近年来，靶向蛋白降解是新药研发的热点领域，可以用于靶向此前不可成药的靶点，通过降解与疾病相关的蛋白治疗多种疾病，解决传统小分子或生物大分子无法解决的难题。
小分子靶向蛋白降解药物（TPDs）诸如蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）、CRBN E3连接酶调节剂（CELMoDs）、分子胶等，被设计用于靶向疾病相关的细胞内蛋白，通过将其传输到泛素-蛋白酶体系统进行降解。这些靶向蛋白降解药物具有许多优点，包括其催化机制、细胞内渗透性和靶向多种蛋白的潜力。
有许多全球公司正在开发的蛋白降解药物处于临床前阶段，有望在1-2年内提交新药临床试验（IND）申请，将药物推进早期临床试验阶段。其中包括Arvinas、Kymera和C4 Therapeutics等。Arvinas计划在2023年结束之前为四款临床前药物递交IND申请。C4 Therapeutics计划在今年4月的AACR会议上展示3种蛋白降解药物的临床前数据，预计到2022年底至少将其中2种药物推入临床试验阶段。
根据公开信息不完全统计，截至2022年3月25日，全球共有临床前阶段蛋白降解药物108个（不包括中国公司，下同），其中至少有6家公司开发的18个靶向蛋白降解药物在2022年或2023年会有重要的里程碑。下面将对这6家公司的18个临床前蛋白降解药物进行详细介绍。
--Arvinas
Arvinas目前拥有多个处于临床前开发阶段的蛋白降解药物。公司预计到2023年底，将会提交4个候选药物的IND申请。公布公开信息的11款临床前药物中8个与实体瘤和血液癌症有关。另外3个药物主要针对神经退行性疾病。对于神经退行性疾病，Arvinas设计的蛋白降解药物具有易于口服给药、穿过血脑屏障和进入中枢神经系统的特性。该公司已经证明其针对帕金森病的蛋白降解药物——α突触核蛋白靶向PROTAC可以在小鼠模型中产生效果。候选药物“mHTT靶向PROTAC”旨在通过选择性地靶向和降解突变的亨廷顿蛋白来治疗亨廷顿舞蹈病。候选药物“tau靶向PROTAC”主要针对阿尔茨海默病。
--A2A Pharmaceuticals
A2A Pharmaceuticals专注于开发肿瘤、耐药性细菌感染和其他危及生命的疾病的新型药物。该公司的SCULPT技术是一种基于片段的重新设计，能够将人工智能结合到药物发现过程中的技术。SCULPT技术结合基于蛋白质-配体相互作用预测以及深度学习算法，用于结构-活性关系分析和新化学实体的创建。A2A的候选药物A2A-O-03正在进行临床前的早期开发，针对KRAS突变的癌症，公司计划在2023年上半年提交IND申请。
--C4 Therapeutics
C4 Therapeutics的TORPEDO平台结合了强大的化学引擎、专有的测试技术、高通量筛选和预测模型，可高效地发现和设计高质量的候选药物，专注于新型蛋白降解疗法药物的开发。C4 Therapeutics将在2022年4月的美国癌症研究协会（AACR）会议上展示三种蛋白降解药物的临床前数据。该公司预计到今年年底，至少将其中两种药物推进临床试验，并完成第三种药物支持IND的研究。
CFT-8634靶向BRD9，目前正在开发针对滑膜肉瘤和实体瘤的治疗。今年3月，CFT-8634被美国FDA授予治疗滑膜肉瘤的孤儿药资格。该药物的IND申请在2月底获得许可，预计在今年上半年开始针对滑膜肉瘤患者的1期临床试验。CFT-1946是BRAF V600X突变体的选择性蛋白降解药物，预计将于2022年下半年提交IND申请，并开始1期试验。CFT-8919是一种高效、高选择性的口服EGFR L858R蛋白降解药物，2021年的临床前试验表明，这种蛋白降解药物具有克服耐药突变的潜力，预计将在2022年底完成支持IND的研究。
--Kymera Therapeutics
Kymera Therapeutics开发的靶向MDM2的蛋白降解药物KT-253在临床前实验中，已经表现出优于MDM2小分子抑制剂的活性，能够稳定p53的水平，并且导致癌细胞的死亡。通常MDM2小分子抑制剂的使用会导致细胞通过反馈通路，生成更多的MDM2蛋白，导致小分子抑制剂失效。而KT-253由于靶向降解MDM2蛋白，可以克服这一反馈通路的影响。在动物模型中，单剂KT-253治疗可以导致持久的肿瘤消退，这一蛋白降解药物具有治疗多种血液癌症和实体瘤的潜力。Kymera Therapeutics计划在2022年中递交KT-253的IND申请。
--Monte Rosa Therapeutics
Monte Rosa Therapeutics的药物发现平台，将专有的小分子蛋白降解药物化合物库与内部的蛋白质组学、结构生物学、基于机器学习的靶点筛选技术和计算化学相结合，用于预测和获得蛋白质降解剂图谱。Monte Rosa Therapeutics开发的蛋白降解药物，旨在改善细胞渗透性、生物利用度和中枢神经系统穿透力。MRT-2359是一种分子胶，靶向GSPT1，用于治疗肺癌、B细胞淋巴瘤、乳腺癌和卵巢癌等多种癌症。Monte Rosa Therapeutics预计在2022年中提交主导项目蛋白降解药物MRT-2359的IND申请。
--Prelude Therapeutics
Prelude Therapeutics专注于发现和开发靶向关键癌细胞通路的小分子疗法，用于治疗具有未满足临床需求的癌症。Prelude Therapeutics正在开发一系列针对SMARCA2的蛋白降解药物。开发靶向SMARCA2/4亚基降解剂的研究证明在降解SMARCA2/4的同时，SWI/SNF复合体的其它亚基也同时得到清除。这一结果强调了选择最容易被降解的亚基进行靶向，从而导致整个复合体降解这一开发策略的可行性。当前PreludeTherapeutics正在研究多种高选择性和有效性的SMARCA2降解项目，包括PRT-SCA2，并计划在2022年下半年递交IND申请，预计针对非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的1期临床试验将于2023年开始。
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