ERAS-0015

2026年5月31日，芝加哥ASCO年会现场，当Revolution Medicines的研究者公布daraxonrasib的III期临床数据时，全场数千名肿瘤学家集体起立，掌声持续42秒。有人吹口哨，有人激动落泪。 数据并不复杂：晚期转移性胰腺癌患者的中位总生存期从6.7个月翻倍到13.2个月，死亡风险降低60%。对于过去二十年几乎没有重大突破的“癌王”胰腺癌，这记“满贯全垒打”宣告了一个时代的终结——那个困扰科学界40年的“不可成药”靶点KRAS，终于被撬开了。 为什么胰腺癌这么难治，KRAS又是什么 把胰腺癌想象成一座碉堡，它的外墙由一层极厚的纤维组织包裹，化疗药很难穿透；而它偏偏又躲在人体深处，早期没有症状，约80%的患者确诊时已发生转移。但真正的核心问题是它的“发动机”——超过90%的胰腺癌携带RAS基因突变。 这个RAS基因就像细胞里的一个“生长开关”，正常时按需开合，但突变后开关被 焊死在“打开”的位置 ，细胞收到“永远生长”的指令，疯狂增殖。更棘手的是，RAS蛋白表面光滑得像一个 乒乓球 ，没有任何凹陷可以让药物“卡”进去——这就是“不可成药”的由来。 分子胶水：怎么把光滑的乒乓球粘住 科学家们想出了一个反直觉的方法：既然无处下药，那就用“胶水”。Daraxonrasib采用的策略是 三元复合物机制 ：药物先与细胞里一种叫“亲环素A”的蛋白结合，形成一个“抓手”，然后这个组合体精准识别并牢牢粘住活化的RAS蛋白，把它死死锁住。 相当于你不是直接去撬那个焊死的开关，而是用 强力胶把开关连同整个面板一起粘死 。这个思维转换，打开了整个RAS赛道的大门。 机遇：百亿级赛道和“中国队”的入场券 巨大的临床缺口就是最大的市场。 全球胰腺癌每年新发超49万例，中国占约20%，其中超过1/3的患者携带KRAS G12D突变，50%-70%的患者存在CLDN18.2阳性表达。这些靶点覆盖了绝大多数患者。 二线治疗市场预计已达50亿美元，若拓展到一线和联合疗法，单适应症峰值有望冲击100亿美元。 政策也在加速放行。 中国2025年医保目录已纳入胰腺癌用药伊立替康脂质体，国家医保局还推出“医保预立项”机制——提前介入新技术研发，明确支付方向，让药企在实验室阶段就知道未来能不能进医保。 美国方面，FDA已授予劲方医药GFH375两项突破性疗法认定和快速通道资格，加速审评支持。 技术路线全面铺开。 除了KRAS抑制剂，CLDN18.2 ADC进入收获期：信达生物的IBI343是全球首个申报上市的CLDN18.2 ADC，III期显著延长生存期；百利天恒的BL-M05D1在胰腺癌二线治疗中mOS达14.2个月。 百利天恒CLDN18.2 ADC研究海报亮相ASCO会场 细胞疗法也闯出风头：中国医学科学院肿瘤医院的KRAS G12V靶向TCR-T细胞疗法，在晚期胰腺癌中客观有效率超60%。 挑战：同质化、高失败率和商业化“最后一公里” 管线的同质化令人担忧。 仅泛RAS分子胶路线，国内至少有劲方GFH276、嘉越JYP0015、阿诺AN9025等多家在追，目标机制几乎一致——都是CypA分子胶。这像所有考生都盯着同一道大题，最终的差异化可能只体现在分子结构的“微创新”上。 临床试验本身就是一场硬仗。 胰腺癌患者80%确诊即晚期，且多线化疗后身体极差，符合“KRAS G12D突变+某线治疗失败”双条件的患者池本身就窄。更棘手的是，公众对临床试验有偏见——不少患者家属担心被亲戚指责“不孝”，拒绝让亲人入组。 中国医学科学院肿瘤医院李宁团队调研指出，这种传统观念是临床招募的一大障碍。 商业化落地面临价格与医保的双重拷问。 Daraxonrasib虽未正式定价，但美国本土患者已在排队、药企被要求提供“扩大准入”，中国患者更面临“用不起”的困境。即使进入医保谈判，新药也需要与现有化疗做头对头对比，证明性价比。 2026年医保规则规定，谈判药品满八年且年销售额超3亿元需降价10%转入常规目录，对长期利润空间构成压力。 谁能走到最后：跨国药企与国内药企的“分工战” 跨国药企的优势在于 技术原创性 和全球网络：Revolution Medicines的分子胶机制是原创，AI药物研发如礼来22.5亿美元与Profluent合作，DeepMind的Isomorphic Labs开发IsoDDE模型预测药物-蛋白相互作用。 国内药企则靠 政策红利、成本控制和患者资源 快速跟进：中国肿瘤临床试验入组速度是欧美3-5倍，成本仅为1/3-1/4。但短板也很明显——核心靶点原创性不足，First-in-class项目占比低，全球多中心试验经验欠缺。 不过，合作正在加速。辉瑞与信达生物达成105亿美元战略合作，信达负责早期研发至I期临床，之后由辉瑞主导全球开发与商业化。宜联生物的ADC平台获得罗氏连续战略投资，技术出海已成现实。 辉瑞展区呈现创新加速合作的展示场景 这种“中国早期研发+跨国药企全球商业化”的分工模式，可能是未来5-10年的主流。 一句话说清楚 胰腺癌新药赛道已经不可逆地“热”了：RAS靶点的攻克打开了百亿级市场，中国政策、患者资源和成本优势构成投资洼地，但管线同质化、临床试验难、商业化压力将残酷地筛选出真正有差异化的选手。对患者而言，生存期翻倍不再是科幻——但距离每个人都能用上，还有一段路要走。

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 沙晓威 RAS抑制剂的革命性突破仍在继续。 在今年ASCO大会上，KRAS抑制剂Daraxonrasib凭借亮眼临床数据成为行业焦点，获得了全场掌声，也让RAS抑制剂再次站上风口。 胰腺癌恶性程度极高，患者5年生存率仅13%，常规治疗后中位生存期不足6个月。而 Daraxonrasib单药治疗，可将晚期胰腺癌患者中位总生存期延长至13.2个月，中位无进展生存期（PFS）提升至7.2个月，实现患者生存期翻倍。 不过，这并非RAS抑制剂的疗效上限，药企还在试图不断推高其治疗天花板。 6月8日，Tango Therapeutics公布PRMT5-MTA抑制剂Vopimetostat联合Daraxonrasib治疗MTAP缺失、RAS突变晚期胰腺癌患者的1/2期临床研究数据。结果显示，在12名可评估患者中，客观缓解率（ORR）高达92%，疾病控制率（DCR）达100%，患者6个月PFS达90%。非头对头对比单药方案，该联合疗法的抗肿瘤应答率与疗效持久性实现跨越式提升。 对于长期因缺乏有效治疗且预后极差的胰腺癌来说，这样的疗效无疑具有里程碑意义。也正因此，尽管这还只是早期小样本数据，但消息公布后，Tango股价一度大涨52%。 更关键的是，此次临床结果验证了，PRMT5-MTA抑制剂与RAS抑制剂联用，能实现1+1>2的效果。这也意味着，RAS抑制剂的第三次红利出现了。 / 01 / “前所未有的活性” MTAP缺失在多种肿瘤中较为常见，全球约10%-15%的肿瘤患者存在MTAP纯合缺失，其中胰腺癌患者MTAP缺失比例更是高达40%，肺癌占比约15%。临床统计发现，RAS突变与MTAP缺失具有强相关性，在胰腺癌中，KRAS突变合并MTAP缺失的比例占比达18.9%。 同时，早期研究显示，PRMT5抑制与RAS/MAPK通路抑制存在显著协同效应。KRAS抑制剂负责阻断肿瘤细胞生长，而PRMT5抑制剂进一步切断肿瘤细胞的代偿机制。本次Tango Therapeutics发布的临床数据，进一步印证了二者联用的临床潜力。 Leerink Partners的分析师评价此次结果称：“疗效结果不言自明”，这是二线治疗中“前所未有的活性”，并指出配对药物在反应率和持久性方面具有“强大的协同作用”。 从公布的数据来看，联合疗法在疗效和持久性上协同优势明显，甚至产生“1+1＞2”的效果。 在未经治疗和既往接受过治疗的患者中，单用Vopimetostat治疗的ORR分别为15%和25%，在Daraxonrasib的单药研究中，既往接受过治疗的胰腺癌患者的ORR为33.2%。 而Vopimetostat联合Daraxonrasib用于既往接受过治疗的12名MTAP缺失和RAS突变型胰腺癌患者，ORR达到了92%（11/12）。 在疗效持久性方面，Vopimetostat联合Daraxonrasib治疗组6个月无进展生存期率达到90%，而Vopimetostat联合Zoldonrasib组6个月无进展生存率达到74%。对比当前化疗治疗平均6个月的生存期，联合疗法的持久性优势已经显现。 Wedbush分析师Driscoll表示：“与单用Daraxonrasib相比，采用联合治疗策略的患者起效更快，且在前3至4个治疗周期内疗效持续加深”。 同时，该研究还探索了Vopimetostat与另一款KRAS G12D抑制剂 Zoldonrasib 的联用方案，该组27例胰腺癌患者ORR为 52%，DCR为96%，疗效虽不及Daraxonrasib组合，但依旧优于单药治疗。 除此之外，Vopimetostat与Daraxonrasib联合疗法的适应症还实现了跨瘤种拓展。研究中纳入 3例非小细胞肺癌患者，结果显示，ORR达100%，且所有疗效均得到确认。这意味着，该联用策略有望推广至更多存在双突变的实体瘤。 安全性层面，两组联用方案整体耐受性良好，未出现严重不良事件，也无患者因不良反应终止治疗。仅在DLT2组（vopimetostat 250mg、daraxonrasib 100 mg）的2例患者中报告了3例DLT事件，包括1例3级皮疹和1例3级口腔炎和疲乏。 凭借优异的临床数据，Tango Therapeutics 股价单日涨幅大涨50%。公司也顺利完成6亿美元的认购融资，以此加速Vopimetostat的临床开发进程。 / 02 / 仍有待提升 尽管华尔街热情高涨，但需要说明的是，这份数据仍存在一些争议。 首先，可评估患者数量较少，共有20名患者接受Vopimetostat联合Daraxonrasib治疗，可评估患者仅有12名，样本量较少。 其次，数据公布结果时间早，仅展现了6个月无进展生存期，无法反映长期生存情况。数据范围有限，不足以预测长期疗效以及潜在毒性。 另外，药物剂量暗藏安全性隐患。Leerink Partners的分析师指出，本次研究选定的Daraxonrasib剂量均为100mg，而100mg的剂量远低于RevMed公司单药治疗的300mg剂量和化疗联合治疗的200mg剂量，这可能提示存在药物相互作用或毒性重叠。 单独来看，Vopimetostat单药在250mg标准剂量下耐受性优异，既往临床中3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）罕见，被视为拥有同类最佳的安全性。而依托合成致死机制，Vopimetostat对正常细胞损伤极小，非靶向毒性极低，因此，联用方案的安全压力，可能主要来源于 Daraxonrasib。 Daraxonrasib的“毒”也是公认的。 一项Daraxonrasib针对接受过治疗的晚期RAS突变胰腺癌患者的研究显示，≤120mg组发生3级及以上TRAEs发生率为26%，而300mg组为38%。联合化疗方案下，毒性被进一步放大，≥3级TRAEs发生率高达73%。这也提示，Vopimetostat联合Daraxonrasib的毒性风险仍需进一步观察。 尽管存在上述种种不足，但对于胰腺癌这类长期缺乏有效治疗且预后极差的癌症来说，PRMT5抑制剂联合 Pan-RAS抑制剂取得的超高早期缓解率，依然让整个行业备受鼓舞。 Tango Therapeutics首席执行官Malte Peters表示：“这些令人信服的结果强化了我们的信念，即基于Vopimetostat的RAS抑制剂联合疗法可能为MTAP缺失型胰腺癌患者提供一种无需化疗的治疗选择。鉴于这些数据，我们计划优先推进Vopimetostat联合Daraxonrasib方案在MTAP缺失型胰腺癌一线治疗中的3期临床试验。” 从Tango Therapeutics官网披露的信息来看，其已开展4项Vopimetostat联合Ras抑制剂治疗胰腺癌的临床研究。除了上述两款RAS抑制剂，其还同步推进与Erasca旗下泛RAS分子胶ERAS-0015的联用研究。 目前Vopimetostat单药治疗胰腺癌的临床项目已全部收尾，研发重心全面转向联合疗法。 / 03 / 第三波红利在路上 虽然Vopimetostat能否上岸还不得而知，但仍然预示了：对于药企来说，RAS赛道的第三波红利在路上。 纵观肿瘤靶向药物的发展历程，单药治疗只是起点，联合治疗是所有靶向药物的最终归宿。目前看，抑制剂的发展轨迹，与此前EGFR、ALK抑制剂也愈发相似：依托单药实现市场突破后，联合用药必然成为下一阶段的主流研发方向，且联用思路也具备共通性。 透过Daraxonrasib的临床试验就能看出，目前其已开展的联用临床研究十分丰富，涵盖化疗、多靶点靶向药及免疫药物等多个方向。 首先是同靶点联用。在这一点上，Revolution已经做出了尝试。KRAS G12C抑制剂Elironrasib联合Daraxonrasib、KRAS G12V 抑制剂RMC-5127联合Daraxonrasib的临床研究正在进行中。而从思路上看，联合是思路是为了解决KRAS G12的耐药问题。 其次是跨靶点协同。针对同一患者群体、不同致病靶点进行联合用药，是当前热度最高的研发方向，Vopimetostat联合Daraxonrasib正是该思路的典型代表。这也已成为全球药企布局的重点，安进的Anvumetostat、BMS的BMS-986504均是PRMT5抑制剂，目前均已开展联合Daraxonrasib的临床试验。国内药企同样紧跟前沿，和誉医药布局了PRMT5抑制剂ABSK131与pan-KRAS抑制剂ABSK211的联用研究，且ABSK211潜在安全性优势明显，值得期待。 瑞银机构分析指出，现有数据充分证实PRMT5通路与RAS通路具备优秀的协同作用。随着 Daraxonrasib在二线胰腺导管腺癌领域顺利推进上市，叠加今年陆续公布的多项联合用药早期临床数据，Revolution公司的股价与市场价值有望迎来持续上涨。 再次是针对上下游信号通路的联用。如下图所示，在该信号通路上，MYC、ERK、AKT、PI3K、mTOR均是可以作为联用治疗的靶点。 这一联用逻辑已经在KRAS G12C抑制剂得到临床验证。在 KRYSTAL-1 Ib 期研究中，KRAS G12C抑制剂Adagrasib联合EGFR抑制剂西妥昔单抗，用于结直肠癌、非小细胞肺癌及胰腺导管腺癌治疗。数据显示，结直肠癌患者单用Adagrasib客观缓解率仅18.6%，联合西妥昔单抗后直接提升至46.4%，通路联用的增效作用十分明确。 Daraxonrasib同样也开展了与西妥昔单抗的联合临床试验，用于治疗胃肠道实体瘤患者，以期进一步打开治疗适应症空间。 除此之外，免疫检查点抑制剂也是RAS抑制剂重要的联用伙伴。RAS突变肿瘤普遍存在肿瘤微环境免疫抑制现象，单药靶向治疗难以彻底清除肿瘤细胞，而靶向药物联合免疫药物，可同步实现 “杀伤肿瘤细胞+激活机体免疫” 的双重作用。 目前，Daraxonrasib联合PD-1抗体依沃西单抗的研究已经启动，覆盖NSCLC、CRC等多种晚期、转移性实体瘤。 从目前布局来看，Daraxonrasib已经不再只是单纯的RAS抑制剂，而更像是一个联合治疗平台。无论是联用EGFR、MTAP合成致死，还是免疫治疗，Revolution几乎都已提前落子。 而从行业发展趋势来看，继G12C、泛RAS两大发展浪潮之后，RAS抑制剂正在迎来第三次红利期。风向已然明朗，未来，多靶点、多机制的联合用药模式，也将持续推动RAS靶点药物突破疗效边界，为更多肿瘤患者带去生存希望。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。