Phase I/II study of peptide vaccination associated with GM-CT-01, a galactomannan oligomer that inhibits galestin-3, in patients with advanced metastatic melanoma - Peptide vaccinations plus GM-CT-01 in melanoma

开始日期2012-04-23

申办/合作机构

Cliniques Universitaires Saint-Luc

NCT01723813 / Terminated临床1/2期IIT

Phase I/II Study of Peptide Vaccination Associated With GM-CT-01, a Galactomannan Oligomer That Inhibits Galectin-3, in Patients With Advanced Metastatic Melanoma

The purpose of this study is to determine whether the intravenous and/or GM-CT-01 administration can correct Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL) anergy and induce a more efficient and long-lasting anti-tumoral immune response following peptide vaccination.

开始日期2012-04-01

申办/合作机构

Cliniques Universitaires Saint-Luc

NCT00388700 / Withdrawn临床2期

Open-Label, Phase 2 Study of GM-CT-01 When Added to a Regimen of Leucovorin, 5-FU, and Avastin as First Line Treatment for Locally Advanced, Unresectable or Metastatic Colorectal Cancer in Subjects Unable to Tolerate Intensive Chemotherapy

The purpose of this clinical trial is to determine whether the combination of 5-fluorouracil (5-FU) plus a DAVANAT (carbohydrate polymer) along with Avastin and Leucovorin (LV) is beneficial in treating colorectal cancer in patients unable to tolerate intensive chemotherapy.

开始日期2006-10-01

申办/合作机构

Galectin Therapeutics, Inc.

100 项与 Galactomannan C 相关的临床结果

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100 项与 Galactomannan C 相关的转化医学

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100 项与 Galactomannan C 相关的专利（医药）

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项与 Galactomannan C 相关的文献（医药）

2022-11-01·Sports medicine (Auckland, N.Z.)

The Ergogenic Effects of Acute Carbohydrate Feeding on Resistance Exercise Performance: A Systematic Review and Meta-analysis

Review

作者: King, Andrew ; Helms, Eric ; Zinn, Caryn ; Jukic, Ivan

Abstract:

Background:

Carbohydrate (CHO) ingestion has an ergogenic effect on endurance training performance. Less is known about the effect of acute CHO ingestion on resistance training (RT) performance and equivocal results are reported in the literature.

Objective:

The current systematic review and meta-analysis sought to determine if and to what degree CHO ingestion influences RT performance.

Methods:

PubMed, MEDLINE, SportDiscus, Scopus, and CINAHL databases were searched for peer-reviewed articles written in English that used a cross-over design to assess the acute effect of CHO ingestion on RT performance outcomes (e.g., muscle strength, power, and endurance) in healthy human participants compared to a placebo or water-only conditions. The Cochrane Collaboration’s risk of bias tool and GRADE approaches were used to assess risk of bias and certainty of evidence, respectively. Random effects meta-analyses were performed for total training session volume and post-exercise blood lactate and glucose. Sub-group meta-analysis and meta-regression were performed for categorical (session and fast durations) and continuous (total number of maximal effort sets, load used, and CHO dose) covariates, respectively.

Results:

Twenty-one studies met the inclusion criteria (n = 226 participants). Pooled results revealed a significant benefit of CHO ingestion in comparison to a placebo or control for total session training volume (standardised mean difference [SMD] = 0.61). Sub-group analysis revealed a significant benefit of CHO ingestion during sessions longer than 45 min (SMD = 1.02) and after a fast duration of 8 h or longer (SMD = 0.39). Pooled results revealed elevated post-exercise blood lactate (SMD = 0.58) and blood glucose (SMD = 2.36) with CHO ingestion. Meta-regression indicated that the number of maximal effort sets, but not CHO dose or load used, moderates the effect of CHO ingestion on RT performance (beta co-efficient [b] = 0.11). Carbohydrate dose does not moderate post-exercise lactate accumulation nor do maximal effort sets completed, load used, and CHO dose moderate the effect of CHO ingestion on post-exercise blood glucose.

Conclusions:

Carbohydrate ingestion has an ergogenic effect on RT performance by enhancing volume performance, which is more likely to occur when sessions exceed 45 min and where the fast duration is ≥ 8 h. Further, the effect is moderated by the number of maximal effort sets completed, but not the load used or CHO dose. Post-exercise blood lactate is elevated following CHO ingestion but may come at the expense of an extended time-course of recovery due to the additional training volume performed. Post-exercise blood glucose is elevated when CHO is ingested during RT, but it is presently unclear if it has an impact on RT performance.

Protocol Registration:

The original protocol was prospectively registered on the Open Science Framework (Project identifier: https://doi.org/10.17605/OSF.IO/HJFBW).

2021-02-01·International journal of sports medicine4区 · 医学

Caffeine Supplementation or Carbohydrate Mouth Rinse Improves Performance

4区 · 医学

Article

作者: Azevedo, Katia ; Azevedo, Warleyson ; Azevedo, Paulo ; Machado, Marco ; Pereira, Paulo Eduardo Assis

Abstract:

Training volume is one of the critical variables required to promote resistance training benefits (e. g., hypertrophy, muscular strength). Thus, strategies to improve training volume are required. We tested the hypothesis that there is an increase in performance and reduction in the rate of perceived exertion in strength training with caffeine supplementation, carbohydrate mouth rinse, and a synergistic effect of caffeine supplementation plus carbohydrate mouth rinse. We recruited 29 physically active women: 24±4 years, 60.0±7.9 kg, 161.0±6.0 cm. This study was a double-blind, randomized, placebo-controlled, and crossover one. The subjects performed all sessions of strength training under different conditions: caffeine (6.5 mg·kg−1 body mass); carbohydrate (6 g of maltodextrin rinsed for 10 s); caffeine plus carbohydrate; or placebo. We applied the ANOVA for repeated measures through the null-hypothesis statistical test, and the Bayes factors analyses approach. The subjects showed significant improvement in the total repetitions (P<0.01; BF10 ~99%) for both lower and upper limb exercises in all conditions compared to placebo without difference among interventions. The rate of perceived exertion (P>0.05) did not differ among interventions. However, BF10 analyses showed a higher probability of lower RPE for CAF intervention. We conclude that either caffeine supplementation or carbohydrate mouth rinse can improve performance in resistance training. There is no additional effect of caffeine plus carbohydrate.

2021-01-02·Journal of the International Society of Sports Nutrition2区 · 医学

Effects of carbohydrate and caffeine mouth rinsing on strength, muscular endurance and cognitive performance

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Naderi, Alireza ; Karayigit, Raci ; Domínguez, Raúl ; Ersoz, Gulfem ; Lago-Rodriguez, Angel ; Rezaei, Sajjad ; Ali, Ajmol

BACKGROUND:

Carbohydrate (CHO) and caffeine (CAF) mouth rinsing have been shown to enhance endurance and sprint performance. However, the effects of CHO and CAF mouth rinsing on muscular and cognitive performance in comparison between male and female athletes are less well-established. The aim of this study was to examine the effect of CHO and CAF rinsing on squat and bench press 1 repetition maximum (1-RM) strength, 3 sets of 40% of 1-RM muscular endurance and cognitive performance in both male and female athletes.

METHODS:

Thirteen male and fourteen female resistance-trained participants completed four testing sessions following the rinsing of 25 ml of i) 6% of CHO (1.5 g); ii) 2% CAF (500 mg), iii) combined CHO and CAF (CHOCAF) solutions or iv) water (PLA) for 10 s. Heart rate (HR), felt arousal (FA), ratings of perceived exertion (RPE) and glucose (GLU) were recorded throughout the test protocol.

RESULTS:

There were no significant differences in squat and bench press 1-RM, HR, RPE and GLU (p > 0.05) for males and females, respectively. FA was significantly increased with CAF (p = 0.04, p = 0.01) and CHOCAF (p = 0.03, p = 0.01) condition in both males and females, respectively. Squat endurance performance in the first set was significantly increased with CHOCAF condition compared to PLA in both males (p = 0.01) and females (p = 0.02). Bench press endurance was similar for all conditions in both genders (p > 0.05). Cognitive performance was significantly increased with CHOCAF compared to PLA in males (p = 0.03) and females (p = 0.02).

CONCLUSION:

Combined CHO and CAF mouth rinsing significantly improved lower body muscular endurance and cognitive performance in both males and females.

项与 Galactomannan C 相关的新闻（医药）

2023-03-20

·生物制品圈

靶向半乳糖凝集素的肿瘤及纤维化治疗

聚糖（Glycoconjugates）存在于细胞和组织，由于其结构的复杂性使其成为存储重要的生物学信息的资源库，这些信息在健康与疾病之间的微妙平衡对健康起着重要作用。但要将聚糖编码的信息转化为生物学信息至少部分依赖于内源性聚糖结合蛋白或凝集素的功能。凝集素在炎症和肿瘤微环境中起决定性作用，其中三个主要凝集素家族分别是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素，C型凝集素受体（C-type lectin receptors）和半乳糖凝集素（Galectins）。半乳糖凝集素是内源性聚糖结合蛋白家族，对含β-半乳糖苷的糖具有亲和力，在广泛的生理和病理发生发展过程中起着至关重要的作用。这类蛋白能够通过特定细胞内外机制通路包括聚糖依赖或者不依赖的途径来调控并决定多种细胞的命运和功能。因为在癌症和组织纤维化中显示出的重要性，半乳糖凝集素已经被确定为这些疾病的潜在治疗靶点。一、半乳糖凝集素的细胞作用半乳糖凝集素最初被定义为β-半乳糖苷结合蛋白，因为它们识别含有Galβ（1-4）GlcNAc的表位。然而最近对哺乳动物半乳糖凝集素的生化研究表明，它们的碳水化合物识别域（carbohydrate recognition domains, CRD）存在细微差异，这可以解释它们具有不同的生物活性。半乳糖凝集素家族的成员被分为三个亚家族：1. 原型半乳糖凝集素（GAL1、GAL2、GAL5、GAL7、GAL10、GAL11、GAL13、GAL14和GAL15），其具有相同CRD的单体或非共价同源二聚体；2.嵌合型半乳糖凝集素（GAL3），仅包含一个CRD，可以通过非凝集素N末端结构域寡聚；3. 串联重复型半乳糖凝集素（GAL4、GAL6、GAL8、GAL9 和 GAL12），它们包含两个CRD，每个CRD具有不同的特异性并由柔性接头肽连接。半乳糖凝集素表达和亚细胞定位差异很大，主要以胞质蛋白的形式合成，响应环境信号可以在细胞质和细胞核之间穿梭。通过特定的蛋白质-蛋白质或蛋白质-聚糖相互作用控制细胞内过程，可以响应特定的病理状况并进行剧烈的调节。半乳糖凝集素也通过独立于内质网和高尔基体的非规范途径从细胞分泌。细胞外空间，半乳糖凝集素可以交联细胞表面的糖基化受体，并建立多价晶格，从而将基于聚糖的信息转化为不同的信号调节广泛的细胞反应，包括增殖、分化和存活。二、半乳糖凝集素参与肿瘤发生发展半乳糖凝集素通过糖基化依赖性或独立机制对肿瘤进展具有广泛的影响，主要影响调节癌细胞增殖，逃避生长抑制因子和免疫反应，抵抗癌细胞死亡，诱导血管生成，诱发炎症和转移。受到半乳糖凝集素影响的回路可以在单个肿瘤微环境中塑造肿瘤、内皮和免疫区室。这些作用具有局部和全身影响，并可能影响癌症患者临床治疗效果。1. 半乳糖凝集素重新编程肿瘤细胞命运GAL1在大多数肿瘤组织及其相关基质中上调，因此并被提议作为乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺腺癌和黑色素瘤预后不良的生物标志物。GAL3在消化道和泌尿系统的肿瘤，以及甲状腺癌和黑色素瘤中高表达，在生殖道肿瘤中的表达下调。GAL9 表达的上调或下调与肿瘤转化相关，具体取决于特定的肿瘤类型。由于这些凝集素的表达在肿瘤进展过程中会发生变化，因此它们已被提议作为诊断、预后和/或干预各种癌症阶段的生物标志物。细胞外GAL1和GAL3通过与糖基化肿瘤相关受体（包括表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）、转化生长因子β（transforming growth factor β, TGFβ）受体和细胞表面整合素）的相互作用，直接调节肿瘤细胞适应性、迁移、EMT和干性，导致癌症进展和转移。GAL1可引发胃癌EMT和肝细胞癌通过刺猬途径的非规范激活，下调E-钙粘蛋白和诱导αvβ3整合素依赖性 AKT 信号传导，这些作用对索拉非尼和多柔比星的临床结果和治疗反应都有影响。GAL1还调节促进胰腺腺癌生长，包括肿瘤细胞增殖，侵袭和转移，GAL1沉默通过抑制雄激素受体和AKT介导的信号传导进而抑制转移性去势抵抗性前列腺癌细胞的迁移和侵袭。相反地，GAL3与糖基化跨膜蛋白粘蛋白1（mucin 1, MUC1）之间的相互作用增强了EGF受体的二聚化和活化，从而通过激活ERK1/2和AKT信号通路促进上皮癌细胞的增殖和运动。GAL3还通过其损害恶性细胞表面表达的粘附分子与细胞外基质内N-糖基化蛋白（如层粘连蛋白和纤连蛋白）之间的相互作用的能力来促进侵袭。GAL3通过与转移性肺肿瘤细胞表达的Tf抗原结合来促进转移性生态位的建立并促进同型和异型聚集以及栓子形成。同样，GAL3的过表达通过增强的WNT-β-连环蛋白信号传导和EMT促进口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）细胞的增殖、迁移和侵袭。当在细胞内隔室中时，GAL1和GAL3还促进致癌信号传导、细胞凋亡抵抗和细胞周期进程。GAL1与HRAS相关，并通过增加激酶RAF1的信号传导来增强HRAS膜锚定和癌变。同样，GAL3通过与活化的KRAS相互作用促进癌细胞增殖和存活，并通过RAF-MEK-ERK信号传导的组成性激活增强结直肠肿瘤细胞侵袭。体外研究表明，KRAS抑制剂salirasib和GAL3抑制剂修饰的柑橘果胶（modified citrus pectin, MCP）的组合诱导间变性甲状腺细胞中的细胞周期停滞和凋亡。其他研究表明，GAL3表达被p53抑制。这种反应在具有TP53突变的细胞中在很大程度上被消除，从而解释了TP53突变肿瘤中GAL3表达水平升高的原因。2. 半乳糖凝集素诱导异常血管生成异常血管生成和预先存在的血管转移在肿瘤以及炎症和纤维化疾病中至关重要，因为这些过程提供了维持缺氧环境所需的营养和氧气。GAL1 与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）受体2（VEGFR2）上的复合N-糖相互作用，促进受体磷酸化，然后激活AKT和ERK1/2 信号通路，从而保留抗VEGF治疗耐药肿瘤的血管形成。这些作用将肿瘤缺氧与黑色素瘤以及肺癌、前列腺癌和胰腺癌中发现的异常血管生成途径联系起来。GAL3促进血管生成是通过与αvβ3整合素和VEGFR2上的支链N-糖复合物相互作用实现的。GAL9通过不同的机制介导血管生成。单个 GAL9 CRD的体外研究揭示了相反的抗血管生成和促进血管生成作用，表明这种凝集素在调节血管网络中具有双重作用。除了促进血管生成的作用外，GAL3与EC的相互作用还刺激促进转移的细胞因子的分泌以及细胞粘附分子的表达。3. 半乳糖凝集素塑造免疫景观半乳糖凝集素通过靶向淋巴细胞和骨髓细胞来抑制抗肿瘤免疫反应。半乳糖凝集素-聚糖相互作用改变了几种癌症类型的免疫景观。此外，半乳糖凝集素调节癌症相关的成纤维细胞，并可影响其促致瘤和促转移活性。半乳糖凝集素在抑制抗肿瘤免疫中的作用涉及与先天性和适应性免疫反应相关的多种途径。例如，GAL10诱导抗炎细胞因子如 IL-27 和 IL-1 的合成，抑制NK细胞介导的细胞毒性。GAL3诱导单核细胞髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）的扩增。半乳糖凝集素还可以通过形成限制相关免疫受体流动性的多价晶格来损害T细胞活化。例如，GAL3通过形成限制TCR 和CD8受体之间相互作用的糖蛋白晶格来降低T细胞受体（T cell receptor, TCR）的迁移率，从而抑制抗肿瘤反应。通过阻断免疫激活机制或触发免疫抑制途径，半乳糖凝集素挫败了各种免疫治疗方式。例如，GAL1可以重新编程肿瘤内皮以上调 PDL1和GAL9，阻断该通路增加了T细胞浸润到肿瘤中，并改善了对抗PD1治疗的反应。三、半乳糖凝集素在纤维化中作用病理性纤维化是组织修复机制异常的结果，通常与细胞应激、慢性炎症和/或严重组织损伤有关。组织再生不足包括慢性纤维增生性疾病（如IPF）和慢性炎症性疾病（如NASH）。异常的伤口愈合过程导致瘢痕形成是通过涉及成纤维细胞、上皮和内皮细胞以及免疫细胞（尤其是巨噬细胞）的机制，导致胶原蛋白沉积过多。GAL3表达在人类受试者的纤维化病变中上调，然而GAL3缺陷小鼠肝肺纤维化的严重程度降低。因此，GAL3已成为纤维化疾病的有希望的治疗靶点。与GAL3类似，GAL1和GAL9也被认为有助于纤维化过程，主要是基于对半乳糖凝集素缺乏小鼠的研究。因此，半乳糖凝集素的调节可能通过靶向几种病理条件下的成纤维细胞、巨噬细胞和ECs来控制纤维化过程，包括IPF和NASH。四、半乳糖凝集素靶向策略随着人们对半乳糖凝集素在癌症和纤维化中的作用的理解提高，已经开发了靶向GAL1，GAL3和GAL9的各种化学和生物制剂。1. 小分子碳水化合物抑制剂半乳糖凝集素与β-半乳糖苷的结合是由几种不同的非共价相互作用决定，包括糖羟基与半乳糖凝集素中保守氨基酸Arg、His、Asn和Glu之间的亲水氢键网络。其他相互作用包括半乳糖苷与半乳糖凝集素CRD中含Trp的侧链之间疏水性的CH-π键。因此设计β-半乳糖苷衍生物是开发半乳糖凝集素拮抗剂的合理方法。但由于单一碳水化合物与凝集素相互作用的亲和力低，选择性不容易实现，并且碳水化合物容易被糖苷酶降解。新型α-硫代半乳糖苷和N-，C-和S-糖苷被认为是潜在稳定的半乳糖凝集素配体。化合物GB1107是α-硫代半乳糖苷衍生物，能够在模型中（人（A549）和小鼠（LLC1））降低肺腺癌的生长速度。此外，用GB1107处理导致肿瘤内巨噬细胞的M1极化增加，有利于CD8+T细胞浸润，从而增强抗PDL1单克隆抗体的免疫刺激作用，并诱导干扰素-γ（interferon-γ, IFNγ）、颗粒酶B、穿孔素、Fas配体和半胱天冬酶3的表达水平更高。GB1107还抑制了胃癌原位小鼠模型中的肿瘤生长，从而证实了该抑制剂在相关肿瘤条件下的治疗相关性。Galecto基于GB1107开发了GB1211，被认为是一种高选择性的口服GAL3抑制剂，该化合物目前在肺纤维化相关疾病的临床I/II期试验中，并展现出良好的治疗效果和良好的耐受性。除了α-硫代半乳糖苷以外，乳糖（Lac）和LacNAc二糖、非还原性二糖硫代二半乳糖苷（thiodigalactoside, TDG）以及天然多聚体配体（如多天线N-糖）都可以作为设计半乳糖凝集素抑制剂的结构基础。2. 多糖及其衍生物源自天然来源的复杂多糖，如果胶、半乳甘露聚糖、pH 和热改性果胶以及半乳甘露聚糖衍生的化合物已显示出抗肿瘤、抗转移和抗炎活性。EcoNugenics公司开发的PectaSol和PectaSol-C能够通过抑制MAPK信号传导和诱导半胱天冬酶3裂解对前列腺癌细胞系产生细胞毒性。PectaSol-C目前在前列腺癌II期临床试验中，数据展现了有明显延缓疾病进程的效果。由拉霍亚制药公司开发的GCS-100具有广泛的抗肿瘤活性，包括诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡，其在慢性淋巴细胞白血病患者的II期临床试验中表现出优异的耐受性和缓解部分患者症状的能力。GR-MD-02已经作为GAL3抑制剂，该化合物还在两项I期临床试验中与抑制免疫检查点蛋白的单克隆抗体联用可以用于黑色素瘤患者的治疗。GM-CT-01已被证明可以增强化疗剂5-氟尿嘧啶（5-FU）在结肠癌和乳腺癌模型中的功效。RN1，从中华参植物（三七）的花中分离出的阿拉伯半乳聚糖多糖被提出作为GAL3抑制剂，该化合物在体外和体内均在胰腺导管腺癌中显示出抗肿瘤活性。3. 肽和拟肽Anginex是基于抗血管生成蛋白的结构设计，后来发现是一种潜在的抗半乳糖凝集素治疗药物，这种化合物通过阻断EC粘附和迁移的能力从而抑制血管生成和肿瘤生长。通过生物物理学的实验鉴定出Anginex的靶标为GAL1。Anginex的衍生物6DBF7，能够增强Anginex的稳定性，并在卵巢癌小鼠模型中有着更强的抗血管生成和抑制肿瘤生长的能力。6DBF7的优化物DB21，是一种能够更强抑制黑色素瘤，肺腺癌和卵巢癌模型中血管生成和肿瘤生长的衍生物。OTX008是基于Anginex的非肽性衍生物，在多种模型中显示出来抗血管生成和抑制肿瘤生长的能力。基于OTX008的衍生物PTX013在体外实验中有着更高的活性，但因其体内毒性被认为是一种细胞毒性药物而不是细胞抑制剂。半乳糖凝集素靶向肽G3-A9和G3-C12，它们阻断了GAL3与Tf抗原的相互作用，并在体外抑制了人乳腺癌细胞MDA-MD-435对EC的粘附。为了克服G3-C12的肾脏毒性，通过纳米递送系统装载到抗癌药物bufalin上，可以对前列腺癌的小鼠模型表现出受控的药物释放和更强的肿瘤抑制能力。4. 生物制剂为了避免“脱靶”效应并实现更高的选择性，人们正在努力开发针对半乳糖凝集素家族成员的生物制剂，包括半乳糖凝集素特异性中和mAb、诱饵、适配体和使用siRNA的RNA沉默策略。目前研发出多种GAL1的单克隆抗体，能够明显抑制了卡波西肉瘤、肺腺癌、黑色素瘤和T细胞淋巴瘤模型中的肿瘤生长。GAL3单克隆抗体用于治疗肝纤维化，肺纤维化，NASH和各种肿瘤性疾病。GAL9的单克隆抗体LYT200正在I/II期临床试验中，被用来治疗胰腺癌和人T细胞急性淋巴细胞白血病。 GAL3阻断的另一种策略是开发这种凝集素（GAL3C）的N末端截短形式，N末端片段不参与碳水化合物识别，但对于结合和交联至关重要。因此，GAL3C通过阻止GAL3与聚糖结构相互作用来发挥竞争性抑制剂的作用。五、半乳糖凝集素抑制剂的未来潜力半乳糖凝集素抑制剂设计的一个关键挑战是通过阻止与其他细胞蛋白（包括其他家庭成员）结合来避免“脱靶”效应。为了实现选择性靶向，可能需要利用半乳糖凝集素表达模式和生物活性的差异以及它们的配体结合特异性、交联单个糖基化受体的能力以及细胞外或细胞内分布的差异。此外，还应考虑控制其聚糖依赖性或独立相互作用的生化因素（稳定性、氧化还原状态、pH 值和多聚化）。目前的半乳糖凝集素抑制剂包括小分子、多肽和多糖类药物都有非常明显的脱靶或脱靶的可能性极大。更深入地了解各种半乳糖凝集素的多功能性和疾病特异性表达谱，改进细胞糖醛的表征以及进一步鉴定半乳糖凝集素结合伴侣和受体对于设计具有不同选择性的新型半乳糖凝集素抑制剂至关重要。此外，可用的半乳糖凝集素抑制剂的作用机制彼此差异很大，甚至一些抑制剂的具体靶点和作用机制仍不清楚。未来侧重研究半乳糖凝集素抑制剂的功能和靶点机制，对于提高其治疗潜力是必要的。糖生物学的快速发展，一些半乳糖凝集素抑制剂在临床前研究和临床试验中表现良好，以及目前人们对治疗癌症和纤维化疾病迫切需要替代疗法，这些都有助于加速抗半乳糖凝集素疗法转化为临床实践。参考文献1. Mariño, K.V., Cagnoni, A.J., Croci, D.O. et al. Targeting galectin-driven regulatory circuits in cancer and fibrosis. Nat Rev Drug Discov. 2023, doi: 10.1038/s41573-023-00636-22. Croci, D. O. et al. Glycosylation-dependent lectin-receptor interactions preserveangiogenesis in anti-VEGF refractory tumors. Cell 2014, 156, 744–758.3. Smith, B. A. H. & Bertozzi, C. R. The clinical impact of glycobiology: targeting selectins, siglecs and mammalian glycans. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 217–243.4. Partridge, E. A. et al. Regulation of cytokine receptors by golgi N-glycan processing andendocytosis. Science. 2004, 306, 120–124.

免疫疗法

2022-11-22

·PRNewswire

Pharmactive: Carob Extract Helps Restore Syndrome X Cardiometabolic Alterations

Study suggests Pharmactive's CSAT+® carob extract, plus aerobic exercise and balanced diet, help ameliorate cardiometabolic dysfunction impaired by Metabolic Syndrome MADRID, Nov. 22, 2022 /PRNewswire/ -- Supplementation with the proprietary carob seed and pod extract CSAT+®, by Pharmactive Bioactive Products, SLU, combined with a low-calorie diet and aerobic training, could help reverse some of the cardiometabolic alterations associated with Metabolic Syndrome, according to results of a new animal study. Continue Reading Pharmactive: Carob Extract Helps Restore Syndrome X Cardiometabolic Alterations Metabolic Syndrome (MetS), also known as Syndrome X, is characterized by a cluster of risk factors, such as high triglycerides, unbalanced cholesterol levels, abdominal obesity, insulin resistance, and high blood pressure. These are known to predispose development of metabolic and cardiovascular diseases, such as Type 2 diabetes and heart disease, among other complications. Development of MetS is strongly correlated to Western diets and lack of regular physical exercise. A wide pool of scientific literature assumes that a combination of low grade of chronic inflammation and oxidative stress underpin the development of insulin resistance and the cascade of MetS-induced complications. The in vivo study[1], published in the September 2022 issue of Antioxidants, was led by Maria de la Fuente–Fernández, PhD, at the Autonomous University of Madrid. The goal was to investigate whether supplementation with Pharmactive's CSAT+, alone or in combination with aerobic training, accelerates the restoration of cardiometabolic health in caloric-restricted mice with MetS. Both caloric reduction and aerobic training improved lipid profile, vascular tone, and attenuated MetS–induced insulin resistance. However, only supplementation with CSAT+® enhanced body weight loss, increased the circulating levels of adiponectin (known to regulate blood glucose levels), and lowered a range of pro-inflammatory markers, specifically IL–6 and TNF. At the same time, it increased gene expression of antioxidant enzymes. CSAT+® supplementation also reduced abdominal fat tissue, improved insulin sensitivity in the liver and skeletal muscle, and reduced obesity–induced hypertension for a more enduring effect. It is believed that the positive effect of CSAT+ on body weight loss is mostly attributed to its satiating effect, since obese mice supplemented with the carob extract showed decreased food intake compared to non–supplemented mice. The study was a follow up to a 2020 study in which CSAT+ was found to act as an effective preventative against the development of cardiometabolic alterations when administered during the fattening period to mice developing MetS. "The recent study was designed to assess the possible beneficial role of CSAT+ once MetS is has been already established," explains Daniel Gonzalez-Hedström, Ph.D., Senior Scientific Researcher for Pharmactive. "We also wanted to analyze if supplementation with CSAT+ in combination with aerobic training could offer any synergistic benefit in accentuating the weight-reducing effect and improve metabolic and cardiovascular function in obese mice. CSAT alone had no impact on weight loss in conjunction with a high sugar and fat diet, which also supports the importance of maintaining a balanced diet and lifestyle to cardiovascular health." "The ancient carob fruit contains several phenolic compounds in the pulp with antioxidant capacity, and with more potent concentrations in the pods and seeds," adds Carlos Rodriguez, Head of Marketing for Pharmactive. "The perceived beneficial effect of CSAT+ supplementation on weight loss, improved lipid profile, insulin sensitivity, and blood pressure is likely attributed to its powerful anti-inflammatory and antioxidant properties." The carob pod native, to the Mediterranean, was historically consumed as a naturally sweet energetic snack and has been long extolled as a highly nutritious food. It contains an impressive array of bioactive compounds charged with natural abilities to optimize metabolism. These include dietary fibers, bioactive polysaccharides (specifically galactomannan and oligofructose), polyphenols (such as gallic acid), as well as amino acids and minerals (especially calcium, potassium, and iron). Standardized to at least 36% galactomannans, 2% oligofructose, and 1% polyphenols, CSAT+ carob extract is grown in Spain. The 100% soluble powder complex is suitable for dietary supplements or integration into a range of functional foods and beverages. A minimum daily dosage of 300mg of CSAT+ is recommended for weight control, with 1000 mg daily recommended for maximum efficacy. Visit us at Fi Europe in Paris, on December 6-8, Booth 7.2G63 About Pharmactive Biotech Products, S.L.U. Pharmactive Biotech Products, S.L.U., is a privately-owned company that develops, and manufactures differentiated natural ingredients supported by scientific evidence. The company was founded by a group of entrepreneurs led by Jean-Marie Raymond, who developed a breakthrough concept for the traditional Mediterranean plant of saffron. With high standards and dedicated R&D investment, Pharmactive was the first company to introduce saffron extract for mood improvement. Pharmactive partners internationally with universities and research organizations to boost its R&D capabilities and generate new opportunities for its customers. For more information, contact: [1] Photo: SOURCE Pharmactive Biotech Products, S.L.U.

临床结果

2022-10-31

·生物制药小编

影响T细胞双特异性抗体(T-BsAb)疗效的六大因素以及四大应对策略

T细胞双特异性抗体(T-BsAb)是一类新型的肿瘤免疫治疗药物，能同时与靶细胞上的肿瘤相关抗原和T细胞上TCR复合体的CD3亚单位结合。在过去的十年里，许多T-BsAb已经被开发出来用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。其中，blinatumomab已成功用于治疗CD19阳性的恶性肿瘤，并已被FDA批准为急性淋巴细胞白血病(ALL)的标准治疗。2022年10月25日，FDA批准了强生BCMA/CD3双抗teclistamab上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。这显示了T-BsAb在治疗癌症方面极具潜力。然而，目前在许多临床试验中，T-BsAb的疗效仍然不令人满意。为了进一步提高T-BsAb的治疗效果，更好地了解影响治疗效果的因素是至关重要的。本文我们就已确定的影响T-BsAb疗效的因素和提高T-BsAb疗效的新策略做一个简单介绍。影响T-BsAb疗效的因素免疫检查点分子和共刺激分子免疫检查点抑制剂在多种类型的癌症中显示出优异的临床疗效，是过去十年免疫治疗的重大突破。检查点分子，如PD-1和CTLA-4，可通过多种机制减弱T细胞活化，抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫，其在T-BsAb治疗中的作用也已被广泛研究。Aszlo等人报道称，在AMG330(CD33x CD3 BsAb)存在下，AML细胞系表达检查点分子(PD-L1和L2)会降低T细胞的杀伤活性。经BsAb治疗后，可以诱导PD-L1的表达，阻断PD-1/PDL-1可以增加AMG330介导的AML细胞杀伤。这种效果在E：T比较低的情况下最为突出。当E：T比为1：5时，阻断PD-L1可使AMG 330介导的杀伤增加14%，而当E：T比为1：1时，则不能观察到。因此，检查点阻断可能对肿瘤负荷高、T细胞数量低(体内E：T比率低)的患者特别有帮助。Meermeier等人采用同基因多发性骨髓瘤小鼠模型，在体内研究了BCMA x CD3 BsAb，发现IFN-γ上调了PD-L1等检查点配体，并在BCMA x CD3 BsAb治疗的第二周发现几乎所有肿瘤细胞上都有PD-L1的表达。与此同时，T细胞上的PD-1也增加，其他检查点分子如KLRG1和LAG3也有类似的趋势。这些结果表明，随着时间的推移，T细胞功能衰竭，BCMA x CD3 BsAb的反应减弱。在对blinatumomab治疗耐药的ALL患者中，发现白血病细胞PD-L1的表达增加。将blinatumomab与PD-1和CTLA-4抑制相结合的1b期临床试验的初步结果已经被报道。尽管病例数量有限，但在经过大量治疗的复发/难治性ALL患者中，达到80%的CR，与单药blinumomab治疗的40%-50%的CR率相比具有很大提高。T-BsAb绕过APC激活T细胞，在许多情况下，靶肿瘤细胞不表达共刺激分子。因此，T-BsAb诱导的T细胞反应的一个独特特征是缺乏共刺激。4-1BB是经典的共刺激分子。APVO603(CD123 BsAb)的临床前研究表明，补充4-1BB和OX40激动剂抗体可以显著提高体外对靶肿瘤细胞的杀伤作用。Chiu等人报道，在前列腺癌的小鼠同基因模型中，4-1BB激动剂可以提高PMSA x CD3 BsAb的抗肿瘤效果，特别是在肿瘤负荷较高的情况下。4-1BB激动剂可以促进T细胞的持续激活，从几个小时到几天。持续的T细胞激活也会促进细胞毒效应T细胞的增殖，但不会促进调节性T细胞的增殖。因此，在4-1BB刺激下，效应T细胞的数量、功能和CD8+/Treg比率都有所改善，这转化为显著增强的抗肿瘤效果。OX40可能是另一个显著影响T-BsAb治疗结果的关键共刺激分子，已被发现与4-1BB协同作用增强T细胞免疫。研究证明白血病细胞株中OX40L的表达水平与blinatumab的细胞毒作用呈正相关。T细胞的转运与瘤内T细胞的浸润基于T-BsAb的免疫治疗成功的一个关键是T细胞的存在，并且这些T细胞已经迁移到肿瘤部位。T细胞向肿瘤的运输依赖于肿瘤中趋化因子与T细胞上表达的趋化因子受体之间的相容性。临床研究证据表明，富含T细胞的肿瘤对检查点抑制剂的免疫治疗更有效果，而浸润性T细胞较少的肿瘤可能对这种治疗无效。因此，T细胞在肿瘤内的浸润状态可能是决定T-BsAb治疗结果的关键因素。Belmontes等人在多个小鼠同基因肿瘤模型中发现，瘤内T细胞浸润是预测T-BsAb治疗效果的关键因素。“冷” T细胞对T-BsAb反应较差，与PD-1抑制剂或4-1BB激动剂联合治疗可使T细胞局部显著增殖，使肿瘤成为免疫热点，克服对T-BsAb治疗的耐药性。IFN-γ也可以刺激肿瘤微环境中的细胞以分泌趋化因子，例如CXCL-9，-10和-11。这些趋化因子随后与CXCR3的相互作用，向肿瘤部位招募更多的T细胞。Tebentafusp临床试验的相关研究也证实通过CXCL10-CXCR3轴招募T细胞的重要性。Tebentafusp是一种双特异性融合蛋白，可将CD3+T细胞重定向至gp100(一种黑色素瘤相关抗原)细胞，已被批准用于治疗晚期葡萄膜黑色素瘤。当T-BsAb治疗血液瘤时，肿瘤内的T细胞浸润也被发现可以预测良好的临床结果。Odronextamab(CD3 X 20BsAb)已在临床试验中用于治疗复发/难治性B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者。据报道，较高的肿瘤浸润性T细胞(TIL)与较好的ORR相关。对于另一种CD20单抗Glofitamab，临床相关性分析显示，在获得CR的患者中， CD8+TIL细胞的比例有升高的趋势。Mosunetuzumab，也是一种CD20 BsAb，临床试验同样发现， CD8+肿瘤浸润性T细胞在应答者中较高。Treg细胞和髓系抑制细胞(MDSC)Treg细胞在预防自身免疫性疾病和限制炎症过程的损害方面发挥着关键作用。然而，它们也限制了有益的免疫反应，是肿瘤细胞逃逸免疫系统攻击的主要机制之一。T-BsAb诱导所有T细胞亚群的全局激活。因此，Treg细胞的激活可能影响T-BsAb治疗的疗效。Treg细胞抑制免疫反应的一个主要机制是通过颗粒酶-穿孔素途径杀死免疫细胞，如APC细胞。然而有趣的是有研究发现，表达EGFRvIII的肿瘤细胞，EGFRvIII x CD3 BsAb可以有效地激活Treg细胞，能够杀伤表达EGFRvIII的肿瘤。因此T-BsAb治疗有可能绕过Treg介导的抑制，并将那些激活的、肿瘤浸润性Treg细胞转变为效应细胞，以杀死肿瘤细胞。在一项结合了功能研究和单细胞转录组分析的体外研究中，研究发现，与Treg细胞相比，激活的CD8T细胞和传统的CD4T细胞的频率越高，blinatomab介导细胞毒性则更强。其他几项使用同基因小鼠肿瘤模型的体内研究也表明，Treg细胞与CD4或CD8T细胞比率的降低与T-BsAb的卓越疗效有关。Treg细胞的频率也被发现与接受blinatumomab治疗患者的临床结果相关。对参加临床试验(MT103-206,211,311)的42名ALL患者进行回顾性相关性研究发现，所有对blinatumomab有反应的患者的Treg明显少于那些没有反应的患者。Blinatumomab能激活Tregs分泌高水平的IL-10，并对blinatumomab刺激的常规T细胞的增殖和细胞毒活性有很强的抑制作用。髓源性抑制细胞(MDSCs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)也是主要的免疫抑制细胞类型。已发现它们通过产生免疫抑制因子，诱导Treg和检查点分子的表达，从而抑制T细胞向肿瘤的渗透，并诱导T细胞功能障碍。因此，这些髓系细胞类型也可以在抑制T-BsAb诱导的抗肿瘤免疫反应中发挥关键作用。有研究已经证明，去除MDSC或TAM增强了T-BsAb的抗肿瘤效果，其中TAM的去除是最有效的。肿瘤细胞对T细胞杀伤的内在抵抗肿瘤细胞逃避免疫攻击的另一个主要机制是对T细胞介导的细胞毒的内在抵抗。研究发现，IFN-γ信号影响肿瘤细胞对T-BsAb介导的杀伤的敏感性。将表达HER2的肿瘤细胞与HER2 x CD3 BsAb以及T细胞共同培养，然后选择在多轮T-BsAb杀伤中存活的肿瘤细胞。转录组分析显示，耐药肿瘤细胞在IFN-γ信号通路缺陷，JAK2的表达明显减少。在用Golimumab(CD20 X CD3 BsAb)治疗淋巴瘤患者的一项相关研究中，分析了预处理活检样本的基因表达和突变情况，以确定与治疗反应相关的生物标记物。研究发现，在未能达到完全缓解的患者中， MYC上调和TP53下调。T53突变状态也显示出与不良预后相关。这些基因突变会影响T细胞的募集并抑制T细胞的激活，从而对T-BsAb治疗产生抵抗。具有自噬、T细胞共刺激、细胞凋亡途径、染色质重塑和细胞因子信号转导功能的其他癌细胞固有基因也可以改变肿瘤细胞对BsAb介导的杀伤的反应性,尤其是受到BID、BCL2L1和CFLAR等参与细胞死亡和凋亡途径等基因改变的影响。抗原逃逸靶抗原表面表达缺失是肿瘤细胞逃逸T-BsAb免疫治疗的一个主要机制。研究发现，对于接受odronextamab (CD20 X CD3 BsAb)治疗的淋巴瘤患者，在治疗失败的患者中靶抗原CD20丢失的发生率很高。在疾病进展的患者中，11名患者中有9名患者在治疗后发现CD20表达缺失。肿瘤负荷、T细胞数量和E/T比值许多blinatumomab临床研究发现，肿瘤负荷是影响临床结果和治疗效果的关键因素。CD33xCD3 (AMG330)和CD123xCD3 (Vibecotamab) T-BsAb治疗的AML患者的临床结果发现，较低的肿瘤负荷，也预示着更好的临床效果。E：T比值，也是T-BsAb疗效的预测因素。例如，对于接受blinatumomab治疗的患者，发现在血液或骨髓中具有记忆/干细胞表型的T细胞的频率较高的患者具有更好的临床反应。提高T-BsAb治疗效果的策略检查点抑制剂和共刺激分子激动剂修饰signal 2检查点分子阻断作为癌症患者的独立免疫疗法已经取得了巨大的成功。BsAb诱导T细胞活化后，可诱导PD-1等检查点分子的表达，并被认为是主要的耐药机制之一。blinatumomab联合PD-1和/或CTLA-4阻断在复发/难治性ALL患者中耐受性良好，在参加I期试验的6名患者中取得了优异的CR 80%。因此已经有许多临床试验将检查点分子阻断与T-BsAb治疗相结合，主要用于治疗淋巴系统恶性肿瘤。T-BsAb本身并不为T细胞提供共刺激信号(signal 2)，靶细胞通常不表达或低水平表达共刺激分子。因此，通过共刺激分子激动剂产生的额外signal 2是增强T-BsAb疗效的是一种方法。然而，由于副作用和毒性，尤其是细胞因子释放综合征，是一个令人担忧的问题。众所周知，CD28激动剂会引起危险的细胞因子风暴。针对4-1BB的高亲和力激动剂已在多种实体肿瘤中显示出单剂临床疗效。然而，它伴随着致命的肝脏毒性的风险。为了减轻过度毒性，研究人员将重点放在了双特异性策略上。CD28和4-1BB的激动剂抗体已被构建成与靶(如CD20)结合臂一起的双特异性平台，用于靶向输送到肿瘤部位。这些共刺激BsAb与T-BsAb一起在临床前研究中进行了测试，并证明了增强的疗效和安全性。一些共刺激BsAb已进入临床试验，但大多数仍处于早期阶段。T-BsAb的优化设计另一种提高疗效和治疗窗口的方法是优化BsAbs的设计。T-BsAb通过将TCR复合体交联并在T细胞和靶细胞之间形成免疫突触来激活T细胞。随后，穿孔素和颗粒酶通过这个突触传递，从而导致靶细胞被杀死。这一过程可以受到多种因素的调节，包括结合臂长度、连接子设计和CD3与靶抗原结合位点之间的灵活性、对CD3和靶抗原的亲和力/价态等。其中一个因素是T-BsAb对CD3和靶抗原的亲和力。天然的免疫反应，T细胞识别低亲和力的抗原肽-MHC复合体(Kd值约为1-100 µM)。一般抗体对其同源抗原的亲和力通常要高得多，Kd在nM范围内。虽然T-BsAb与CD3和靶抗原的结合亲和力较高与T-BsAb的体外效力呈正相关，但这也伴随着T细胞产生的细胞因子的增加以及细胞因子释放综合征的风险增加。理想情况下，设计良好的T-BsAb应该能够在不引起过度产生炎性细胞因子的情况下，对靶细胞产生足够的细胞毒作用。对于T细胞来说，杀伤细胞活性的激活阈值比产生细胞因子的激活阈值低得多。Blinatumomab的CD3结合臂是从OKT3主干发展而来的，其Kd降低到µM范围。Xencor和MacroGenics等公司也开发了基于另一种CD3抗体(SP34)的CD3结合臂。这些新型的CD3结合臂对CD3的亲和力都相对较低，希望使T-BsAb在保持较强细胞毒作用的同时，引起较少的细胞因子释放。CD3与靶抗原的相对亲和力也影响T-BsAb在体内的分布。对靶抗原具有较高亲和力的T-BsAb优先与癌细胞结合，这种亲和力缺口使与T细胞的游离BsAb结合最小化，从而减少了T细胞的抗原非依赖性激活同时保持对靶肿瘤细胞的有效杀伤。CD3分子上的特定结合部位也会影响T细胞的激活。CD3是TCR/CD3复合体的一部分，由γ，δ，ε和ζ亚基组成。大多数CD3抗体主要与CD3ε单位结合。Tenebrio开发的CD3 binder以中等亲和力优先与具有的CD3εδ异源二聚体结合。其在保持对靶细胞的显著细胞毒性的同时，显示出更低的细胞因子产生水平。此外，该 BsAb优先结合CD8T细胞，而不是Treg细胞。检查点分子如PD-1和CTLA-4的上调也少得多。T-BsAb连接的T细胞和靶细胞之间的适当间隔距离对于有效的T细胞激活和靶向杀伤是至关重要的。Blinatumomab显示出比许多其他在同一时代开发的CD19靶向BsAb更好的杀伤效果，其设计的一大优势被认为是能够使T细胞和靶细胞更接近，从而加速免疫突触的形成和细胞毒分子的转移。T-BsAb诱导的免疫突触间距由三个因素决定：1)CD3表位到T细胞膜的距离，2)T-BsAb结合臂的距离，3)TAA表位到靶细胞膜的距离。对于针对某一抗原的BsAb，通常1)和3)是固定的。通过改变T-BsAb的结构，可以在一定程度上调节BsAb结合位点的双臂间距。不同形式的BsAb在两个结合臂之间也有其典型的距离。例如，diabodies的结合臂距离相对较短，为3-6 nM，而基于IgG的BsAb的两个结合臂之间的距离约为9-15 nM。最近，Chen 等人很好地证明了T细胞和靶细胞膜之间的间隔对T-BsAb的效力有重要影响。他们选择BCMA作为靶抗原，其中BsAb结合BCMA的表位靠近细胞膜(2.5 nM)。通过添加EGF-like结构域(每个3 nM)作为刚性间隔物，他们创建了BCMA-EGF杂化分子。研究发现，基于Ig G的BsAb(结合臂之间为9-15 nM)比基于Diabody的BsAb(结合臂之间3-6 nM)具有更好的疗效。但是，随着EGF间隔区的增加，BCMA表位到膜的距离增加，基于Ig G的BsAb的效价降低，而基于Diabody的BsAb的效价提高。而且这对细胞毒性和细胞因子产生的影响是不同的。因此，通过改进BsAb的设计，设计靶细胞和T细胞之间的最佳间距，有可能减少细胞因子的分泌，同时保持对靶细胞的强细胞毒性。减轻肿瘤负荷，提高E：T比值如前所述，肿瘤负荷是预测T-BsAb临床疗效的另一个关键因素。在T-BsAb治疗过程中，T细胞可以起到系列杀伤作用，破坏多个靶细胞。然而，在与靶细胞长时间接触后，T细胞最终会功能障碍或无能。因此，前期通过细胞减量治疗来减轻肿瘤负担有助于提高E：T比，从而提高T-BsAb治疗的临床疗效。对于大多数类型的肿瘤来说，“减积手术”需要化疗，但这也可能杀死T细胞而对E：T比率产生负面影响。然而，从小鼠模型中发现，只要肿瘤对化疗更敏感，早期细胞减少可以提高T-BsAb的疗效。此外，化疗可通过优先清除免疫抑制细胞类型，如Treg细胞，来促进免疫治疗。对于某些恶性肿瘤，靶向治疗或免疫治疗可以是一种替代方法，在对T细胞数量和功能的负面影响最小的情况下，实现显著的肿瘤缩小甚至缓解。Inotuzumab ozogamicin是一种针对大多数ALL表达CD22的 ADC药物。在临床试验中，单一药物inotuzumab和blinatumomab的序贯治疗已被证明具有良好的疗效和安全性。同样，在几个临床试验中，酪氨酸激酶抑制剂已被用于Ph阳性ALL的前期去除，然后再开始用blinatumomab治疗。对于多发性骨髓瘤患者，在不损害T细胞免疫的情况下，有更多的选择进行减积手术。CD38抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物(IMiDs)都是标准的治疗方案。蛋白酶体抑制剂和CD38抗体对T细胞免疫的影响比化疗要小得多。已发现来那度胺和泊马度胺等IMiDs在多发性骨髓瘤临床前模型中可以增强BCMA BsAbs的效力。因此，骨髓瘤患者可以在不显著损害T细胞免疫的情况下实现显著的肿瘤细胞减少甚至完全缓解。目前，有多项将IMiDs或蛋白酶体抑制剂与BCMA BsAb相结合的临床试验正在进行中。修饰肿瘤微环境中的因子不同类型的肿瘤可以在TME中使用不同的机制来抑制T细胞免疫。因此，重要的是确定要干预的关键介体。Gal-1是TME干预的理想靶点之一，因为它在许多类型的癌症中过度表达，并被发现抑制T-BsAb介导的杀伤。几种Gal-1药物已经在临床前肿瘤模型中证明了有效性。在这些药物中，OTX008在体外和体内都显示出抗癌作用，并已在晚期实体瘤的临床试验中进行了评估。GM-CT-01是Gal-1和Gal-3的抑制剂，已进入I期和II期临床试验，并在转移性结直肠癌患者中显示出适度的单药疗效。TME内另一个有希望的免疫治疗靶点是IDO1，它已被发现会影响T-BsAb的疗效。到目前为止，许多IDO1抑制剂已经开发并在临床试验中进行了测试。虽然Gal-1和IDO抑制剂的单药疗效不佳，但这些试剂可以与T-BsAb协同作用，克服TME内的耐受机制，显著提高治疗效果。Treg是免疫抑制TME的另一个关键因素，已被发现对T-BsAb的临床疗效有重要影响。许多针对Treg的免疫治疗方法已经开发出来， Treg细胞高表达IL-2的高亲和力受体CD25。Denileukin diftitox，一种IL-2和白喉毒素的融合蛋白，可以在动物模型中耗尽Treg细胞，并已在几个临床试验中进行了测试。CCR4是另一种由激活的效应Treg细胞表达的分子，靶向CCR4可以减少肿瘤侵袭Treg细胞的频率，提高抗肿瘤免疫能力。CCR4抗体(如Mogamulizumab)和小分子抑制剂(如FLX475)已进入临床试验，并在患者中观察到Treg耗竭。Foxp3是Treg细胞最特异的标志物。虽然Foxp3是一种细胞内蛋白，不能被抗体所识别，但由MHC分子呈递的Foxp3肽表位可以被T细胞特异性识别。已经开发出一种T细胞受体模拟抗体(Foxp3-#32)，它在HLA A*02：01的背景下识别Foxp3衍生的表位，并在临床前研究中证明了耗尽Treg细胞的能力。AZD8701是Foxp3的反义寡核苷酸，在肿瘤模型中被发现可以抑制Treg细胞的免疫抑制，并已进入晚期实体瘤的临床试验(NCT04504669)。由干IFN-γ启动的肿瘤炎症信号在通过CXCL10/CXCR3轴募集细胞毒性T细胞方面起着至关重要的作用。IFN-γ的全身治疗是毒性的，已经开发和优化了几种方法来促进IFN-γ的局部递送，包括脂质体、聚合物凝胶、基因疗法等。此外，促炎刺激剂如Toll样受体激动剂可通过天然免疫系统诱导局部产生IFN-γ。小编小结T-BsAb是治疗癌症最有前景的免疫治疗策略之一。虽然已经取得了重大成功，然而T-BsAb的疗效仍然有待进一步提高。通过研究影响T-BsAb疗效的因素，我们可以更深入地了解 T-BsAb治疗耐药的潜在机制，从而设计新一代的治疗策略来进一步提高疗效。参考文献Factors Affecting the Cancer Immunotherapeutic Efficacy of T Cell Bispecific Antibodies and Strategies for Improvement.Targeting T cells to tumor cells using bispecific antibodies.T cell-engaging therapies — BiTes and beyond.

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结直肠癌	申请上市	哥伦比亚	Galectin Therapeutics, Inc.	-
胆管癌	临床2期	美国	Galectin Therapeutics, Inc.	2006-09-01
胆囊肿瘤	临床2期	美国	Galectin Therapeutics, Inc.	2006-09-01
转移性结直肠癌	临床2期	美国	Galectin Therapeutics, Inc.	2005-05-01
转移性结直肠癌	临床2期	以色列	Galectin Therapeutics, Inc.	2005-05-01
黑色素瘤	临床2期	比利时	Galectin Therapeutics, Inc.	-
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	Galectin Therapeutics, Inc.	2003-02-01
乳腺癌	临床1期	美国	Galectin Therapeutics, Inc.	2003-02-01
头颈部肿瘤	临床1期	美国	Galectin Therapeutics, Inc.	2003-02-01
肺癌	临床1期	美国	Galectin Therapeutics, Inc.	2003-02-01