JNJ-88549968

作者：药棱镜前 言  在2025年欧洲血液学协会（EHA）大会上，一项关于Incyte公司研发的新型药物INCA33989（anti-CALR单抗）的研究成果引起了广泛关注。这是一种针对携带钙网蛋白突变（mutCALR）的原发性血小板增多症（ET）患者的首创靶向治疗药物，其在安全性与疗效方面均展现出卓越潜力，为ET患者带来了新的曙光。01ET及其CALR突变的背景  原发性血小板增多症（ET）是一种骨髓增殖性肿瘤（MPN），患者体内巨核细胞过度增殖，导致血小板数量异常增多。这不仅会引起血管运动症状，还会增加血栓形成、出血以及转化为骨髓纤维化（MF）或急性髓系白血病（AML）的风险。在ET患者中，约有25%存在CALR基因第9外显子的突变，这些突变分为几种类型，其中1型（52-bp缺失）占54%，2型（5-bp插入）占36%，其他类型占10%。CALR突变导致C末端ER定位信号KDEL缺失，融合产生一段新的氨基酸序列，引起CALR蛋白亚细胞定位变化，从原本正常的ER定位错误转位到细胞膜并于TOPR形成蛋白复合体，最终导致JAK/STAT通路异常活化。02 INCA33989的独特机制：单抗精准靶向治疗  ET患者因巨核细胞异常增生，面临血小板计数飙升、血栓出血风险增加等挑战。其中，携带CALR突变的ET患者尤为棘手，更易进展为骨髓纤维化。 传统疗法局限：羟基脲、阿那格雷等细胞毒药物虽能控制血象，但无法靶向突变驱动因子，约50%患者存在治疗抵抗或不耐受；疾病进展风险：与JAK2突变患者相比，CALR突变ET患者向MF转化的风险高出3倍，且生存期更短。INCA33989是一种高亲和力的全人源Fc-silent IgG1单克隆抗体，它像一把“分子剪刀”，它能够特异性靶向与血小板生成素受体（TPO-R，也称MPL）复合的突变CALR，从而抑制细胞信号传导和增殖。与传统治疗不同，这种药物直接针对CALR突变引发的病理机制，有望从根本上改变疾病的进程。03INCA33989研究设计与患者情况  这项研究包括INCA33989-101和INCA33989-102两项1期、首次人体、多中心、开放标签的临床试验，旨在评估INCA33989在携带CALR第9外显子突变的高危ET或MF患者中的安全性、耐受性以及初步疗效。研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，入组患者需满足ET诊断标准、存在CALR突变、年龄≥60岁或有血栓或重大出血病史等条件。主要终点包括剂量限制性毒性、治疗相关不良事件等，次要终点则涉及疗效评估、症状改善、CALR突变等位基因负担变化以及药代动力学参数等。共有49名患者参与了研究，他们的中位年龄为60岁，女性占59.2%，大多数为白人。在入组前，部分患者曾接受过抗凝治疗、阿司匹林治疗或细胞减少治疗，中位CALR变异等位基因频率（VAF）为32.5%。04INCA33989安全性  在安全性方面，INCA33989表现优异。研究中未观察到剂量限制性毒性，也未达到最大耐受剂量。49名患者中，85.7%出现了治疗相关不良事件（TEAE），但大多数为1级或2级，仅26.5%为3级或以上。常见的TEAE包括疲劳、上呼吸道感染、头晕、头痛等。仅1名患者因TEAE中断治疗，且所有严重TEAE均未导致长期临床后果。05INCA33989有效性  血小板计数的快速正常化在血小板计数方面，INCA33989展现了显著的疗效。对于接受24-250mg剂量的患者以及400-2500mg剂量的患者，血小板计数均能快速下降并维持在正常范围内。尤其是在≥400mg剂量组，血小板计数正常化的频率更高。在31名入组时伴有细胞减少治疗（羟基脲或阿那格雷）的患者中，有65%在治疗后停用了这些药物，并继续留在研究中，且未观察到血小板减少的情况。血液学反应与分子反应从血液学反应来看，接受24-250mg剂量的25名患者中，17名达到完全缓解（CR），3名达到部分缓解（PR），5名病情稳定（SD），总反应率（OR）为80%；接受400-2500mg剂量的22名患者中，18名达到CR，3名达到PR，1名SD，OR为86%。在分子反应方面，38名可评估患者中有34名（89%）的CALR突变VAF从基线开始降低，其中47%的患者VAF降低超过20%，21%的患者降低超过50%，且所有分子反应者均实现了血液学CR或PR。细胞水平的改变单细胞免疫表型分析显示，在临床反应者中，突变CALR阳性的造血干细胞/祖细胞（HSPCs）和髓系/红系细胞数量减少，而野生型CALR细胞比例显著增加，造血干细胞“改邪归正”。此外，骨髓活检结果显示，在8名获得血液学反应的患者中，经过6个周期治疗后，突变CALR阳性的巨核细胞数量减少，而突变CALR阴性巨核细胞比例增加。06INCA33989结论与展望  INCA33989单药治疗在两项1期剂量递增研究中均显示出良好的耐受性，未观察到剂量限制性毒性，且大多数患者仍在接受治疗。该药物能够快速并持续地诱导血液学反应，且在较高剂量下反应趋势更好。此外，外周血中CALR突变VAF的降低与血液学反应相关，生物标志物分析也支持治疗能够减少突变CALR的干细胞/祖细胞和巨核细胞。这些发现表明，INCA33989作为一种针对CALR突变的靶向治疗药物，有望为ET患者提供持久的血液学反应并改变疾病进程。靶向mutCALR除了开发单抗药物以外，TCE药物也已经进入临床研究阶段，包括Incyte自己的INC035784和强生公司研发的JNJ-88549968都处在临床一期。欢迎大家加入BioPlus微信交流群，共同探讨。BioPlus微信交流群申请入群申请联系人 ：Lisa邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com电话：18662346610（同微信）入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片入群画像 ：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等入群福利：不定时行业资料包分享参考文献：  Mascarenhas J et al. INCA33989 Is a Novel, First-in-Class, Mutant Calreticulin-Specific Monoclonal Antibody in ET. EHA 2025 Oral Presentation LB4002.  拓展阅读BioPlus-海外寻找资产系列：1.AACR复盘：9家CDH17-ADC数据对比2.自免小众靶点APRIL，正在悄悄火起来了！BioPlus国际大会跟踪系列：1. 2025 ASCO：ADC、双抗/多抗，有哪些看点？（附一览表）2. 2025 AACR 双抗与ADC有哪些看点？3. 小细胞肺癌领域，下一步将如何“破局”，ADC or TCE？4. ELCC 讨论：NSCLC的ADCs最新进展5. 未来ADC发展方向：新靶点，新载荷，双靶点/双表位...6. 2025 ASCO 重点项目临床数据：有哪些精彩看点？7. 2025 ASCO 重点项目临床数据（二）BioPlus靶点/管线研究系列：1. “待爆”：CDH17 ADC项目大比拼，谁将脱颖而出?2. PD-1激动剂在自免疾病项目数据盘点：失败项目的“坑”与启示3. 上临床就能卖？DLL3 ADC这么好卖？4. 胰腺癌三大热门靶点：CLDN18.2、EGFR、RAS5. TSLP/SCF双抗，下一个自免待爆靶点组合？6. GPC3靶点临床屡败，TCE能改写格局么？7. 亮相AACR，曾被临床终止的ADC靶点Ly6E，能否卷土重来？8. 最高18.45亿美元！赛诺菲为何重金买了两款TL1A双抗？9. 2025 Q1：BMS、Sanofi和Roche管线调整，哪些项目被砍？10. 现场！2025AACR：KRAS抑制剂的百花齐放11. IL-17小分子抑制剂，能否杀出重围？12.全球首款：华东医药申报MUC17 ADC药物13.荨麻疹 first-in-class双抗提交临床试验申请BioPlus技术平台深入剖析系列：1. TCE 免疫共刺激信号之选：CD2，一颗冉冉升起的新星2. BD爆发前夜！6家TCE Probody技术平台深度盘点3. TCE Probody：Amgen携重磅技术“破局“，改写行业格局？4. 有人放弃，有人前行！自免TCE全球管线大盘点5. Immunocore将TCR疗法照进现实，向自免疾病迈进6. B细胞清除免疫重置：SLE等疾病长效缓解终成现实！7. 国内50家CD3平台序列来源汇总8. CD28共刺激最终章？ZW209 DLL3/CD3/CD28 三抗剑指 Amgen9. TCE 结构之争落幕：行业用行动给出 “标准答案”10. CD3 VHH猴交叉：重要吗？11.Genentech创新前沿：口服VHH抗体，靶向IL-23R12.AbbVie专利公开：靶向PSMA/STEAP1 双抗ADCBioPlus人物专访：1. 专访肖亮：卖青苗不一定是坏事，这是中国Biotech长成参天大树的必经之路2. 专访王刚，恺佧生物这些年的“出海”之旅？