Leukotriene B4

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，是全球第六大常见的癌症和第三大癌症相关死亡原因。许多患者确诊时已处于晚期，限制了根治性疗法的选择，导致预后不良，其特点是 5 年生存率低，手术后频繁复发。 肝细胞癌的固有异质性进一步复杂化了治疗策略。病毒性肝炎、酒精相关性肝病和非酒精性脂肪性肝病等因素导致的慢性肝损伤和炎症是肝细胞癌发病机制的基础，炎症介质严重影响肿瘤微环境（TME）并驱动肝细胞癌的进展。 2025年3月7日，复旦大学附属肿瘤医院/上海东方肝胆外科医院/国家肝癌科学中心王红阳院士、陈磊研究员等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：LTA4H improves the tumor microenvironment and prevents HCC progression via targeting the HNRNPA1/LTBP1/TGF-β axis 的研究论文。 该研究表明，LTA4H 通过靶向 HNRNPA1/LTBP1/TGF-β 信号轴，改善肿瘤微环境并阻止肝细胞癌（HCC）进展。 了解肿瘤微环境（TME）内的免疫逃逸机制对于改善肝细胞癌的免疫治疗效果至关重要。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在肝细胞癌中数量众多，通常呈现 M2 样巨噬细胞表型，是潜在的治疗靶点。TGF-β 和 CCL2 等趋化因子对于 TAM 的募集和功能重塑至关重要。通过趋化因子信号重编程 TAM 可能与免疫检查点抑制剂（ICI）产生协同作用，不过仍需进一步研究以优化组合并确定用于患者分层的预测性生物标志物。 有效的预测性生物标志物对于解决肝细胞癌患者反应的异质性至关重要。有研究证据表明，RNA 测序数据能够从肿瘤微环境中识别出治疗反应的预测性特征。然而，将这些特征转化为可通过免疫组织化学（IHC）测量的参数仍然具有挑战性，而这是推进临床应用所必需的。 白三烯 A4 水解酶（LTA4H）是一种具有多种功能的锌金属酶，具有环氧化物水解酶和氨肽酶活性。它催化白三烯 A4（LTA4）转化为白三烯 B4（LTB4），LTB4 是一种强效的炎症介质，通过白三烯 B4 受体 1（BLT1）和白三烯 B4 受体 2（BLT2）发挥作用。LTA4H 在包括食管癌、皮肤癌、卵巢癌和结直肠癌在内的多种恶性肿瘤中高表达，通过促进细胞增殖来推动肿瘤进展。然而，其在肝癌中的作用，尤其是在调节肿瘤微环境方面的作用，仍知之甚少。 在这项最新研究中，研究团队揭示了 LTA4H 在肝细胞癌（HCC）发生和发展过程中的保护作用。LTA4H 在人类肝细胞癌以及小鼠肝细胞癌肿瘤中表达下调。LTA4H 缺乏通过抑制 JNK 激活，加剧肝细胞损伤，并通过上调 LTBP1 表达以及下游 TGF-β 的分泌和活化促进 CD206+ 巨噬细胞极化。 从机制上来说，LTA4H 诱导异质性核核糖核蛋白 A1（HNRNPA1）磷酸化，增强它们之间的相互作用，从而导致 HNRNPA1 在调节核内 LTBP1 mRNA 成熟和加工方面的功能受到抑制。 该研究还发现，LTA4H 缺陷型肝细胞癌患者的预后不良且对免疫疗法有抗性。靶向 TGF-β 和 PD-1 的联合疗法，显著改善了 LTA4H 基因敲除的 Hepa1-6 肿瘤对免疫疗法的耐药性。 该研究的核心发现： LTA4H 的低表达促进肝细胞癌的发生和发展； LTA4H通过 LTBP1 介导的 TGF-β 激活促进 CD206+ 巨噬细胞的增殖； LTA4H 以 HNRNPA1 依赖的方式阻止 LTBP1 mRNA 的成熟和加工； TGF-β 阻断使 LTA4H 缺陷的肝细胞癌对免疫治疗增敏。 总的来说，这些研究结果揭示了 LTA4H 在调控肿瘤微环境方面此前未被报道的作用，并为 LTA4H 缺陷型肝细胞癌患者的潜在诊断和治疗策略提供了新见解。 论文链接： https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00073-4 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

part.01 卷到发紫的药物市场 类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种复杂的自身免疫疾病，其特征是免疫系统异常靶向关节滑膜细胞，引起慢性关节炎症，临床表现包括关节肿胀和僵硬等。 RA的影响不仅限于关节部位，还会导致影响身体各个器官的全身性炎症。增加患者其他疾病的风险，如中风、心脏病、糖尿病和骨质疏松症。 RA的药物市场非常之大，是所有自免疾病（除I型糖尿病外）最大的药物市场，2023年全球药物规模达608.2亿美元，2024年为610.6亿美元，预测到2028年，它将以1.5%的复合年增长率增长到648.6亿美元。 RA也是曾经的药王“阿达木”背后的疾病。阿达木单抗最初（2002年）获批的适应症就是RA，直到2008年第二个适应症才获批。 RA药物市场的最大特点就是“红的发黑”，竞争异常之激烈。几乎所有的MNC药企都有相关药物布局包括辉瑞，艾伯维，安进，诺华，勃林格殷格翰，礼来，BMS，AZ，默克，强生，拜耳，梯瓦，太阳制药，赛诺菲，浡健，再生元，雅培，武田，优时比，安斯泰来，罗氏，第一三共，吉利德等。小的Biotech更是多如牛毛！ 作为一种免疫紊乱造成的疾病，其发病机制复杂，涉及一系列超敏反应，包括II型、III型和IV型反应。今天这篇详细的剖析下其可能的免疫学机制，说不定，立项的时候还能捡个漏！ part.01 II型超敏反应对RA的影响 II型超敏反应由IgG和IgM介导，抗原-抗体复合物触发补体途径并产生膜攻击复合物（MAC），导致靶细胞裂解。IgG和IgM还可与B细胞、巨噬细胞和DC细胞的Fc受体结合，激活抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。 II型超敏反应还可以由自身抗体介导细胞刺激反应。如，在Graves病中，抗体与甲状腺细胞结合，刺激甲状腺激素的过度产生。 II型超敏反应与RA有关。研究表明，滑液和滑膜组织中补体成分水平升高，补体激活在RA的早期阶段起着关键作用，并随疾病进展导致炎症放大。 RA中的关键的 自身抗体包括RF、ACPA和抗PAD-4抗体。RF是RA的诊断标准之一，ACPA对高危患者的发病具有重要的预后价值。这些自身抗体在RA发病中，通过二型炎症反应介导骨损伤。 part.02 RA中的III型超敏反应 正常情况下，体内的抗原-抗体复合物通过吞噬作用去除，然而，当免疫复合物浓度过高时，会触发补体系统的激活并导致炎症，最终激活组织中的嗜碱性粒细胞和中性粒细胞等免疫细胞的募集。 这些募集可能会持续数小时、数周甚至数年，不断使得发病部位处于炎症状态。 研究表明，免疫复合物在自身免疫性疾病的发病机制中起着至关重要的作用，与RA的发生也密切相关。自身抗体，如RF和ACPAs，存在于RA患者中，并导致关节发炎。 part.03 IV型超敏反应对RA的影响 IV型超敏反应，也称为迟发型超敏反应，通常需要一天或更长时间才能发生。与其他超敏反应类型不同，它是细胞而不是抗体介导的反应。这种反应的关键参与者包括T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞。 当抗原呈递细胞将抗原呈递到MHC-II上时，导致 CD4+ T细胞识别复合物并触发超敏反应。 在RA患者的滑液中存在释放IFN-γ 的CD4+ T细胞。这个亚群表达 CXCR3，可以结合趋化因子CXCL9和CXCL10γ。在RA滑液中可以发现高浓度的CXCL9和CXCL10。 Th17细胞是T细胞的一个独特亚群，不依赖于Th1或Th2细胞的细胞因子分泌IL-17。IL-17是先天免疫和适应性免疫之间的桥梁，对免疫反应产生积极和消极的影响。除IL-17外，Th17细胞还分泌TNF-α、IL-21、IL-22 和GM-CSF。 Th17细胞被发现在RA的早期阶段起关键作用，其在患者的滑液比例与关节炎炎症的严重程度存在很强的相关性。此外，血浆Th17细胞相关的细胞因子IL-21和IL-23也与RA的严重程度密切相关。 h17细胞释放各种细胞因子，包括IL-17A、IL-17F和IL-22，刺激滑膜成纤维细胞和巨噬细胞产生促炎物质，如IL-1、IL-6、TNF-α和前列腺素E2（PGE2），加剧滑膜炎症。 Th17细胞还诱导GM-CSF释放，促进关节炎症。IL-17直接刺激破骨细胞生成，导致骨降解和软骨损伤。 part.04 RA和先天免疫细胞 单核吞噬细胞。从最近迁移的单核细胞分化为成熟巨噬细胞的初始阶段发生在RA滑膜内。这些亚群分别定植于衬里的浅层和深层以及滑膜子衬里和衬里层。各种激活标志物和粘附分子的表达突出了这些区域的潜在功能变异，这可能对疾病进展有不同贡献。 滑膜组织巨噬细胞。巨噬细胞是RA炎症部位最丰富的细胞类型之一。根据MerTK（一种参与胞吐作用和炎症消退的酪氨酸蛋白激酶受体）和CD206（一种作为病原体模式识别受体的C型凝集素甘露糖受体）的细胞膜表达，可以区分人滑膜内的两个主要巨噬细胞群。这些群体包括组织驻留的MerTK+CD206+ 巨噬细胞和组织浸润的MerTK-CD206- 巨噬细胞。 中性粒细胞。中性粒细胞是RA患者滑液中最突出的细胞类型。在患者炎症关节中，发生中性粒细胞的广泛募集。Th17细胞通过释放IL-8直接激活中性粒细胞，它们还产生IL-17、IL-23、TNF-α、各种趋化因子和白三烯B4（LTB4），促进中性粒细胞迁移。 RA 的特征是滑膜炎症和血管翳组织的形成，这主要归因于中性粒细胞的浸润和激活。滑液中的中性粒细胞在暴露于RF和ACPA等免疫复合物时，会释放ROS和蛋白酶，从而降解透明质酸并激活细胞因子。此外，软骨部位附近的中性粒细胞遇到免疫复合物沉积，导致吞噬作用受挫，导致有害物质释放到软骨上。 part.05 写在最后 RA是一种病因复杂的疾病，同时表现出II型、III型和IV型超敏反应的特征，参与的细胞包括适应性免疫细胞和先天免疫细胞。 仔细研究RA的免疫学发病机制，有利于新靶点和新药物的发现！ 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标