近期，发表在Signal Transduction and Targeted Therapy上的文章揭示S100A1（S100 calcium-binding protein A1）作为预测免疫检查点阻断（ICB）疗效生物标志物的潜力，本文概述了S100A1靶点开发的候选药物的研发进展，共研发人员参考。近期，中国医学科学院肿瘤医院王洁、白桦等研究人员在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Targeting tumor-intrinsic S100 calcium-binding
protein A1 augments antitumor immunity and potentiates immunotherapy efficacy”的文章，揭示了S100A1（S100
calcium-binding protein A1）作为预测免疫检查点阻断（ICB）疗效生物标志物的潜力（表1）。肿瘤免疫研究越来越多的证据表明肿瘤细胞通过改变Ca2+稳态促进多种恶性生物学行为，如肿瘤生存、增殖和免疫逃避等。S100A1对调节细胞内Ca2+信号传导和平衡至关重要。中国医学科学院肿瘤医院的研究发现肿瘤内在的S100A1表达与多种同基因小鼠肿瘤模型以及肺癌患者组织样本中的免疫“冷”TME（肿瘤微环境）和ICB耐药性密切相关。（1）作为潜在的生物标志物研究发现，S100A1表达与免疫治疗疗效相关。肿瘤细胞内源性S100A1 mRNA表达在ICB治疗后会被诱导，且在无响应者组中表达更高。在多个免疫治疗队列中，S100A1 mRNA表达水平低的患者总生存期更长。此外，血浆S100A1水平与组织S100A1表达呈正相关；并且影像学检查显示，血浆S100A1水平低的肺癌患者对ICB的临床反应更好，无进展生存期更长。这些发现意味着血浆S100A1水平可作为接受免疫治疗的患者的潜在生物标志物。（2）增强免疫治疗的疗效研究还发现，S100A1调节肿瘤免疫逃逸和免疫治疗响应；S100A1缺失会重塑免疫抑制性TME；S100A1敲低促进M1样巨噬细胞极化和T细胞介导的抗肿瘤免疫。GM-CSF（granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor）预处理提高了高S100A1表达肿瘤对抗PD-1治疗的敏感性，逆转了免疫“冷”TME，增强了免疫治疗的疗效。总之，该研究揭示了S100A1是导致免疫微环境“变冷”的重要调控因子，而针对S100A1的具体调节轴（S100A1/USP7/p65轴）下游进行干预，即使用GM-CSF有望调控巨噬细胞极化（向M1表型）和增强T细胞功能，有效重塑微环境以助力现有免疫治疗。药物研发进展据统计，目前针对S100A1开发的候选药物有8个（表2），均为基因疗法，且均为针对心血管疾病，尚无针对肿瘤的治疗；进展最快的药物尚处于Ⅰ期临床（INXN-4001），其他分别处于临床前（4个）和生物测试阶段（3个）。其中，INXN-4001（Triple-Gene）是一种基于质粒的基因疗法，通过冠状窦逆行灌注递送S100A1、SDF-1α和VEGF165三基因用于治疗心衰，根据Precigen公司2020年8月公布的数据，在12名接受INXN-4001治疗的慢性心力衰竭患者中，10名完成了6个月的随访；结果显示，50%的患者在6个月后报告的生活质量有所改善。最新披露的数据为，2021年1月宣布完成了该I期临床试验的12个月随访，但未公开详细结果。临床前候选药物AAV-S100A1于2015年被许可给百时美施贵宝，但2018年11月，uniQure和百时美施贵宝决定停止该药物的开发，因在充血性心衰猪模型中缺乏疗效。2024年11月，在Circulation上发表的“S100A1ct: A
Synthetic Peptide Derived From S100A1 Protein Improves Cardiac Performance and
Survival in Preclinical Heart Failure Models”文章，提供了S100A1ct（包含S100A1的75-94残基的合成肽）作为一种新型肽类治疗药物的证据，用于对抗心脏收缩功能障碍和疾病心脏的快速性心律失常，为以S100A1ct为靶标肽类候选药物的开发奠定基础。其它疾病治疗方面，S100A1在神经系统疾病中的病理作用及治疗潜力已得到初步验证。2009年发表在Current Chemical Biology的研究显示，大脑中S100A1的异常高表达通过多途径加剧阿尔茨海默病等神经退行性疾病的进展，可作为疾病进展的生物标志物和多重干预价值。但尚无候选药物进入临床，主要障碍包括血脑屏障穿透性不足和靶标冗余性（S100家族功能重叠）。洞察点S100A1作为钙结合蛋白家族成员，以往的报道主要聚焦于心血管疾病领域，中国医学科学院肿瘤医院研究团队揭示了S100A1作为生物标志物以及作为免疫治疗的靶标增强肿瘤治疗效果，突破了“冷肿瘤”限制。同时，还提出GM-CSF与免疫检查点抑制剂联合治疗作为一种新型免疫治疗策略的可能性。S100A1作为心血管疾病治疗靶标的潜力已通过相关的候选药物和专利文献得到验证，在神经系统疾病如阿尔茨海默病中也表现出潜在的治疗价值。当前，以S100A1为靶标的候选药物开发进展不是很顺利，最快的进入Ⅰ期临床研究，试验结果显示出一定的安全性和潜在疗效，但长期未有新数据披露，无法确定其后续开发的具体状态；另有临床前候选药物终止开发。核心开发困境受制于递送技术限制、病理模型与临床转化差异以及商业价值风险评估等因素。尽管S100A1在心血管领域的早期开发受挫，但其在肿瘤免疫治疗中的突破性进展重新定义了该靶标的战略价值。未来开发需聚焦肿瘤联合疗法和精准诊断工具，同时可探索改良型心血管药物的二次开发机会。作为基因疗法，靶向递送技术瓶颈的突破问题将是决定其能否成为跨疾病核心靶标的关键。【参考资料】1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年3月25日.2. 丁香园Insight、药渡等数据库.3. Wright NT, Cannon BR, Zimmer DB, et al. S100A1: structure, function,
and therapeutic potential. Curr Chem Biol, 2009, 3(2): 138-145.4. 转化医学网、奇点肿瘤探秘、immunity速读、医学研究前沿等公开网络资源.本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第3期（总第150期）。
