TSLP(Scinai)

点击蓝字 关注我们 摘要： 哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，以可变型气道阻塞为特征。部分重症哮喘患者可出现频繁急性发作，部分个体可进展为不可逆性气道阻塞。免疫系统对该病的多个发病环节起主导作用。大部分哮喘患者存在2 型免疫应答特征，以嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞浸润为主，该免疫应答受TH2细胞或ILC2s调控。另有部分患者表现为中性粒细胞优势型哮喘，少数患者无明显潜在免疫功能异常。本文整合小鼠模型研究与临床干预研究数据，对哮喘的免疫学机制进行综述。 全球约 3 亿人罹患哮喘，每年因此死亡约 50 万人。支气管壁的慢性炎症与气管重塑、平滑肌质量增加及收缩、黏液栓塞的形成，可阻碍呼气时的气流流通。目前公认哮喘为异质性疾病，存在多种亚型，各亚型需采用特异性治疗方案。多数儿童哮喘中，嗜酸性粒细胞富集型气道炎症由变应原特异性 Th2细胞驱动；但随发病年龄增长，基础变应原致敏的致病作用逐渐减弱。变应原特异性 CD4+ TH2 细胞通过产生 2 型细胞因子来协调气道炎症，包括： IL-5，IL-4 和 IL-13（图 1），可调控变应原特异性 IgE 产生、黏液化生、细胞募集和气道高反应性。嗜酸性粒细胞是关键的效应细胞，可释放毒性酶并发生嗜酸性粒细胞胞外诱捕网性细胞死亡（EETosis），从而导致上皮屏障损伤、黏液改变及平滑肌收缩。在大多数情况下，特别是儿童，这种高 2型炎症哮喘亚型（T2高型内型）对可吸入性糖皮质激素和支气管扩张剂反应良好。在伴发鼻窦炎或肥胖的更严重的成人疾病中，2型细胞因子介导的嗜酸性粒细胞增多及黏液过度分泌，主要由ILC2s驱动；这类细胞可大量产生IL-5和IL-13，且对糖皮质激素的抵抗性较Th2细胞更强。另一种重度哮喘亚型则以TH1介导和/或TH17介导的中性粒细胞性炎症，或混合型中性粒细胞性/嗜酸性粒细胞性炎症为特征。肺上皮屏障、底层的基质细胞和平滑肌细胞在疾病的启动和维持中发挥着至关重要的作用。上皮细胞和基质细胞产生细胞因子、生长因子和趋化因子，构建了使淋巴细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞等效应细胞能够长期存活的微环境，这在一定程度上解释了疾病的慢性化特征。临床上已经使用了几种针对 IgE、嗜酸性粒细胞和2型细胞因子的有效生物制剂，甚至在儿童中也已使用，但并非所有患者都能从中获益。在此，我们提炼并总结了哮喘的基础免疫学。   图一 变应性高 2 型免疫哮喘中的免疫信号通路 致病性TH2细胞的产生 患有儿童期发病的2型亚型哮喘的患者通常对常见的吸入性气传过敏原过敏，如屋尘螨和蟑螂排泄物、猫狗皮屑或真菌孢子。致敏患者接触过敏原后会引发以嗜酸性粒细胞增多、黏液栓塞和气道缩窄为特征的炎症，并与产生IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的GATA3⁺ TH2细胞相关（图1）。导致致病性TH2细胞分化并迁移至肺部的精确信号尚未完全阐明。表达IRF4的树突状细胞（DC）是小鼠对大多数过敏原产生TH2反应所必需的。2型免疫反应具有促进修复的进化目的，许多过敏原对细胞具有毒性或具有酶活性，可破坏上皮屏障。接触过敏原后，受应激的、受损的上皮细胞、濒死细胞和活化的血小板会释放损伤相关分子模式（DAMP）信号，如三磷酸腺苷（ATP）和尿酸；同时释放炎症应激信号，如血清淀粉样蛋白 A1、Dickkopf-1、5 - 羟吲哚乙酸；以及上皮源性警报素，包括IL-1α、IL-33、GM-CSF和TSLP，这些信号共同触发DC成熟。上皮内迷走神经感觉神经末梢被激活后，也会释放神经肽，这些神经肽可显著影响DC活化与 TH2 型细胞的诱导过程，进而参与哮喘的发生发展。B1 细胞产生的天然 IgM是早期过敏原识别及启动适应性TH2应答所必需的。在实验模型中，缺乏分泌型 IgM 或具有固定免疫球蛋白库的小鼠无法发生哮喘，尤其是在使用明矾等非微生物佐剂诱导 TH2免疫，或采用低水平天然过敏原进行诱导时更为明显。一种解释是，天然 IgM 可识别尿酸、氧化脂质及蛋白质结晶等 DAMP 分子，从而促进DC活化。 在上皮细胞处于应激状态的环境中，迁移性cDC2在接触过敏原后迁移至引流淋巴结，这类细胞并不表达公认有效的共刺激分子或极化性细胞因子。Naïve CD4⁺T 细胞在这种条件下便会定向分化为 TH2细胞。 肺中的TH2效应功能 肺中的效应TH2细胞对过敏性哮喘至关重要。这些细胞最初作为前TH2细胞在血液中循环，到达肺部后，在那里它们从上皮屏障接收分化或“确认”信号，从而被激活。致病性TH2细胞，标记为KLRG1、CCL4、TH2细胞趋化因子受体同源分子和细胞因子受体（如IL-9R、IL-17RB、ST2和TSLPR），其细胞因子产生和代谢依赖于GATA3、PPARγ和HIF-2α。值得注意的是，当过敏原特异性前TH2细胞到达肺部时，T细胞的自分泌和旁分泌信号对于获得效应功能很重要。旁观者T细胞来源的IL-21和IL-10分别通过诱导STAT3和STAT5/BLIMP1，稳定过敏原特异性前 TH2 细胞内 GATA3 的表达并诱导 ST2 表达。上皮细胞因子（IL-33、TSLP和IL-25）和神经肽（如神经介素U和多巴胺）提供激活前TH2细胞的确认信号，这一过程在生命早期尤为重要。这些信号调节TH2基因表达，决定细胞是产生IL-5和IL-13的组合还是IL-4和IL-21的组合（图1）。IL-33和TSLP受体的遗传变异是哮喘风的重要危险因素，可能影响从前TH2状态向致病性TH2状态的转变。 哮喘中的ILC2s 在一部分成人发病的重度嗜酸性粒细胞性哮喘（伴有频繁的疾病发作或加重）中，2型炎症主要由ILC2s而非TH2细胞驱动，因此这些患者没有IgE致敏或过敏的迹象（已在别处综述）。应激状态下的肺上皮细胞释放IL-25、IL-33和TSLP可能直接的或是通过涉及其他生长因子（如intelectin 1、肾上腺髓质素、血管紧张素II和内源性大麻素）的放大环路激活ILC2s。由肺泡和基底上皮细胞释放的警报素肿瘤坏死因子样配体1A与IL-33协同作用，诱导IL-9高表达的ILC2s的瞬时状态，这些细胞进一步分化为致病的效应ILC2s，这一发现使 IL-9 成为颇具潜力的治疗靶点。适当的ILC2效应功能依赖于MEF2D，而PPARγ调节脂质的β-氧化，该过程同时受葡萄糖、氨基酸和铁可利用性调节。 由于ILC2s缺乏用于同源抗原识别的T细胞受体（TCR），它们的激活必须通过肺组织信号进行精密调控。活化后的ILC2s也会开启负调节因子，例如Regnase-1、四旋蛋白、miR-155、TNFAIP3和机械敏感性受体Piezo1。神经肽如神经介素U、血管活性肠肽和儿茶酚胺可增强ILC2功能，而通过迷走神经节传入神经的降钙素基因相关肽神经肽进行的胆碱能信号传导会抑制ILC2功能（图2）。肺部 ILC2 还表达多种免疫检查点抑制分子，包括抑制淋巴细胞活化的分子（如PD-1、VISTA、CD226），以及调控巨噬细胞活化的分子（SIRPa、LILR1）。从ILC2s中条件性缺失这些分子会增加小鼠模型的哮喘特征。这或许可以解释，为何部分肿瘤患者接受免疫检查点抑制治疗后，会出现伴随严重嗜酸性粒细胞增多的不良反应。 ILC2功能的调节存在性别差异。这种性别二态性源于：雄激素对ILC2细胞的分泌有抑制作用和雌激素及孕酮对ILC2细胞因子具有促进作用，这可能解释了为什么非过敏性重症2型哮喘在女性中更高发，尤其是在青春期后更为明显。 图二 非变应性高 2 型免疫哮喘中 2 型固有淋巴细胞（ILC2）的功能 哮喘中的长期2型记忆 过敏性哮喘患者的适应性TH2记忆细胞可以持续数年，存在于外膜袖套或黏膜下微环境中，在那里基质细胞产生存活信号（IL-7、TSLP和IL-33）和趋化因子。一些TH2细胞作为CD69⁺CXCR6⁺非再循环的常驻记忆T细胞驻留在肺中，对于初始TH2启动后很长时间（甚至在围产期启动后）再次接触过敏原时的回忆反应和哮喘发作至关重要。与ILC2s类似，TH2 TRM细胞可以通过不依赖TCR的非同源抗原方式被激活，通过上皮警报素对无关过敏原或其他2型刺激产生应答。部分记忆TH2细胞中枢记忆前体细胞形式在外周循环。这些TCF1hi LY108+ (Slamf6) 干细胞样TH2前体细胞在哮喘模型中，受缺氧肺环境的调控转变为致病性CXCR6+ TH2细胞，其中HIF2α介导GATA3稳定化和代谢转变。靶向剪切与标签化（CUT&Tag）及单细胞 RNA 测序实验显示，肺组织 TH2 细胞中ST2 与PPARγ的表达同时受 HIF2α 和 GATA3 调控。ILC2 可将气道对无关 2 型刺激的增强回忆反应转移至免疫缺陷宿主，提示 ILC2 同样具备免疫记忆功能。TGF-β是淋巴细胞组织驻留程序启动的众所周知的因素。在肺纤维化模型中，TGF-β 可诱导神经纤毛蛋白 1 表达，进而促进肺 ILC2 上调 ST2 受体，提示 TGF-β 可能参与记忆性 ILC2 的生成。 还有证据表明人类哮喘中存在循环和驻留的TH2及ILC2记忆。哮喘患者的单细胞RNA数据显示气道中存在IL-9R+ TH2 TRM细胞。部分循环祖细胞TH2细胞共表达LEF1和T细胞因子7，呈现干细胞样特征，并能在TSLP作用下分化为促炎性TH2细胞。在哮喘患者的记忆TH2细胞中，细胞因子和应答相关基因通过三维染色质中心远端超增强子处的开放染色质在表观遗传上被启动。谱系CD45RO+ CD127- CRTH2+表型最能界定人类记忆ILC2s，它们在受上皮警报素刺激时产生更多的效应2型细胞因子。哮喘患者气道中CD45RO+ ILC2s的数量增加，更具类固醇抵抗性，且处于随时分泌效应细胞因子的状态。 我们有理由推测，生命早期的哮喘危险因素（如病毒感染、被动吸烟、空气污染或西式饮食）可改变气道黏膜或肺间质微环境，扩大免疫生态位容量，使机体在后续生命阶段更易蓄积 ILC2 与组织驻留记忆 T 细胞。这些细胞的诱导通过反馈调节警报素产生、屏障细胞组成、细胞外基质积累和神经元张力来扩展微环境的可用性。早期预防这些暴露可能具有成本效益，但阻断警报素（IL-33、IL-25和TSLP）或其他存活信号也可能是有效的。 慢性哮喘中的巨噬细胞和DC 尽管APC不太可能通过持续的抗原呈递或细胞因子分泌来维持记忆TH2细胞和ILC2s的存活，但在反复接触过敏原时，气道DC仍是招募、扩增并重新激活适应性 TH2 细胞所必需的，而这一过程会被 ILC2s 进一步增强。根据记忆是位于局部还是淋巴结，需要迁移性DC亚群。表达MHC II类的CD11b+ CD11c+ 间质巨噬细胞亚群也可能参与这些细胞的再激活，来自哮喘患者的活检样本显示，在免疫浸润细胞、内皮细胞和成纤维细胞聚集的微环境中有许多巨噬细胞。组织驻留肺泡巨噬细胞（trAM）通常被认为是具有韧性的细胞，其主要作用是屏蔽吸入性抗原，避免其被适应性免疫系统识别，并在肺组织中抑制DC与 T 细胞介导的免疫应答。这种观点正在改变，因为肺泡巨噬细胞也可以积极参与哮喘。在 TH2 细胞或 ILC2s 释放的IL‑13作用下，围生期及成年个体的肺泡巨噬细胞可产生趋化因子，将嗜酸性粒细胞、更多TH2细胞和ILC2s招募至肺泡腔，进而形成放大环路，进一步增强 2 型记忆免疫应答。trAMs是长寿且自我更新的细胞，疱疹病毒科等微生物刺激导致先天印记或用浸润的单核细胞来源的肺泡巨噬细胞替换肺泡巨噬细胞，可能对限制哮喘发展产生长期影响。相反，过敏原诱导的trAMs印记也可以改变抗病毒免疫，这可能解释了随后病毒诱导的哮喘加重。研究表明，哮喘患者的肺泡巨噬细胞具有改变的表型，激活而非抑制T细胞反应，并且在人类中，肺泡巨噬细胞可以分泌促炎性趋化因子。 哮喘中的肥大细胞和嗜碱性粒细胞 表达高亲和力IgE受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞，传统上被认为与2型免疫和过敏有关，但其在哮喘的作用被低估。对人哮喘气道的空间转录组学分析显示，肥大细胞是炎症细胞浸润的主要组成部分。肥大细胞定位于气道平滑肌层，可直接诱发支气管高反应性，而黏膜肥大细胞释放的促炎介质会导致间接的支气管高反应性。肥大细胞异质性比最初认为的更大，其表型由个体发生来源（卵黄囊或定型造血祖细胞）及组织定位共同决定。结缔组织型肥大细胞参与支气管高反应性；上皮内肥大细胞以整合素 β7表达为特征，对炎症刺激快速扩增，并通过释放细胞因子与白三烯调控上皮屏障功能、细胞招募及气道重塑。在新生儿期，过敏原激发可诱导肥大细胞蛋白酶释放，这些蛋白酶可以破坏血管稳态，可能通过改变血管周围微环境对肺部产生长期影响。尽管传统上认为IgE交联是过敏中肥大细胞活化的主要途径，但现有证据表明，上皮细胞因子TSLP、IL-33、TGF-β和干细胞因子1，以及T细胞或ILC2来源的IL-9，均可强效激活肥大细胞。在前列腺素E2的作用下，表达EP2受体的肺黏膜肥大细胞也可以通过分泌可溶性ST2进行微调反应，从而阻断IL-33，进而限制2型免疫。同样地，TSLP可以被肥大细胞来源的蛋白酶剪切降解。肠道肥大细胞活化后，通过复杂的神经‑免疫相互作用触发过敏原规避行为；据此推测，肥大细胞诱导的支气管收缩，可能是机体避免吸入有害过敏原或污染物的防御机制。 临床数据现在表明，嗜碱性粒细胞活化与嗜酸性粒细胞哮喘的严重程度相关，可能由细胞因子激活驱动。在尘螨（HDM）哮喘模型（嗜碱性粒细胞缺陷型 Mcpt8‑DTR 小鼠）中，嗜碱性粒细胞主要被IL‑33而非 IgE 激活，释放IL‑4；IL‑4 继而致敏肺血管，使整合素介导的过敏原特异性促TH2细胞募集到肺部并获得效应功能，而TH2初始致敏效果未受影响。在人类嗜酸性粒细胞型哮喘中，IL‑33 的基因选择性剪接驱动相似通路，导致嗜碱性粒细胞过度活化并分泌 2 型细胞因子。在临床上，可以使用细胞毒性IL-5Rα特异性抗体贝那利珠单抗靶向嗜碱性粒细胞，这是一种常用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘中耗竭嗜酸性粒细胞的生物制剂。目前，贝那利珠单抗的临床获益究竟源于嗜酸性粒细胞清除还是嗜碱性粒细胞清除，尚不明确。 气道上皮调控肺部免疫 前文内容已充分阐明，上皮屏障细胞在设定多种免疫细胞的活化与存活阈值方面具有关键作用。上皮细胞通过分泌上皮源性警报素与趋化因子，协调招募DC、嗜酸性粒细胞、肥大细胞及淋巴细胞进入气道，从而调控整体免疫应答。支气管收缩和直径变窄可导致上皮细胞拥挤，进而引发凋亡细胞脱落，从而加重炎症。然而，上皮细胞因子也刺激FOXP3⁺ Treg细胞以减轻炎症。所有CD4⁺ T细胞上TSLPR的缺失已被证明可减轻哮喘症状，但在哮喘模型中，Foxp3-Cre Crlf2/f1小鼠中Treg细胞选择性缺失TSLP会增强TH2应答（图2）。对IL-33有反应的ST2⁺ FOXP3⁺ Treg细胞通过OX40-OX40L相互作用和分泌IL-1RA来阻断IL-1α（上皮反应的重要放大器），从而控制ILC2s和TH2细胞。Treg 细胞还可通过形成连接蛋白 1 半通道释放 ATP，直接抑制效应细胞。由于上皮细胞也释放ATP，该通路可能在促进上皮屏障修复方面尤为有效。 微生物暴露减少和菌群多样性受限（受分娩方式、母乳喂养和饮食影响）可能使个体面临过敏和哮喘的风险。早期微生物暴露可预防过敏性疾病，因为接触农场灰尘或内毒素可通过增加上皮细胞识别过敏原的阈值来保护小鼠免受过敏。无菌或抗生素治疗的新生小鼠对屋尘螨诱导的疾病更严重，而将实验室小鼠与宠物店小鼠共养可暂时抑制肺ILC2反应。新生期使用抗生素可减少肠道菌群多样性和吲哚-3-丙酸的产生，降低上皮细胞对过敏原的阈值，并在后续激发中导致加重的哮喘。 引人注目的是，具有来自野生小鼠的多样化菌群的野生化小鼠，相较于无特定病原体（SPF）级小鼠，表现出更显著的尘螨诱导哮喘表型，这一效应可能由上皮警报素介导，提示微生物信号对肺部免疫功能具有重要调控作用。来自重症哮喘患者痰液的脆弱双核阿米巴和人五毛滴虫的原虫DNA突出了肺真菌组的重要性。在小鼠中，肌三滴虫定植可促进肺部 2 型免疫，增强对尘螨的哮喘应答。共生真菌及真菌菌群失调亦可加重小鼠哮喘。Kazachstania pintolopesii 常见于部分小鼠饲养群，可通过促进肠道 IL‑33 释放增强 2 型免疫，恶化口腔过敏模型病理损伤。由于ILC2s可以从肠道迁移到肺部，这种共生生物可能影响哮喘的严重程度。一部分重症哮喘患者存在气道真菌病，曲霉菌、青霉菌、链格孢菌或白色念珠菌等霉菌可导致病理变化。尽管与细菌微生物组相比，人们对肺部病毒组的了解较少，但生命早期的呼吸道合胞病毒感染是哮喘的重要危险因素，约 15% 的哮喘病例与之相关。目前已推荐所有新生儿接受 RSV 预防，其是否可降低哮喘发病率值得期待。 黏液栓塞作为极端的2型高型内型 在强烈的2型免疫部位，气道可能被黏液堵塞（图3）。黏液栓塞在致死性哮喘中很常见，是重症哮喘管理中的一个主要未满足需求，影响高达70%的患者。这些栓塞坚韧、难以排出，可完全阻塞气道，导致肺功能下降和胸部计算机断层扫描中显示的气道闭塞。显微镜下，它们由交联的气道黏蛋白（尤其是黏蛋白5AC）、死细胞碎片、细胞外DNA、纤维蛋白和凝血产物组成，特别含有Intelectin-1和MUC5AC。编码这些蛋白的基因中的单核苷酸多态性与哮喘易感性相关，哮喘患者的内镜支气管活检切片中MUC5AC水平升高。其下的上皮通常折叠，且周围有平滑肌增生。在伴有2型炎症的哮喘个体中，尤其是那些对曲霉菌或其他真菌致敏的个体，它们还含有夏科-莱登晶体(CLCs)。在一些患者中，黏液栓可能非常大，富含纤维蛋白，并形成大气道的内支气管塑型；术语“塑性支气管炎”被用来描述这种现象。 我们对黏液栓塞形成的免疫学的理解，目前可能带来新的疗法（图3）。最初，黏液积聚是肺部对吸入性过敏原或气道定植的含过敏原真菌产生持续的强烈2型免疫的结果。来自ILC2s或TH2细胞的IL-13驱动杯状细胞化生和MUC5AC产生，这是哮喘小鼠模型中的一个一致特征。这种急性反应在接受相关过敏原激发的过敏性哮喘患者中也很明显。IL-13还刺激Intelectin-1的释放，与MUC5AC结合，导致黏蛋白炎，并通过增加上皮警报素的产生增强TH2免疫反应。IL-13诱导甲状腺过氧化物酶产生，将MUC5AC交联成僵硬的凝胶。黏液变得非常粘稠，以至于杯状细胞无法完全释放它，将黏液锚定在上皮上。黏液栓与上皮层的锚定也可能由MUC5AC蛋白N末端结构域的翻译后修饰驱动，该修饰由岩藻糖基转移酶形成。第二个重要因素是中性粒细胞向黏液栓的募集。中性粒细胞和嗜酸性粒细胞产生过氧化物酶交联凝胶，升高的嗜酸性粒细胞过氧化物酶水平与CT扫描中的高黏液评分相关。强烈的嗜酸性粒细胞活化导致EETosis和半乳糖凝集素10的释放，后者结晶形成CLCs。被困在黏液栓中的CLCs是高度促炎的，通过上皮和树突状细胞活化增强嗜酸性粒细胞和中性粒细胞炎症，并增强适应性免疫。中性粒细胞响应CLCs而发生NETosis，增加细胞外DNA，并可能改变黏液流变学。在哮喘模型中，小鼠在黏液栓塞区域从YM1和YM2蛋白形成假性CLC。纤维蛋白沉积可能是血浆外渗和凝血级联启动的结果，这在哮喘中经常发生。引人注目的是，通常在重症哮喘患者中发现的鼻息肉也含有大量的纤维蛋白。 尽管黏液的产生最初是由过敏原、空气污染或细菌或真菌的感染/定植等外在因素触发的，但黏液栓塞与慢性强烈的局部2型疾病、气道嗜酸性粒细胞增多以及IL-4、IL-5和IL-13水平升高相关，表明堵塞的气道可能是2型免疫反应进展和维持的一个微环境。这一微环境的形成可能由肺神经内分泌细胞局部驱动；该类细胞在哮喘小鼠与患者体内数量增多，且其作用可被嗜酸性粒细胞活化进一步增强。值得注意的是，在开始使用靶向2型的生物制剂治疗时，黏液栓的存在可预测临床控制。杯状细胞来源于共同的基底细胞祖细胞和棒状细胞祖细胞，在化生过程中替代纤毛细胞，这会降低黏液纤毛清除功能并促进黏液积聚。黏液附着还会诱发上皮缺氧，使HIF1α上调，从而抑制纤毛分化并加剧黏液化生。黏稠如胶状的黏液栓阻塞细小支气管可能导致支气管扩张或细支气管扩张，并伴有潜在的组织重塑，这在重症哮喘中很常见。组织重塑，包括成纤维细胞产生的细胞外基质以及缺氧引起的上皮屏障变化，可能为ILC2s和TH2细胞定植堵塞的气道提供重要信号，促进2型细胞因子释放和疾病进展（图3）。未来很重要的一点阐明黏液栓形成在多大程度上源于持续的过敏原或微生物驱动刺激，又在多大程度上源于阻塞与重塑气道的自我维持效应，具有重要意义。这一区分将对存在黏液栓患者的临床治疗策略产生重要指导价值。 图三 气道黏液栓形成的免疫学机制 中性粒细胞和非2型高型哮喘内型 中性粒细胞炎症与哮喘严重程度、治疗抵抗、皮质类固醇使用、肥胖和女性性别有关，但与2型高型亚型哮喘相比，已确定的遗传易感位点较少。然而，这一观点受到了质疑，因为健康人和哮喘患者的痰液中性粒细胞增多没有差异，并且不能区分亚型的严重程度。一个更有信息量的选择可能是研究气道中的中性粒细胞活化。在约15%的重症哮喘患者中，痰液中检测到DNA和髓过氧化物酶升高，这可能是近期病毒诱导加重导致NETosis的迹象。这类患者也有上皮损伤、炎症小体活化和IL-1β释放的迹象。此外，感染鼻病毒或RSV的哮喘小鼠会导致中性粒细胞募集和活化，以及NETosis和更严重的疾病。该过程部分由PADI4介导，它使中性粒细胞胞外陷阱的分子结构更复杂，且更具促炎性。 作为潜在机制，TH17细胞、TH1细胞或CD8⁺ T细胞产生IL-17A或IFN-γ等细胞因子，可诱导中性粒细胞特异性趋化因子的表达。雄性哮喘患者和小鼠中的雄激素信号传导减少了TH17细胞介导的气道炎症，并且来自男性的循环TH17细胞对谷氨酰胺摄取的依赖性最小。雌性小鼠表现出TH17介导的气道炎症，可以通过减少谷氨酰胺分解或减弱CD4⁺ T细胞中转运蛋白介导的谷氨酰胺摄取来抑制。 患有更严重哮喘的患者往往在肺部有混合的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，一些CD4⁺ T细胞产生IL-17和2型细胞因子，显示出显著的代谢活化以及对葡萄糖或谷氨酰胺的依赖。在一些具有混合性嗜酸性/中性粒细胞炎症的患者中，产生IL-17A的c-Kit⁻ ILC2s可能是一种驱动细胞，由ILC2s在IL-1β和IL-18影响下通过可塑性产生。全身性类固醇治疗后肺功能的改善与富含嗜酸性粒细胞的2型高型亚型相关，而混合性中性粒细胞/嗜酸性粒细胞炎症伴IFN、STAT1和CXCL9/CXCL10的1型细胞因子特征是类固醇抵抗的标志，表明一些患者可能受益于靶向1型免疫的生物制剂，以提高类固醇敏感性。 治疗 鉴于免疫学的最新进展，许多靶向细胞因子或其受体的新生物疗法被开发出来并不奇怪。靶向IgE（奥马珠单抗）、IL-5（美泊利珠单抗、瑞利珠单抗）、TSLP（特泽鲁单抗）、IL-4/IL-13受体IL-4Rα（度普利尤单抗）和IL-5Rα（贝那利珠单抗）的单克隆抗体是已获批的药物，在减轻疾病和减少对全身性类固醇的需求方面有效。 这些2型生物制剂在具有2型生物标志物（过敏原特异性IgE、痰液或血液嗜酸性粒细胞计数高（与IL-5活性相关）或呼出气一氧化氮水平高（IL-13和TSLP活性的生物标志物））的患者中最有效。这表明对哮喘机制和亚型的理解如何能够指导个体化治疗和精准医学，这一原则也适用于相关疾病慢性阻塞性肺疾病，其中2型生物标志物可以识别出对哮喘生物制剂反应良好的患者。然而，没有一种生物制剂改变了哮喘的自然病程，并且疾病在治疗停止后常常复发。一个重要的问题是，在疾病发展过程中进行更早期的生物干预是否能在治疗停止后实现缓解。目前的努力旨在延长生物制剂半衰期（例如，depemokimab的每半年一次给药）或使用双特异性抗体组合靶点。Lunsekimig是一种靶向TSLP和IL-13的双特异性纳米抗体，可减少2型生物标志物并改善轻中度哮喘的小气道阻塞，但需要更大规模的研究。另一个例子是CDX-622，一种靶向干细胞因子和TSLP的双特异性抗体，以同时靶向肥大细胞和DC，目前处于临床前开发阶段。 治疗伴有频繁急性发作的非2型高型亚型哮喘仍然是一个主要的未满足需求。虽然阻断TH17细胞或中性粒细胞流入似乎很有希望，但中和IL-17、IL-23或CXCR2的研究并未成功。度普利尤单抗、特泽鲁单抗和贝那利珠单抗均靶向2型免疫和嗜酸性粒细胞，可在几个月后降低CT扫描上的黏液栓塞评分。通过阻断Jagged-1配体来逆转杯状细胞化生的实验性疗法，可以通过干扰NOTCH信号传导来增加纤毛细胞的数量。靶向黏蛋白交联的可吸入硫醇-糖类黏液溶解剂在改善黏液栓清除方面显示出前景。溶解CLCs的抗体也在开发中。 结论 数十年小鼠模型的研究，加上众多在患者中使用生物制剂开展的临床干预研究表明，不同患者具有截然不同的潜在免疫病理机制。哮喘的免疫学机制是复杂的，在重症疾病患者中只有大约一半的有潜在的2型免疫迹象。解析非高2亚型表型的免疫基础很重要。在未来几年，单细胞和空间RNA测序及其他空间技术很可能揭示更多关于哮喘慢性化机制以及与慢性鼻窦炎等共病重叠的见解。未来，识别哪些患者最可能从特定干预措施中获益，理解是否需要阻断多条通路，以及确定疾病进展中的早期干预是否能有效，将是至关重要的。 Reference Bart N. Lambrecht et al., Nature Immunology, 2025, 26:1233-1245. The immunology of asthma.

本临床药物为TSLP单克隆抗体；目前招募中重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者；年龄为40~80周岁；身体质量指数（BMI）≥16kg/m2；筛选时有医疗记录或相关记录表明COPD病史≥12个月；有医疗记录或相关记录显示，筛选前12个月内出现≥2次中度或者≥1次重度AECOPD；筛选时外周血嗜酸性粒细胞计数≥0.15×109/L；有医疗记录或相关记录显示，在随机前持续使用COPD背景控制疗法[LABA+ICS、LABA+LAMA+ICS、LABA+LAMA]≥3个月（月以30天计），且保持剂量稳定≥1个月；筛选时和随机前，CAT量表评分≥10；签署知情同意书至随机前，80%≤COPD背景控制疗法治疗用药的依从性≤120%；排除既往接受过TSLP靶点单抗（特泽利尤单抗、TQC2731等）患者；全国多中心。研究中心安徽蚌埠、合肥、阜阳、宿州、芜湖福建福州、厦门广东东莞、佛山、惠州、广州、江门、揭阳、梅州、清远、汕头、湛江广西桂林、贵港、柳州、玉林贵州贵阳甘肃兰州河北保定、承德、沧州、邯郸、石家庄、邢台黑龙江齐齐哈尔河南焦作、南阳、濮阳、新乡、郑州湖北恩施、荆门、武汉、襄阳、宜昌湖南怀化、岳阳、株洲吉林长春、四平江苏常州、苏州、宿迁、泰州、无锡、镇江江西抚州、赣州、景德镇、九江、南昌、萍乡、上饶、新余辽宁沈阳内蒙古包头、赤峰、呼和浩特宁夏银川山西晋城、临汾、太原上海山东菏泽、济南、济宁、潍坊、淄博四川成都、广元、泸州、乐山、绵阳、遂宁天津新疆乌鲁木齐浙江杭州、湖州、宁波、衢州、台州、温州具体启动情况以后期咨询为准试验名称一项评价皮下注射JKN2401注射液治疗中、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）有效性、安全性的随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究。试验药物慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种常见的以持续气流受限为特征的慢性疾病，气流受限进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）被认为是多条Ⅱ型炎症反应通路的上游调控因子，在气道炎症反应的发生和持续过程中发挥重要作用。近年来，围绕TSLP靶点的生物制剂逐步进入临床研究阶段，主要用于探索其在哮喘、COPD等呼吸系统疾病中的潜在治疗价值。JKN2401注射液是一种重组人源化抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体制剂。该药可特异性结合TSLP，阻断TSLP-TSLPR相互作用，抑制细胞因子级联反应，阻止免疫细胞释放促炎细胞因子，控制病情。研究药物：JKN2401注射液（III期）登记号：CTR20255170试验类型：对照试验（VS 安慰剂）适应症：中重度慢性阻塞性肺疾病用药周期JKN2401注射液的规格：280mg（2ml）/瓶；用法用量：皮下注射，560mg；用药时程：每4周给药一次，共给药13次。【重要提示】印塔健康旗下公众号【家属说慢病新药新疗法资讯】所有文章信息仅供参考，具体治疗谨遵医嘱！返回搜狐，查看更多