。Revolution Medicines已经在研究zoldonrasib与daraxonrasib的双RAS组合；Verastem也计划评估VS-7375与pan-RAS分子胶ERAS-0015的组合。行业正在用实际开发策略说明：选择性和广谱并不是单选题。SPR2015要争取的，是在这个组合时代里成为更适合长期联合的G12D底座。 07｜默沙东到底在想什么？从默沙东的角度看，SPR2015的价值可能高于它对一家没有成熟组合资产的公司。首先，默沙东拥有全球规模最大的PD-1临床和商业开发体系。SPR2015未来可以被嵌入Keytruda联合、化疗联合、CRC抗EGFR联合，以及更早线治疗。RAS抑制不仅直接压制肿瘤增殖，也可能改变肿瘤免疫微环境，为免疫组合提供生物学理由。 其次，默沙东此时进入，并不是承担最早期靶点验证风险。Daraxonrasib已经证明广谱RAS抑制可以改善胰腺癌总生存；zoldonrasib和VS-7375也证明G12D直接抑制能够在人类肿瘤中产生明确活性。默沙东承担的是更具体的产品风险：SPR2015能不能比领先分子拥有更好的暴露、持续性、CRC活性或组合窗口。第三，领先G12D资产的区域和全球权益大多已经被锁定。与其在Ⅱ期之后支付更高价格，默沙东选择在IND前用4亿美元换取完整全球控制权，可以自己决定剂量、适应症顺序和组合方案。 用较高的早期首付款，换取一款可能与Keytruda体系协同、并在CRC打开差异化缺口的全球资产。   08｜哪三项人体数据，会最先决定4亿美元值不值？SPR2015进入Ⅰ期后，最先决定项目命运的不是新闻稿里的“安全性总体可控”，而是三个可以量化的问题。第一，人体暴露能否覆盖临床前有效浓度？需要观察单次和多次给药PK、全血与血浆分布、非线性程度、半衰期以及剂量递增后暴露是否持续增加。如果CypA药物汇导致高剂量仍无法获得足够肿瘤暴露，动物中的长半衰期就没有临床意义。第二，能否在可耐受剂量下形成持续靶点抑制？需要看DUSP6、pERK、循环肿瘤DNA和肿瘤活检等药效学指标。真正有价值的不是短暂压低一条生物标志物，而是在整个给药间隔内持续压制RAS–MAPK信号，同时避免野生型RAS相关毒性。 第三，CRC里是否出现具有竞争力的单药缓解？如果人体CRC仍然必须依赖抗EGFR组合，SPR2015就需要靠安全性、PK或组合深度取胜；如果单药真的出现稳定缓解，它才可能兑现此次交易最具想象力的部分。这三项数据中，任何一项明显不达标，都可能迅速压缩SPR2015的商业空间。 结语｜默沙东赌的不是G12D能不能成药，而是后发分子还能不能重新定义产品KRAS G12D已经完成了从“不可成药”到“临床有效”的跨越。广谱RAS也已经用Ⅲ期生存数据完成靶点验证。因此，SPR2015面对的问题已经不是能不能抑制KRAS G12D，而是一个更残酷的产品问题： 它能否在已有获批药物、Ⅲ期选择性分子、双态抑制剂和蛋白降解剂的赛道里，拿出足够大的临床差异？   公开数据给出的答案还不完整。动物PK、专利中的RMC-9805头对头和CRC模型数据，解释了默沙东为什么愿意认真下注；但只有人体暴露、持续靶点抑制和CRC疗效，才能解释这4亿美元最终买到了什么。这也是整笔交易最值得持续追踪的地方：默沙东买下的究竟是一款后来居上的best-in-class，还是一张被竞争速度迅速折价的昂贵门票？ 评论区问题 在广谱RAS已经获批之后， 你更看好“覆盖更多突变”，还是“把单一突变压得更深”？ 【靶点深水区·往期深度硬核复盘推荐】 🫀 心血管重磅与成药性：四大MNC烧光百亿美金，这个“受诅咒”的靶点凭什么在2026年卷土重来？详拆CETP抑制剂的成药性玄机 🧠 巨头布局与中枢递送：13个月连押三注：两场III期失利之后，诺华为什么还在加码“血脑屏障穿梭机”？ 🤖 前沿计算与临床大考：AI重新排出的老靶点，撑得起52周III期大考吗？深拆英矽智能首款AI药物的成药性底牌 🔬 核药新纪元与专利战：核药也开始被仿了：Bexlutry获批8天后，诺华为何最高9亿美元买入中国资产？ 关注【靶点深水区】，只做创新药成药性、临床终点与深水区机制的病理级拆解。欢迎将公众号设为星标，第一时间追踪前沿管线的真实逻辑。 主要资料来源 1. Merck：SPR2015全球独家许可交易公告（2026-09-28） 2. AACR 2026：SPR2015临床前摘要（Abstract 5978） 3. SciBrunch：WO2026092561A1大环KRAS抑制剂专利 4. FDA：daraxonrasib获批公告（2026-08-26） 5. O'Reilly EM, et al. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026. 6. Revolution Medicines：zoldonrasib临床更新，2026. 7. Verastem Oncology：VS-7375 TARGET-D临床更新，2026-06-23. 本文仅用于医药研发与产业讨论，不构成医疗或投资建议。

药还在IND阶段，首付款先开到4亿美元。9月28日，默沙东与上海思璞锐宣布，双方就口服KRAS G12D（ON）抑制剂SPR2015达成全球独家授权。潜在总金额21.3亿美元，包含4亿美元首付款，其余随开发和商业化里程碑兑现。对一款临床前资产，这个价码足够让同行重新去画自己的估值模型。这也是默沙东与Revolution Medicines的收购传闻退潮后，在KRAS领域落下的一笔重注。今年1月8日，路透社援引《金融时报》报道，默沙东正讨论以280亿至320亿美元收购Revolution。1月25日，《华尔街日报》又报道称，双方因价格分歧，谈判告吹。八个月后，默沙东换了一种下注方式：用单笔订单先拿下一项资产，把大部分付款留给后续成绩。跟此前Seagen的戏码如出一辙。两笔交易的权益和成熟度相差很大，无法直接比价。但它们放在一起，透露出清楚的偏好：默沙东依然想要KRAS，只是对怎么买、什么时候付钱，有自己的算盘。K药在推着M司的BD部门疯狂往前跑。2025年，K药及皮下剂型贡献约317亿美元收入，接近默沙东的一半。核心专利到期压力已经进入倒计时，新增长点必须提前准备。那么，为什么是思璞锐这家成立不到两年的公司？这家公司成立于2024年底，公司官网也是简约到极致。值得看的是创始人的简历，胡滔曾在Merck、Amgen和药明康德工作，随后担任祐森健恒CEO，主导过另一笔KRAS G12D交易：2023年，UA022以2400万美元首付款、最高4.19亿美元总金额授权阿斯利康。另一位创始人张杨曾任药明康德副总裁，长期从事药物化学和临床前开发，参与过多种RAS路线的项目。这套组合的吸引力很好理解：有人知道分子怎么做，也有人知道跨国药企怎样审项目、怎样谈合同。公司刚成立，经验已经跑过几个周期。胡滔的默沙东经历会引起联想，但把4亿美元归结为“老同事关系”，解释力太弱。同靶点交易经验、研发材料质量和交接能力，更值得关注。股东名单同样有意思。博远、汉康领投天使轮，江远、骊宸跟投；到了Pre-A轮，弘晖领投，由信达主导发起的InnoPinnacle Fund加入，老股东继续加码。两轮合计6500万美元。这批资本熟悉医药研发，也熟悉项目交易。合理推断，它们能帮助公司更早按全球买家的要求设计项目、组织数据。密切的金融以及产业关系，大抵也能给这种合作做一些牵线搭桥的工作。4亿美元首付款超过此前两轮融资总额的六倍。这个倍数不能算成股东回报，却足以改变公司的融资主动权。当然，履历和股东只能解释为什么有人愿意认真看项目。要解释价格，还得看药。SPR2015最值得关注的溢价线索，落在结直肠癌。它是一款G12D（ON）分子胶，和此前的KRAS小分子略微不同，会借助细胞内的亲环蛋白A，组成复合物，干扰KRAS传递生长信号。思璞锐在AACR披露，它改善了结合停留时间和靶点结合行为，并在结直肠癌移植瘤模型中，与另一款未具名G12D（ON）药物比较，观察到更强的单药表现。这些都是临床前结果，离患者获益还隔着一道大门。但默沙东仍愿意下重注，大抵上还是想去押注一个新的分子类别。KRAS药物在肺癌、胰腺癌中有效，不保证在结直肠癌中同样出色。安斯泰来今年就披露，不再推进G12D降解剂ASP3082的部分结直肠癌开发方案。癌种不同，生意也不同。但整个KRAS赛道，在Revolution今年ASCO一炮而红之后，也有了新的战事。过去，安进的sotorasib和Mirati的adagrasib打开了G12C市场。BMS随后买下Mirati，把KRAS资产装进自己的肿瘤管线。Revolution则把注意力进一步引向活化状态的RAS，以及覆盖更多突变的药物。今年8月，FDA批准其泛RAS药物daraxonrasib用于特定转移性胰腺癌患者，给整条路线提供了更硬的临床验证。买家的问题随之变了：能覆盖多少患者，缓解能维持多久，能否进入更早治疗线，能与哪些药联合？“我们也有KRAS”越来越难撑起高估值。国内的项目名单已经很长。G12C有氟泽雷塞、格索雷塞、戈来雷塞、索西美雷塞四款获批。G12D里，劲方GFH375、恒瑞HRS-4642已推进至三期；齐鲁QLC1101、泰励TSN1611、和誉ABSK141、达石D3S-003等，也在临床阶段竞争。看起来，默沙东完全可以慢慢挑。可项目多，能成交的全球权益未必多。GFH375的中国以外权益已归Verastem；UA022已授权阿斯利康。泛KRAS项目JAB-23E73也与阿斯利康绑定，嘉越来源的泛RAS分子胶ERAS-0015则由Erasca取得全球权益。默沙东自己已有G12C药物MK-1084，补充G12D的逻辑也很顺。SPR2015提供了口服、特定机制、差异化潜力和完整全球权益的组合。这样的筛选条件加上去，名单自然会缩短。至于它是否胜过其他尚未授权的项目，公开数据还给不出答案。4亿美元是一张有分量的买方投票，疗效还得患者投票。对中国biotech，这笔交易的启示比“又一个天价BD”更长远。授权正在变成一种可以从创业之初就规划的经营方式。团队围绕少数资产集中投入，在全球药企愿意接手的阶段完成交易，再用回款启动下一轮研发。这样操作，公司不必为了证明完整，提前背上庞大的销售体系。资本的兑现路径也随之增加：上市、整体并购之外，单资产授权可以先为公司创造现金，再支持后续融资、股权转让或其他安排。当然，BD回款进入公司，股东退出仍需要另外的步骤。但总归是比在A+H漫长的IPO排队、然后一上市就破发，再到接近日腰斩式清仓、从而背负一身骂名要好得多，确定性也要高不少。这种情况，其实与美国生物科技行业长期形成的分工越来越接近：创业团队和专业资本承担早期探索，大药企接力全球开发和商业化，收益再回到下一轮创新。成熟的地方，在于允许一家小公司把一段研发做好，就能实现可观的价值。接下来会有更多团队提前准备BD，也会有更多买家把尽调前移。但4亿美元不会成为临床前项目的统一报价。思璞锐抬高的是优秀早期资产的想象空间，随后每家公司都要回答同一个问题：你的分子，究竟替买家解决了什么？ 延申阅读：创新药BD，正在从惊喜变成日常