作者: Sun, Dong-Lei ; Bai, Xin-Li ; Song, Jia ; Yang, Ting-Ting ; Luo, Yu-Xin ; Zhang, Xiao-Lan ; Liu, Qian ; Li, Chen-Yang ; Song, Mei ; Yao, Yue ; Zhang, Hong

OBJECTIVE:

Intestinal fibrosis is a refractory complication of inflammatory bowel disease (IBD). Tumor necrosis factor ligand-related molecule-1A (TL1A) is important for IBD-related intestinal fibrosis in a dextran sodium sulfate (DSS)-induced experimental colitis model. This study aimed to explore the effects of TL1A on human colonic fibroblasts.

METHODS:

A trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS)-induced experimental colitis model of LCK-CD2-TL1A-GFP transgenic (Tg) or wild-type (WT) mice was established to determine the effect and mechanism of TL1A on intestinal fibrosis. The human colonic fibroblast CCD-18Co cell line was treated concurrently with TL1A and human peripheral blood mononuclear cell (PBMC) supernatant. The proliferation and activation of CCD-18Co cells were detected by BrdU assays, flow cytometry, immunocytochemistry and Western blotting. Collagen metabolism was tested by Western blotting and real-time quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR).

RESULTS:

The level of collagen metabolism in the TNBS+ethyl alcohol (EtOH)/Tg group was greater than that in the TNBS+EtOH/WT group. Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) and p-Smad3 in the TNBS+EtOH/Tg group were upregulated as compared with those in the TNBS+EtOH/WT group. The proliferation of CCD-18Co cells was promoted by the addition of human PBMC supernatant supplemented with 20 ng/mL TL1A, and the addition of human PBMC supernatant and TL1A increased CCD-18Co proliferation by 24.4% at 24 h. TL1A promoted cell activation and increased the levels of COL1A2, COL3A1, and TIMP-1 in CCD-18Co cells. Treatment of CCD-18Co cells with TL1A increased the expression of TGF-β1 and p-Smad3.

CONCLUSION:

TL1A promotes TGF-β1-mediated intestinal fibroblast activation, proliferation, and collagen deposition and is likely related to an increase in the TGF-β1/Smad3 signaling pathway.

2011-05-01·Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)2区 · 医学

The Adaptor Protein TRADD Is Essential for TNF-Like Ligand 1A/Death Receptor 3 Signaling

2区 · 医学

Article

作者: Choksi, Swati ; Cao, Xiumei ; Pobezinskaya, Yelena L. ; Morgan, Michael J. ; Liu, Zheng-gang

Abstract:

TNFR-associated death domain protein (TRADD) is a key effector protein of TNFR1 signaling. However, the role of TRADD in other death receptor (DR) signaling pathways, including DR3, has not been completely characterized. Previous studies using overexpression systems suggested that TRADD is recruited to the DR3 complex in response to the DR3 ligand, TNF-like ligand 1A (TL1A), indicating a possible role in DR3 signaling. Using T cells from TRADD knockout mice, we demonstrate in this study that the response of both CD4+ and CD8+ T cells to TL1A is dependent upon the presence of TRADD. TRADD knockout T cells therefore lack the appropriate proliferative response to TL1A. Moreover, in the absence of TRADD, both the stimulation of MAPK signaling and activation of NF-κB in response to TL1A are dramatically reduced. Unsurprisingly, TRADD is required for recruitment of receptor interacting protein 1 and TNFR-associated factor 2 to the DR3 signaling complex and for the ubiquitination of receptor interacting protein 1. Thus, our findings definitively establish an essential role of TRADD in DR3 signaling.

2011-01-01·Advances in experimental medicine and biology4区 · 医学

Identification of New Candidates as Mucosal Vaccine Adjuvant in TNF Family Cytokines

4区 · 医学

Article

作者: Haruhiko Kamada ; Tomoaki Yoshikawa ; Kazufumi Katayama ; Yasuo Yoshioka ; Shuhei Arita ; Yasuhiro Abe ; Yasuo Tsutsumi ; Tetsuya Nomura ; Shin-ichi Tsunoda ; Hiroyuki Kayamuro ; Norio Itoh

A chapter on identification of new candidate mucosal vaccine adjuvants among tumor necrosis factor (TNF) superfamily cytokines is presented.Among the TNF superfamily cytokines, APRIL, TL1A, and TNF-α induced two layers of protective immunity when administered intranasally with a vaccine antigen.TL1A was more effective than other TNF superfamily cytokines as a mucosal vaccine adjuvant.

项与 TL1A (Psivant Therapeutics) 相关的新闻（医药）

2024-12-18

·医药观澜

每两周一次皮下注射，赛诺菲/梯瓦抗体新药2b期临床结果积极

▎药明康德内容团队编辑 12月17日，赛诺菲（Sanofi）与梯瓦（Teva Pharmaceuticals）宣布，其共同开发的在研单抗duvakitug在临床2b期研究RELIEVE UCCD中达到了主要终点，接受duvakitug治疗的溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者在第14周时达成缓解，并展现出“best-in-class”疗法的潜力。根据新闻稿，这是首个评估肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）靶向单抗用于CD治疗的随机、安慰剂对照研究。详细结果预计将于2025年的科学会议上公布。赛诺菲与梯瓦计划在与监管机构讨论后启动相关3期临床试验。 TL1A中文全称为肿瘤坏死因子（TNF）-样配体1A，在近年来受到行业广泛青睐。研究发现，TL1A在自身免疫性疾病中异常表达。从作用机制上来看，TL1A通过其DR3受体在肠道炎症级联和纤维化中起关键作用。因此，针对TL1A靶点的药物有望用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病等多种自身免疫性疾病。 Duvakitug（曾用名TEV’574）是一款潜在“best-in-class”的人源IgG1-λ2单抗，靶向TL1A。赛诺菲与梯瓦在2023年达成一项约10亿美元的合作，共同开发并商业化duvakitug，用于治疗UC和CD。赛诺菲主导3期临床开发项目。梯瓦负责产品在欧洲、以色列及指定国家与地区的商业化推广，赛诺菲则负责北美、日本、其他亚洲地区及全球其他市场的商业化。 ▲TL1A靶向疗法作用机制（图片来源：参考资料[2]） RELIEVE UCCD是一项为期14周的随机、双盲、剂量递增2b期研究，旨在评估duvakitug在中重度UC或CD成人患者中的疗效、安全性、药代动力学和耐受性。符合入组标准的患者被随机分配接受每两周皮下注射一次低、高剂量的duvakitug或安慰剂治疗。分析结果显示： UC患者：接受duvakitug治疗的患者中，36.2%的低剂量组和47.8%高剂量组患者实现临床缓解，此数值在安慰剂组仅为20.45%。经安慰剂校正后，低剂量组和高剂量组患者在第14周的临床缓解率分别为15.7%和27.4%，差异显著。 CD患者：26.1%低剂量组和47.8%高剂量组患者实现内镜缓解，此数值在安慰剂组为13.0%。经安慰剂校正后，低剂量组和高剂量组患者在第14周的内镜缓解率分别为13.0%和34.8%，数据具显著差异。总体而言，各患者亚组间的治疗效果一致。此外，duvakitug在UC和CD患者中显示出良好的耐受性，未发现新的安全信号。治疗相关不良事件（AE）发生率在duvakitug和安慰剂组之间相当，均为50%。 TL1A阻断剂目前已经成为一种治疗炎症性和纤维化疾病的潜在新疗法。除了赛诺菲和梯瓦公司，还有多家大型医药公司通过合作开发这类产品，可见对其临床应用潜力的认可。比如： 2023年12月，罗氏完成对Telavant公司的收购，从而获得抗TL1A单克隆抗体RO7790121注射液在美国和日本开发、生产和商业化的权利，用于治疗炎症性肠病和潜在的多种其他疾病。同时，罗氏还将获得与辉瑞就下一代p40/TL1A定向双特异性抗体进行全球合作的选择，在该项合作中，罗氏将支付71亿美元的预付款和1.5亿美元的近期里程碑付款。 2023年6月，默沙东（MSD）以总额达108亿美元完成对Prometheus公司的收购，后者的核心产品正是一款靶向TL1A的单抗； 2024年6月，明济生物宣布与艾伯维（AbbVie）达成一项总金额约17.1亿美元的合作，从而共同开发处于临床前阶段的下一代TL1A抗体FG-M701，用于治疗炎症性肠病。参考资料： [1] Press Release: Duvakitug positive phase 2b results demonstrate best-in-class potential in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Retrieved December 17, 2024 from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2024/2024-12-17-12-30-00-2998154[2] Teva & Sanofi Transformative Anti-TL1A Collaboration. Retrieved October 4, 2023 from https://s24.q4cdn.com/720828402/files/doc_presentations/2023/10/TL1A-Teva-Presentation-2023-10-04-website.pdf 本文来由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

临床3期临床2期临床成功临床结果

2024-12-18

·药研网

Teva大涨26%！TL1A抗体Duvakitug治疗UC和CD展现BIC潜力

12月17日，Teva Pharmaceuticals 和赛诺菲宣布，靶向TL1A抗体duvakitug在溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者中开展的2b期RELIEVE UCCD研究达到了主要终点。据其新闻稿，duvakitug在UC和CD在高剂量治疗中的主要终点结果在目前所有TL1A单克隆抗体中疗效最佳。 Duvakitug (TEV'574/SAR447189)是一种针对TL1A的人类 IgG1-λ2 单克隆抗体，用于治疗中度至重度炎症性肠病 (IBD)。2023年10月4日，赛诺菲与梯瓦达成合作，共同开发后者TL1A抗体TEV'574，根据协议，Teva将获得约5亿美元预付款，以及约10亿美元的里程碑付款。 RELIEVE UCCD研究是一项为期14周的2b期随机、双盲、剂量范围研究，旨在确定duvakitug对中重度溃疡性结肠炎（UC）或克罗恩病（CD）成人患者的疗效、安全性、药代动力学和耐受性。在RELIEVE UCCD 研究中，使用 duvakitug 治疗的溃疡性结肠炎患者中36.2%（低剂量）和 47.8%（高剂量）达到临床缓解，而使用安慰剂的患者这一比例为 20.45%，第 14 周时安慰剂调整后的比例分别为 15.7%（低剂量）和 27.4%（高剂量）（p 分别为 0.050 和 0.003）。 *在克罗恩病患者中，使用 duvakitug 治疗的患者中26.1%（低剂量）和 47.8%（高剂量）达到内窥镜反应，而使用安慰剂的患者这一比例为 13.0%，第 14 周时安慰剂调整后的比例分别为 13.0%（低剂量）和 34.8%（高剂量）（p 分别为 0.058 和 <0.001）。 *总体而言，各亚组的治疗效果一致。这是第一项也是唯一一项评估抗 TL1A 单克隆抗体对 CD 影响的随机、安慰剂对照研究。详细结果预计将于 2025 年的科学论坛上公布。 Duvakitug 在 UC 和 CD 中均具有良好的耐受性，未发现任何安全信号。duvakitug 和安慰剂在 UC 和 CD 中的治疗出现不良事件 (AE) 总体发生率相似（50% vs 50%）。UC 和 CD 中报告的所有 AE 均低于 5%。赛诺菲和 Teva 计划启动 IBD 的 3 期临床开发。在UC和CD第三阶段启动时，TEVA将获得各2.5亿美元的开发里程碑付款。 Teva 全球研发主管兼首席医疗官 Eric Hughes 医学博士表示：“RELIEVE UCCD 研究的结果超出了我们的预期，duvakitug 有望帮助治疗 IBD 患者并显著改善其生活质量，这让我深受感动。这些积极的结果增强了 Teva 开发和加速创新药物获取的能力。我们很高兴能与我们的合作伙伴 Sanofi 合作开展下一阶段的开发，并感谢参与这项研究的研究人员和患者。” 赛诺菲执行副总裁、研发主管、医学博士、哲学博士 Houman Ashrafian 表示：“这些前所未有的结果表明，duvakitug 可能代表治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的下一个前沿。如果 3 期计划的效果持续，我们相信我们将为急需新选择的 IBD 患者提供差异化药物。duvakitug 计划和此次合作凸显了赛诺菲遵循科学寻找并快速推进突破性药物的战略。” 受此消息影响，Teva股价大涨26.47%！吉满生物根据市场需求和研究现状，推出TL1A/DR3稳定过表达细胞系/报告基因检测细胞系/抗体/蛋白相关产品及服务，可用于抗体筛选、表征、一致性评价, 充分满足药物研发的需求，助力抗体药物临床申报。（咨询吉满客服联系同微信：18916119826） End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载/商务/投稿 | 联系微信15618157102（sum_Gmi）商务合作稿件征集点击了解详情往期回顾 1 10月 | 20家生物医药裁员汇总 2 国产首款四价HPV疫苗拟纳入优先审评 3 3. 7亿美元!今年规模最大的生物医药融资诞生

引进/卖出临床3期临床结果临床成功临床2期

2024-12-17

·空之客

【药海听涛】炸裂但又没完全炸裂：TL1A单抗Duvakitug公布二期初步结果

在近两年以来的自免热潮中，TL1A无疑是最靓的仔，Merck以$10.8b收购Prometheus获得PRA-023、Roche以$7.25b从Roivant子公司收购RVT-3101的美日权利、Sanofi以$1.5b从Teva引进TEV-574的欧洲以外权利、Abbvie以$1.7b从明济生物引进FG-M701……MNC一顿风卷残云，将目前所有浮出水面的TL1A分子尽数收入囊中，仿佛攥住了制霸自免的希望。那么问题来了，TL1A真的值这么多钱么？随着前三个管线陆续披露临床数据，笔者的这一困惑好像也并没有完全被解开…… 12月17日Sanofi和Teva公布了合作开发的Duvakitug（TEV-574）的Phase 2b初步结果，这是一项代号RELIEVE UCCD的试验（NCT05499130），共入组了UC和CD患者各约120例，按1:1:1分配到高低剂量组和安慰剂组。 https://s24.q4cdn.com/720828402/files/doc_presentations/2024/12/Teva-Duva-Ph2-TLR_Dec17-2024_vF.pdf 乍一看14周诱导期的主要临床终点，感觉确实非常炸裂：UC部分，高剂量组的临床缓解率居然高达47.8%，断崖式领先其他两个TL1A分子以及目前几乎所有能看到的UC临床试验数据；CD部分，高剂量组的内镜响应率也高达47.8%，同样是目前CD临床数据中最亮眼的。于是联想起了TEV-574在临床前展现出BIC的活性和对DR3的高选择性（图中的TL1A#1/2大概率就是另外两个同靶点竞品，另将Spyre的对比作为旁证），仿佛一下子就与临床结果对得上了。然而我们不难发现，RELIEVE UC试验的安慰剂组表现好像有点过于出挑了，印象中UC的临床试验里很少有安慰剂效应这么高的，于是做了一下cross-trial对比，可以看出本次安慰剂组20%+的临床缓解率远远超出了历史上所有其他试验的安慰剂组水平，使得高剂量组TEV-574的48%绝对值黯然失色，经安慰剂修正后就成了泯然众人的27%，就算在现有三个TL1A分子中也只略占上风，甚至就还比不上Infliximab和Upadacitinib了。进一步地，TEV-574的短半衰期劣势十分明显，人体内t1/2约6-9天，而PRA-023和RVT-3101都在20天左右，所以前者Q2W、后两者Q4W；虽然TEV-574本次暂未披露具体剂量，但从一期临床的SAD和MAD剂量爬坡推测，有可能高低剂量组分别在1600mg和600mg Q2W，而PRA-023和RVT-3101的三期临床剂量则分别是500mg和450mg Q4W，TEV-574以明显更高的剂量和更短的给药间隔，却只获得略高一点的有效性边际优势，似乎就算不上是多么炸裂的表现了。看来看去，这次TEV-574的有效性数据好像十分炸裂但又没有完全炸裂，安慰剂效应的高企十分离奇，使得经安慰剂修正的临床缓解率并不算惊艳，相比另两个TL1A临床在研管线只有少许提高、也并不能碾压此前的anti-TNFα和JAKi。那么，为什么TL1A资产还会受到MNC如此重金追捧呢？附录：主要溃疡性结肠炎药物临床数据 1）诱导期 2）维持期

临床2期临床结果并购临床3期临床1期

100 项与 TL1A (Psivant Therapeutics) 相关的药物交易

登录后查看更多信息