KP-723

summary 阅读导览 NO.1 STAT6靶点介绍 NO.2 STAT6靶点在自免新药研发中的进展 NO.3 STAT6靶点相关适应症与模型 01 STAT6靶点介绍 信号转导与转录激活因子6（STAT6）属于一个转录因子家族（STAT1,STAT2,STAT3,STAT4,STAT5a,STAT5b和STAT6），这些因子显示出相似的结构和功能。在小鼠和人类中，编码STAT6都与Nab2基因（编码一个转录共抑制子）非常接近（两个编码序列之间<2000bp），且STAT6的启动子似乎在大多数细胞类型中普遍且持续活跃。在STAT6蛋白结构中，包含SH2结构域、DNA结合域DBD、转录激活域TAD等，其中最突出的结构域是SH2，在STAT6中，SH2结构域有两个作用，首先，它提供了一个停靠结构域，用于结合受体胞质尾部上的磷酸化酪氨酸残基；其次，它使得活性STAT6能够二聚化。同时，STAT6还存在多种剪接异构体（如STAT6a、b、c）和翻译后修饰（磷酸化、乙酰化、甲基化、糖基化等）。最值得注意的是，近期多项研究证实非活化状态的STAT蛋白可通过N端发生二聚化，这一发现可能改变当前对STAT生命周期的认知范式。 图1 STAT6的蛋白质结构示意图 [1] 通常，STAT6主要被IL-4和IL-13激活，并作为Th2的转录激活因子。Jaks在未受刺激的细胞中附着在IL-4Rα受体的胞质尾部，当IL-4/13与其受体IL-4Rα或IL-13Rα1受体结合时，导致IL-4Rα受体尾部的Jaks的磷酸化和激活，然后Jaks磷酸化IL-4Rα上的三个酪氨酸残基（如Y575、Y603、Y631），为STAT6提供停靠位点。一旦STAT6结合到受体上，导致STAT6发生磷酸化并形成二聚体。STAT6二聚体进入细胞核后，募集CBP/p300、SRC-1、PARP-14和p/CIP等辅激活因子，最终调控包括Arg-1、Mrc-1、Fizz-1和Ym-1在内的靶基因转录表达。 图2 IL-4/-13激活STAT6信号通路[2] 此外，除经典的IL-4/IL-13诱导途径外，多种细胞因子、生长因子及信号分子可通过特定机制激活STAT6，但其激活具有细胞特异性、效力差异及机制局限性，具体如下： 表1非经典STAT6激活诱导因子总结表 02 STAT6靶点在自免新药研发中的进展 STAT6因缺乏传统小分子结合口袋，长期被视为“难成药靶点”。近年来，PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术的应用为其成药带来突破。例如，Kymera的KT-621通过靶向STAT6的SH2结构域，利用泛素-蛋白酶体系统实现蛋白降解，在I期临床试验中显示出90%以上的血液STAT6降解率，且安全性与安慰剂相当。该药物已启动针对中重度特应性皮炎的Ib期试验，并计划于2025年底至2026年初开展哮喘的IIb期研究。 图3 KT-621在预防和治疗性HDM哮喘模型中均能阻止疾病进展[10] 目前，有约32种药物处于研发阶段，最快的则是Kymera的KT-621，其大多在研适应症有哮喘、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病等相关疾病。所以，跨国药企加速布局。2025年1月，吉利德与LEOPharma达成17亿美元协议，开发口服STAT6抑制剂和降解剂，覆盖皮肤病和呼吸系统疾病。2025年6月，赛诺菲以1500万美元预付款从Nurix获得NX-3911（口服STAT6降解剂）的研发权益，并计划扩展至特应性皮炎和哮喘。强生以超12亿美元引进Kaken的KP-723（小分子抑制剂），预计2025年启动特应性皮炎的I期临床试验。 此外，Recludix与赛诺菲合作开发的REX-8756通过靶向STAT6的SH2结构域抑制其活性，临床前研究显示其在哮喘和特应性皮炎模型中疗效与Dupixent相当，且具备口服生物利用度。该药物计划于2025年提交IND申请，进入临床阶段。 表2 STAT6靶点主要在研药物及进展 图4 STAT6靶点新药研发格局（图源新药情报库） 03 STAT6靶点相关适应症与模型 以STAT6为靶点的治疗策略有可能在多种自免疾病中发挥作用，包括：哮喘（Asthma）、特应性皮炎（AD）、嗜酸性食管炎（EOE）、慢性阻塞性肺病（COPD）等、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRS）和结节性痒疹（PN）等。 禾开生物以“多种属、多品系、多机制、多亚型”为模型建立策略，开发了包含上述疾病在内的多种自免模型，旨在为自身免疫病的药物研发提供更全面的模型参考，让药物研发人员在临床前实验中可以选择更有靶点针对性且更具临床转化价值的模型工具。 表3 禾开STAT6靶点相关适应症模型汇总 部分数据展示： SEB和OVA诱导CRS模型： 慢性鼻窦炎的症状可能包括：面部压痛或压力、鼻后滴漏、流鼻涕或鼻塞、牙痛、耳痛和/或头痛、咳嗽、疲倦、耳痛、味觉和嗅觉丧失、口臭。其机制是粘膜表面持续炎症的多种免疫病理过程导致CRS。因此，CRS是一种多因素炎症性疾病，其确切发病机制仍不清楚。然而，不同的病因如金黄色葡萄球菌肠毒素（主要是肠毒素B(SEB)）已被报道为该病的致病因素。金黄色葡萄球菌是常见的人类细菌之一，经常在健康个体的正常鼻腔微生物群中检测到。 图5 SEB+OVA诱导的BALB/c小鼠慢性鼻窦炎模型数据 哮喘(Asthma)模型： 哮喘的发病机制是由遗传、表观遗传和环境因素之间复杂的相互作用引起的。病理变化由多种类型的气道细胞和免疫细胞介导，包括气道上皮细胞、嗜酸性粒细胞和T细胞亚群。特别是，Th2细胞被认为在高嗜酸性哮喘中占主导地位，其特点是IL-4、IL-5和IL-13水平升高。屋尘螨（HDM）是最常见的空气传播过敏原，全球85%的哮喘患者对其过敏。HDM是一种免疫复合物，能够激活先天免疫和适应性免疫反应。研究表明，HDM中的蛋白酶，如胰蛋白酶样酶，在过敏反应中起促进作用，导致对尘螨的敏感性。将HDM提取物用生理盐水稀释后，通过鼻内给药，持续4周或15周。在每个实验结束时，测量血清IgE水平。 图6 HDM诱导的C57BL/6小鼠哮喘模型数据 DNFB+OVA诱导的BALB/c小鼠特应性皮炎（AD）模型： 特应性皮炎患者临床上表现为皮肤红斑、皮疹、血清IgE和2型T辅助细胞(Th2)细胞因子水平升高，例如IL-4和IL-13。镜下观察，特应性皮炎患者还表现出表皮增生以及肥大细胞和Th2细胞的堆积。当小鼠剃光后的背部皮肤暴露于DNFB时，细胞毒性T淋巴细胞被募集到皮肤上，导致角质细胞凋亡和进一步的皮肤屏障功能障碍，OVA则诱导AD样皮炎的发展，其特征是OVA特异性IgE和血清总IgE，以及Th2细胞因子和IFN-γ的表达增加。然而，OVA诱导ad样皮炎耗时长，且皮肤病变通常较轻。因此，我们设计了这项研究来评估DNFB和OVA联合应用的潜力，以建立一个新的AD小鼠模型，概括急性到慢性特应性皮炎进展过程中辅助性t细胞反应的动态变化。 图7 DNFB+OVA诱导的BALB/c小鼠特应性皮炎模型数据 OVA&OXA诱导的BALB/c小鼠结节性痒疹模型： 结节性痒疹是一种慢性炎症性皮肤病，以剧痒和结节性损害为特征。病因与昆虫叮咬，胃肠功能紊乱，内分泌代谢障碍及神经、精神因素有关。为了进一步了解痒疹背后的免疫学事件，我们建立了一种新的小鼠模型，其特征是IgE诱导的瘙痒性持续丘疹性皮肤病变。 图8 OVA&OXA诱导的BALB/c小鼠结节性痒疹模型数据 香烟烟雾诱导的SD大鼠慢性阻塞性肺病（COPD）模型： 慢性阻塞性肺病（COPD）是一种慢性炎症性肺部疾病，会导致肺部气流受阻。症状包括呼吸困难、咳嗽、产生粘液（痰）和喘息。通过香烟烟雾（CS）诱导的模型仍然是最受欢迎的模型之一，因为它不仅模拟了呼吸系统中类似COPD的病变，而且它也是基于导致人类COPD的主要有害物质之一。该模型操作相对简便、重复性好，可通过调整烟雾暴露时间和浓度控制疾病严重程度，适合研究COPD的发病机制、评估潜在治疗药物的疗效（如抗炎、抗重塑药物），是目前应用最广泛的COPD实验模型之一。 图9 香烟烟雾诱导的SD大鼠慢性阻塞性肺病模型数据 此外，根据客户的特殊需求，禾开还可以提供订制模型服务，同时也乐于参与并协助各类自身免疫疾病相关药物研发工作，欢迎感兴趣的各位随时询问和指教。 文末小好奇： 参考文献： [1]HebenstreitD,WirnsbergerG,Horejs-HoeckJ,DuschlA.Signalingmechanisms,interactionpartners,andtargetgenesofSTAT6.CytokineGrowthFactorRev.2006Jun;17(3):173-88.doi:10.1016/j.cytogfr.2006.01.004.Epub2006Mar15.PMID:16540365. [2]HuangH,ZhengY,LiL,ShiW,ZhangR,LiuH,ChenZ,WuL.Therolesofpost-translationalmodificationsandcoactivatorsofSTAT6signalingintumorgrowthandprogression.FutureMedChem.2020Nov;12(21):1945-1960.doi:10.4155/fmc-2020-0224.Epub2020Aug11.PMID:32779479. [3]QuelleFW,ShimodaK,ThierfelderW,FischerC,KimA,RubenSM,etal.CloningofmurineStat6andhumanStat6,StatproteinsthataretyrosinephosphorylatedinresponsestoIL-4andIL-3butarenotrequiredformitogenesis.MolCellBiol1995;15(6):3336–43. [4]MasudaA,MatsuguchiT,YamakiK,HayakawaT,KuboM,LaRochelleWJ,YoshikaiY.Interleukin-15inducesrapidtyrosinephosphorylationofSTAT6andtheexpressionofinterleukin-4inmousemastcells.JBiolChem.2000Sep22;275(38):29331-7.doi:10.1074/jbc.M910290199.PMID:10882748. [5]PatelBK,WangLM,LeeCC,TaylorWG,PierceJH,LaRochelleWJ.Stat6andJak1arecommonelementsinplatelet-derivedgrowthfactorandinterleukin-4signaltransductionpathwaysinNIH3T3fibroblasts.JBiolChem.1996Sep6;271(36):22175-82.doi:10.1074/jbc.271.36.22175.PMID:8703030. [6]HundleyTR,GilfillanAM,TkaczykC,AndradeMV,MetcalfeDD,BeavenMA.KitandFcepsilonRImediateuniqueandconvergentsignalsforreleaseofinflammatorymediatorsfromhumanmastcells.Blood.2004Oct15;104(8):2410-7.doi:10.1182/blood-2004-02-0631.Epub2004Jun24.PMID:15217825. [7]MascarenoE,DharM,SiddiquiMA.Signaltransductionandactivatoroftranscription(STAT)protein-dependentactivationofangiotensinogenpromoter:acellularsignalforhypertrophyincardiacmuscle.ProcNatlAcadSciUSA.1998May12;95(10):5590-4.doi:10.1073/pnas.95.10.5590.PMID:9576927;PMCID:PMC20422. [8]GhilardiN,ZieglerS,WiestnerA,StoffelR,HeimMH,SkodaRC.DefectiveSTATsignalingbytheleptinreceptorindiabeticmice.ProcNatlAcadSciUSA.1996Jun25;93(13):6231-5.doi:10.1073/pnas.93.13.6231.PMID:8692797;PMCID:PMC39004. [9]GuptaS,JiangM,PernisAB.IFN-alphaactivatesStat6andleadstotheformationofStat2:Stat6complexesinBc 作者：黄结群 审核：丁颖 编辑：景妍 禾开生物 ——“自身免疫模型专家”，是一家专注于自身免疫疾病领域体内药效服务的临床前研究 CRO 公司。禾开生物核心技术团队具备 20 年以上自身免疫疾病新药开发经验，公司已通过 ISO9001 质量体系认证，拥有位于苏州工业园区的分子、细胞、病理、小动物及检测试验基地，以及广西、苏州两地的非人灵长类试验基地。目前员工近 60 人，项目负责人均具有硕博士以上学历，团队累计完成过 300 多项新药 IND 申报经验，擅长处理自免新药研发和申报过程中的各种疑难问题。 • 20+非人灵长类动物自免疾病模型。 • 200+自身免疫性疾病动物模型。 • 300+项自身免疫性疾病IND申报经验。 免责声明：文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。