VVD-844

上期谈到首个RAS:PI3Kα PPI抑制剂临床分子BBO-10203可能的发现过程。目前这类分子的发现过程尚未完全披露，据前些天AACR的报道，相关文章已被接收，等待发表。今年初披露了相关glue分子的三元复合物结构 (如下图)，也足够看个大概。图中绿色为PI3Kα p110α亚基，红色为KRAS，紫红色小分子glue D927。如何将glue转换成breaker (或者说inhibitor) 呢，这里其实主要做了两部分工作。一是引入与KRAS的steric clashes，破坏PPI；二是共价临近的cysteine，进一步增强与PI3Kα的binding。如下图。目前还有一类RAS:PI3Kα PPI抑制剂报道，来自Vividion公司，相关分子也已进入临床。从2D结构可以看出，两家公司的分子还是很不一样，不过都带有一个covalent warhead。两类临床分子正是都与cysteine 242共价。进一步结构叠合可以看出二者结合在同一口袋，但占据的空间不尽相同。值得注意的是，不同于BBO-10203，从复合物结构来看，VVD-442与KRAS并没有直接的steric clash，其破坏PPI的机制更微妙一些，据分析是由于扰动了口袋附近几个 (原本) 与KRAS作用的残基，而且在Vividion系列，同样发现有glue或者silent分子，详情可见他们去年发的预印本文章 (Covalent inhibitors of the RAS binding domain of PI3Kα impair tumor growth driven by RAS and HER2)。https://doi.org/10.1038/s41467-024-55766-xhttps://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.17.629001v2声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓