TSLP(Scinai)

------------------------------------ TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）是IL-7家族关键细胞因子，主要由上皮细胞分泌，通过调控免疫细胞的活化与分化，参与免疫稳态维持、过敏炎症反应及肿瘤免疫调控，是多种疾病病理机制研究与药物研发的核心靶点。 一、核心基础信息（细化补充） 1. 分子结构与理化特性 人TSLP前体包含170个氨基酸，切除19个氨基酸的信号肽后，成熟蛋白为151个氨基酸（早期研究提及的159个氨基酸为未修正数据，当前公认成熟体为151个），分子量约18-20kDa，属于酸性糖蛋白。其氨基酸序列高度保守，人与小鼠TSLP同源性约43%，核心功能结构域（受体结合区域）保守性更高，保障了跨物种的免疫调控活性。人TSLP基因定位于5号染色体q22.1区域，包含5个外显子和4个内含子，启动子区域存在NF-κB、AP-1等炎症相关转录因子结合位点，可被炎症信号激活。 2. 分泌细胞与诱导条件 皮肤角质形成细胞、呼吸道上皮细胞（气道上皮、肺泡上皮）、肠道上皮细胞是TSLP的核心分泌来源，这些上皮细胞作为免疫屏障的第一道防线，可快速响应外界刺激并分泌TSLP。肥大细胞、嗜碱性粒细胞、成纤维细胞、树突状细胞（DC）及部分肿瘤细胞，在炎症微环境中可少量分泌TSLP。 TSLP的分泌受多种因素诱导：细菌、病毒、真菌等病原体感染，尘螨、花粉、宠物皮屑等过敏原刺激，皮肤划伤、气道黏膜损伤等机械损伤，氧化应激，以及TNF-α、IL-1β、IFN-γ等细胞因子，均可通过激活NF-κB、MAPK等信号通路，显著上调TSLP的转录与分泌。生理状态下，上皮细胞仅低水平表达TSLP，以维持基础免疫稳态。 3. 受体复合物与结合机制 TSLP必须与细胞膜表面的异二聚体受体复合物结合才能发挥作用，该复合物由特异性亚基TSLPR（CD127L）和共用亚基IL-7Rα（CD127）组成。其结合过程存在固定顺序：TSLP先与TSLPR高亲和力结合（解离常数Kd≈1nM），形成二元复合物后，再与IL-7Rα结合，触发受体复合物构象改变，进而激活下游信号。 TSLPR主要表达于树突状细胞、嗜碱性粒细胞、T细胞、B细胞、肥大细胞及部分上皮细胞；IL-7Rα分布更广泛，除免疫细胞外，还表达于造血干细胞、内皮细胞等，但IL-7Rα与TSLP的结合依赖TSLPR的先结合。 二、核心生物学功能（机制细化） 1. 调控免疫细胞发育与分化 在T细胞调控方面，TSLP可促进胸腺中未成熟T细胞（胸腺细胞）的增殖与分化，偏向诱导Th2型T细胞（分泌IL-4、IL-5、IL-13）分化，同时抑制Th1型（分泌IFN-γ）和Th17型（分泌IL-17）T细胞分化；对外周T细胞，TSLP能维持效应T细胞活性，抑制调节性T细胞（Treg）功能，打破免疫耐受。 对B细胞而言，TSLP可促进骨髓中B细胞前体增殖，增强成熟B细胞的存活与抗体分泌能力，尤其偏向诱导IgE类抗体产生，参与过敏相关反应。 在固有免疫细胞调控中，TSLP能诱导树突状细胞（DC）成熟，增强其抗原提呈能力（上调MHC-II、CD80、CD86等共刺激分子表达）；促进肥大细胞、嗜碱性粒细胞活化，释放组胺、类胰蛋白酶等炎症介质；刺激嗜酸性粒细胞募集与活化，参与炎症部位的免疫细胞浸润。 此外，TSLP可促进自然杀伤T细胞（NKT细胞）增殖，诱导其分泌Th2型细胞因子，增强固有免疫与适应性免疫的相互作用。 2. 介导炎症反应的分子机制 TSLP可启动Th2型炎症级联反应：激活DC后，成熟DC将抗原提呈给初始T细胞，同时分泌IL-4，诱导T细胞向Th2分化；Th2细胞进一步分泌IL-4、IL-5、IL-13，其中IL-4促进B细胞产生IgE，IL-5招募嗜酸性粒细胞浸润，IL-13损伤上皮屏障（如气道上皮黏膜增厚、黏液分泌增加），形成“TSLP→DC→Th2→炎症因子”的连续反应过程。 在固有免疫炎症中，TSLP可直接激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放炎症介质，快速引发局部炎症反应（如皮肤红肿、气道痉挛）；同时促进上皮细胞分泌CCL17、CCL22等趋化因子，招募更多免疫细胞浸润炎症部位，放大炎症效应。 3. 肿瘤免疫调控的双重作用 多数实体瘤（肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤）中，TSLP表达显著升高，通过激活肿瘤微环境中的DC和T细胞，诱导Th2型炎症，抑制抗肿瘤免疫（如抑制CD8+细胞毒性T细胞活性）；同时促进肿瘤血管生成，增强肿瘤细胞的侵袭与转移能力，表现出促癌作用。 少数肿瘤（如部分淋巴瘤、宫颈癌）中，TSLP可激活NK细胞和CD8+T细胞的抗肿瘤活性，同时抑制肿瘤细胞增殖，表现出抑癌效应。这种作用差异与肿瘤类型、肿瘤微环境的免疫状态密切相关。 三、临床相关关联（疾病机制与应用） 1. 过敏与炎症性疾病 特应性皮炎患者的皮损部位，角质形成细胞TSLP表达较健康人高10-100倍，TSLP通过激活DC和Th2细胞，引发皮肤红斑、瘙痒、脱屑，是疾病的核心驱动因子；临床数据显示，TSLP抑制剂可显著改善患者的皮损面积和瘙痒症状。 哮喘患者中，尤其是重症哮喘、嗜酸性粒细胞性哮喘患者，气道上皮TSLP水平升高，与气道高反应性、黏液高分泌、气道重塑密切相关；TSLP通过诱导Th2炎症和嗜酸性粒细胞浸润，加重气道阻塞，是哮喘急性发作的重要诱因。 过敏性鼻炎患者的鼻黏膜上皮细胞受过敏原刺激后，TSLP分泌增加，激活局部免疫细胞，引发打喷嚏、流鼻涕、鼻塞等症状，其表达水平与疾病严重程度呈正相关。 此外，慢性自发性荨麻疹、过敏性结膜炎等疾病中，也已发现TSLP表达异常升高，参与疾病的病理过程。 2. 肿瘤相关应用 在预后评估方面，肺癌、乳腺癌患者肿瘤组织中TSLP高表达，通常提示预后不良（肿瘤分期晚、转移风险高），TSLP可作为临床评估肿瘤进展和预后的潜在生物标志物。 在治疗应用上，针对TSLP或TSLPR的单克隆抗体，可阻断其信号通路，重塑肿瘤微环境的抗肿瘤免疫，目前已进入晚期实体瘤的临床试验阶段；部分研究尝试将TSLP与肿瘤疫苗联合使用，以增强疫苗的免疫原性。 3. 自身免疫性疾病与其他 类风湿关节炎患者的滑膜组织中，TSLP表达升高，通过诱导Th2炎症和自身抗体产生，加重关节炎症和软骨损伤，相关抑制剂在动物模型中已显示出抗炎效果。 系统性红斑狼疮患者的外周血和皮损中，TSLP水平与疾病活动度呈正相关，可能通过打破免疫耐受，促进自身免疫反应发生。 在造血相关领域，TSLP可促进造血干细胞增殖与分化，对骨髓造血功能有一定调控作用，有望用于造血功能障碍相关疾病的辅助治疗研究。 四、研究与临床转化进展 靶向药物研发方面，首个抗TSLP单克隆抗体（Tezepelumab）已获批用于治疗重症哮喘，通过特异性结合TSLP，阻断其与受体结合，显著降低哮喘急性发作风险；针对TSLPR的抗体也已进入临床试验阶段，用于治疗特应性皮炎和哮喘。 诊断应用上，TSLP可作为过敏相关疾病（如特应性皮炎、嗜酸性粒细胞性哮喘）的诊断标志物，通过检测外周血或病变组织中TSLP水平，辅助疾病分型和严重程度评估。 目前仍存在部分未明确的机制与争议：TSLP在部分疾病中的双重作用（如肿瘤中的促癌/抑癌）、不同组织来源TSLP的功能差异、与其他细胞因子（如IL-33、IL-25）的协同或拮抗机制，仍需进一步研究明确。

▎药明康德内容团队报道今日（2月22日），科伦药业发布公告称，其控股子公司科伦博泰首次公开发行境外上市外资股（H股）并在香港联交所主板的上市申请获中国证监会受理。公开资料显示，科伦博泰成立于2016年，专注于生物技术药物及创新小分子药物开发，重点关注肿瘤、自身免疫、炎症和代谢疾病等重大疾病领域。目前，该公司已有10多个项目进入临床研究阶段，其中抗PD-L1单抗已在中国申报上市，靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）已经被中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种。截图来源：参考资料[1]根据科伦博泰公开资料，该公司已在包括ADC、单抗、双抗、新靶点创新小分子药物等领域取得进展，拥有33个以上在研产品，其中14个项目在中国进入临床研究，3个项目在美国开展临床研究。值得一提的是，科伦博泰曾与默沙东（MSD）先后达成多次合作，其中2022年12月关于合作开发7款临床前抗肿瘤ADC的协议，涉及总里程碑付款达93亿美元。下面，我们将节选科伦博泰部分备受关注的在研创新药项目作介绍。泰特利单抗注射液（KL-A167）：科伦博泰研发的一款靶向PD-L1的人源化单克隆抗体，通过特异性地与PD-L1结合，解除PD-1/PD-L1信号通路介导的免疫抑制。2021年11月，该产品在中国递交新药上市申请，拟用于治疗既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者。目前，该产品还在开展治疗淋巴瘤的2期临床研究，治疗复发或转移性鼻咽癌的3期临床研究，以及SKB264联合或不联合KL-A167治疗三阴性乳腺癌患者的2期临床研究等。SKB264：科伦博泰正与默沙东联合开发的创新TROP-2 ADC，由靶向TROP2的人源化单克隆抗体、可酶促裂解的Linker、新型拓扑异构酶I抑制剂组合而成，从而使该药结合了单抗对肿瘤细胞表面靶抗原的特异性和细胞毒性药物的高效性。此前，SKB264已有两项适应症被NMPA纳入突破性治疗品种，分别针对三阴乳腺癌和EGFR突变非小细胞肺癌。目前，SKB264正在开展针对多个瘤种的单药/联用的2期和3期临床试验。图片来源：123RFA166：科伦博泰开发的第三代抗HER2靶向ADC，由赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接子和高活性毒素小分子组成。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，A166用于经过多线治疗的HER2阳性乳腺癌患者的1期剂量扩展研究的更新数据公布：4.8mg/kg组客观缓解率（ORR）达73.9%，中位无进展生存期（PFS）达12.3个月。目前，A166正在开展多项临床试验，包括一项治疗HER2阳性乳腺癌患者的多中心2期临床试验。KL130008：科伦博泰开发的一款靶向JAK1和JAK2激酶的选择性抑制剂。临床前研究显示，该产品可高效、选择性抑制JAK激酶活性，有望在发挥治疗作用的同时，兼具良好的安全性和耐受性。目前，KL130008正在开展治疗重度斑秃和活动性类风湿关节炎的2期临床试验。KL280006：科伦博泰开发的一款全新外周κ阿片受体（KOR）激动剂，具有新颖的短肽结构，且不易透过血脑屏障，可避免传统中枢阿片类药物的常见不良反应。目前，该产品正在一项2期临床研究中评价其针对维持性血液透析伴中、重度瘙痒受试者的有效性与安全性。KL590586：科伦博泰研发的一款小分子选择性靶向RET激酶抑制剂。临床前研究表明，该产品对RET激酶具有高选择性，在动物模型中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。此外，KL590586在动物血/脑暴露量方面也有一定优势，具有治疗肿瘤脑转移和克服临床耐药突变的潜力。目前，该产品正在携带RET融合或突变基因的晚期实体瘤患者中开展多中心1/2期临床研究。KL340399：科伦博泰研发的新一代STING激动剂，具有全新结构、体内外药效活性显著、结构稳定等特点，可兼顾瘤内给药及系统给药。非临床研究结果显示，KL340399能与人STING蛋白结合，激活STING信号通路，诱导Ⅰ型干扰素和抗肿瘤细胞因子表达。目前，该产品正在开展治疗晚期实体瘤的1期临床试验。SKB337：科伦博泰研发的肿瘤免疫检查点新一代双特异抗体，其结构设计采用对称性的IgG1κ-scFv，将双靶点结合区域设计在抗体的两端，避免设计在同侧可能导致的空间位阻。据悉，SKB337选择的靶点组合可以同时作用于效应T细胞和肿瘤细胞，发挥肿瘤免疫生物学效应。目前，该产品正在开展一项治疗晚期实体瘤患者的1期临床研究。SKB336：科伦博泰开发的一款靶向FXIa/FXI因子的人源化创新单克隆抗体，拟开发用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。非临床研究数据证实，该产品对内源性凝血因子FXI和FXIa具有高亲和性和高选择性，而对其他外源性凝血因子和共同通路的下游凝血因子无作用。目前，SKB336注射液正在健康受试者中开展1a期临床研究。SKB315：科伦博泰开发的一款靶向Claudin18.2的ADC，可特异性识别肿瘤细胞表面的Claudin18.2，同时释放毒素分子，诱导肿瘤细胞凋亡。目前，该产品正在开展一项1期临床试验，以评估其治疗Claudin18.2表达的晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。SKB378（HBM9378）：科伦博泰与和铂医药共同研发的新一代抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）全人源单克隆抗体。TSLP是一种关键的上皮细胞来源的细胞因子，在免疫级联反应中具有上游和中心作用。目前，SKB378正在中国健康受试者中开展的一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增给药的1期临床研究。此外，科伦博泰还有多款在研产品正在开发中，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些产品在临床研究中进展顺利，早日为更多患者带来新的治疗选择。参考资料：[1]关于控股子公司科伦博泰首次公开发行境外上市外资股并在香港联合交易所有限公司上市申请获中国证监会受理的公告. Retrieved Feb 22, 2023. From http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=002422&announcementId=1215934164&orgId=9900012788&announcementTime=2023-02-22[2] 科伦药业:关于对控股子公司科伦博泰增资及引入外部投资者增资暨关联交易的公告. Retrieved Dec 30, 2022. From https://data.eastmoney.com/notices/detail/002422/AN202212291581489521.html[3]第二个突破性疗法认定！科伦博泰SKB264(TROP2-ADC)兔年开年喜讯. Retrieved Jan 29, 2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/CWfteK-rf8VQzuavXxRtew[4] 科伦药业及科伦博泰公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。