T-1101 (Tosylate) is a new small molecule chemical entity being developed as a potential anti-cancer therapeutic by Taivex Therapeutics Corp. T-1101 (Tosylate) is a potent anti-cancer agent in numerous human cancer cell lines. In addition, oral administration of T-1101 (Tosylate) showed tumor growth inhibition in different mouse xenograft models of human cancers. In this study, safety, tolerability and pharmacokinetic (PK) of T-1101 (Tosylate) capsules will be evaluated and also the recommended dose and regimen(s) to initiate Phase 2 will be determined.

开始日期2021-01-07

申办/合作机构

泰纬生命科技股份有限公司

NCT03349073 / Completed临床1期

An Extension Study of T-1101 (Tosylate) Administered Orally to Patients With Advanced Refractory Solid Tumors

T-1101 is a novel anti-cancer agent being developed by Taivex Therapeutics Corporation, and is being studied in a phase I dose escalation trial, protocol TAI-001. That trial's primary aim is to study the safety and tolerability of T-1101 (Tosylate) in subjects with advanced refractory solid tumors, and provides for a maximum of 2 cycles of treatment. At the end of 2 cycles of treatment, it is likely that some patients will be continuing to receive clinical benefit from T-1101 (Tosylate). The intention of this program is to enable these patients to continue to receive T-1101 (Tosylate) at the discretion of the principal investigators and Taivex Therapeutics Corporation.

开始日期2017-09-14

申办/合作机构

泰纬生命科技股份有限公司

NCT03195764 / Terminated临床1期

A Phase I Safety and Tolerability Study of T-1101 (Tosylate) as a Oral Powder for Constitution (OPC) in Patients With Advanced Refractory Solid Tumors

T-1101 (Tosylate) is a new small molecule chemical entity being developed as a potential anti-cancer therapeutic by Taivex Therapeutics Corp. T-1101 (Tosylate) is a potent anti-cancer agent in numerous human cancer cell lines. In addition, oral administration of T-1101 (Tosylate) showed tumor growth inhibition in different mouse xenograft models of human cancers. In this study, safety, tolerability and PK of T-1101 (Tosylate) will be evaluated and also the recommended dose and regimen(s) to initiate Phase 2 will be determined.

开始日期2017-09-14

申办/合作机构

泰纬生命科技股份有限公司

100 项与 T-1101 相关的临床结果

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100 项与 T-1101 相关的转化医学

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100 项与 T-1101 相关的专利（医药）

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项与 T-1101 相关的文献（医药）

2020-04-01·European journal of medicinal chemistry

Discovery of T-1101 tosylate as a first-in-class clinical candidate for Hec1/Nek2 inhibition in cancer therapy

Article

作者: Lin, Her-Sheng ; Jian, Pei-Shiou ; Chang, Jia-Ming ; Huang, Kuan Pin ; Chuang, Shih-Hsien ; Lee, Ying-Shuan E ; Wu, Diana Zc ; Chern, Ching Yuh ; Chen, Chi-Kuan ; Lin, Yu-Hsiang ; Lee, Yi-Ru ; Tsai, Pei-Yi ; Lau, Johnson Y N ; Yang, Ju-Ying ; Chen, Ching-Hui ; Chen, Meng-Hsin ; Lai, Chun-Liang ; Huang, Lynn Y L ; Liu, Chia-Wei ; Hong, Wan-Hua ; Wu, Jinn ; Lai, Jun-Yu ; Fu, Kuo Chu ; Huang, Jiann-Jyh ; Yu, Kuo-Ming ; Yang, Sheng-Chuan ; Hsueh, Wen-Yun ; Chang, Chia-Chi ; Chang, Lien-Hsiang ; Jen, Hsueh-Min ; Wang, Yu-Chuan

Highly expressed in cancer 1 (Hec1) plays an essential role in mitosis and is correlated with cancer formation, progression, and survival. Phosphorylation of Hec1 by Nek2 kinase is essential for its mitotic function, thus any disruption of Hec1/Nek2 protein-protein interaction has potential for cancer therapy. We have developed T-1101 tosylate (9j tosylate, 9j formerly known as TAI-95), optimized from 4-aryl-N-pyridinylcarbonyl-2-aminothiazole of scaffold 9 by introducing various C-4' substituents to enhance potency and water solubility, as a first-in-class oral clinical candidate for Hec1 inhibition with potential for cancer therapy. T-1101 has good oral absorption, along with potent in vitro antiproliferative activity (IC₅₀: 14.8-21.5 nM). It can achieve high concentrations in Huh-7 and MDA-MB-231 tumor tissues, and showed promise in antitumor activity in mice bearing human tumor xenografts of liver cancer (Huh-7), as well as of breast cancer (BT474, MDA-MB-231, and MCF7) with oral administration. Oral co-administration of T-1101 halved the dose of sorafenib (25 mg/kg to 12.5 mg/kg) required to exhibit comparable in vivo activity towards Huh-7 xenografts. Cellular events resulting from Hec1/Nek2 inhibition with T-1101 treatment include Nek2 degradation, chromosomal misalignment, and apoptotic cell death. A combination of T-1101 with either of doxorubicin, paclitaxel, and topotecan in select cancer cells also resulted in synergistic effects. Inactivity of T-1101 on non-cancerous cells, a panel of kinases, and hERG demonstrates cancer specificity, target specificity, and cardiac safety, respectively. Subsequent salt screening showed that T-1101 tosylate has good oral AUC (62.5 μM·h), bioavailability (F = 77.4%), and thermal stability. T-1101 tosylate is currently in phase I clinical trials as an orally administered drug for cancer therapy.

2020-01-01·Journal of oleo science4区 · 农林科学

A Kinetic Investigation of Metal-Dipeptide Complex with Ninhydrin in the Absence and Presence of CTAB Micelles

4区 · 农林科学

Article

作者: Zaidi, Neelam Hazoor ; Akram, Mohd.

This paper presents the results of a kinetic study performed between ninhydrin and a Ni(II) dipeptide complex under various conditions. The rate of formation of the imine adduct was measured spectrophotometrically both in plain aqueous media and in aqueous micellar media in which CTAB (cetyltrimethylammonium bromide) is used as the surfactant. These studies were carried out at pH 5 and over a temperature a range of 50 to 70°C. Studies were also conducted to elucidate the effect of some organic sodium salts on the rate of this reaction. In these studies, it was found that the formation of imine adduct followed a first-order kinetics with respect to [Ni(II)-Gly-Leu]⁺ in both aqueous and micellar medium. A fractional-order kinetics was observed with respect to ninhydrin, again in both aqueous and micellar media. Increase in the total concentration of CTAB from 0 to 40×10^-3 mol dm^-3 resulted in approximately two folds increase in the pseudo-first-order rate constant (k_ψ). The rate constant (k_Ψ) in micellar medium first increased with increase in CTAB concentration, reached a maximum value, and finally, with further increase in CTAB concentration, a decreasing effect was observed. Quantitative kinetic analysis of k_ψ-[CTAB] data was performed on the basis of the pseudo-phase model of the micelles. The rate profile in presence of CTAB suggests a cooperative effect in the enhanced formation of the imine adduct as is commonly found in enzyme catalyzed reactions. Addition of organic sodium salts (such as benzoate, salicylate and tosylate) enhanced the rate at lower concentrations but rates start to decrease at higher concentrations. This suggests that tightly binding organic counter-anions were the most effective. Viscosity of the reaction media seems to affect the kinetic behavior in micellar media.

2014-09-01·Cancer chemotherapy and pharmacology4区 · 医学

Inhibition of Hec1 as a novel approach for treatment of primary liver cancer

4区 · 医学

Article

作者: Her-Sheng Lin ; Chia-wei Liu ; Ying-Shuan Lee ; Shih-Hsien Chuang ; Gillian M G Lau ; Jiann-Jyh Huang ; Jia-Ming Chang ; Lynn Y L Huang ; Robert G Gish ; Kuo-Jang Kao ; Chia-chi Chang ; Pei-Yi Tsai ; Johnson Y N Lau

PURPOSE:

Highly expressed in cancer protein 1 (Hec1) is an oncogene and a promising molecular target for novel anticancer drugs. The purpose of this study was to evaluate the potential of a Hec1 inhibitor, TAI-95, as a treatment for primary liver cancer.

METHODS:

In vitro and in vivo methods were used to test the activity of TAI-95. Gene expression analysis was used to evaluate clinical correlation of the target.

RESULTS:

In vitro growth inhibition results showed that TAI-95 has excellent potency on a wide range of primary liver cancer cell lines (hepatoblastoma or hepatocellular carcinoma) (GI(50) 30-70 nM), which was superior to sorafenib and other cytotoxic agents. TAI-95 was relatively inactive in non-cancerous cell lines (GI(50) > 10 μM). TAI-95 disrupts the interaction between Hec1 and Nek2 and leads to degradation of Nek2, chromosomal misalignment, and apoptotic cell death. TAI-95 showed synergistic activity in selected cancer cell lines with doxorubicin, paclitaxel, and topotecan, but not with sorafenib. TAI-95 shows excellent potency in a Huh-7 xenograft mouse model when administered orally. Gene expression analysis of clinical samples demonstrated increased expression of Hec1/NDC80 and associated genes (Nek2, SMC1A, and SMC2) in 27 % of patients, highlighting the potential for using this therapeutic approach to target patients with high Hec1 expression.

CONCLUSION:

Inhibition of Hec1 using small molecule approach may represent a promising novel approach for the treatment of primary liver cancers.

项与 T-1101 相关的新闻（医药）

2024-08-07

·CPHI制药在线

快进快出？每年几十亿美元的无效药物怎么破？

关注并星标CPHI制药在线 “举秀才，不知书；举孝廉，父别居。寒素清白浊如泥，高第良将怯如鸡”。这首西汉《桓灵时谣》放在当今的医药领域竟然仍有警示作用。 1、无效药物现象抬头一款年销量4亿美元的肌萎缩侧索硬化症（ALS）药物被分析师戏谑为“疗效不如薄荷糖”；一款销售量接近8.5亿美元的血癌药物不仅因为不具疗效被勒令撤市，还在几年前因为安全问题导致患者死亡。这只是捭阖医药领域的无效药物的两个缩影而已。据报道，2014 年以来未通过上市后验证性研究的加速批准药物，以及在美国撤市的药物，其全球销售额总计至少达到36亿美元。难怪耶鲁大学公共卫生教授Gregg Gonsalves一阵见血地指出：“我们获得药物的速度越来越快，但对药物的了解却越来越少，支付的费用也越来越多。”图1显示了自从2000以来通过至少一种快速通道（优先审查、加速批准、突破性疗法认定、快速通道、使用优先审评券PRV）获得FDA批准的药物数量与常规批准药物数量的对比。图1. 2000年以来通过至少一条快速通道获得FDA批准的药物数量。（图片来源：Bloomberg）制药公司可以通过多种方式更快地为患者提供治疗，包括“优先审评（priority review）”、“快速通道（fast track）”、“加速批准（accelerated approval）”以及“突破性疗法（breakthrough therapy）认定”。除此之外，这些条件都不符合的项目还可以使用优先审评券（priority review voucher）实现“召为田舍郎，暮登天子堂”的梦想。根据Bloomberg的数据分析显示，美国的大多数新药都是通过其中一种或多种加速途径获得批准的。2023年有三分之二的新药都是通过这种方式进入市场的（图1）。 2、无效药物背后的加持毫无疑问，实现药物快速上市的动机是好的，但问题是将什么样的药物“扶上马，送一程”。就像“让一部分人先富起来”的政策里面是否提到了让什么样的人先富起来，是那些投机倒把的还是真正对社会发展产生促进作用的？FDA庞大的快速审批策略导致的是一番泥沙俱下的场面。但问题的不断滋生动摇了政策的初衷时，就到了物极必反的思考阶段。文章开始处提到的两款药物，分别是肌萎缩侧索硬化症（ALS）药物Relyvrio和吉利德的血癌药物Zydelig。 Amylyx Pharmaceuticals Inc. 的 ALS 药物Relyvrio在 2022 年寻求批准时，它只完成了一项小型试验，而且试验数据更多地指向了这款药物没有显著临床益处的结论。FDA的专家咨询小组先是做出否决该药物的建议，随后又推翻了自己的决定，建议FDA加速批准。这背后有很多力量使然。首先是ALS患者群体倡议者为FDA施加的压力，其次是Amylyx做出的“如果上市后验证性研究失败将主动撤市”的承诺。在通过加速批准上市后，Amylyx的股票飙升50%多，Amylyx为这款由两种非常简单的小分子有效成分构成的药物标出了15.8万美元的“天价”，2023年卖出了3亿美元。之后就是III期研究PHOENIX失败，Amylyx最终将“譬如朝露”的Relyvrio撤市，裁员70%，股价暴跌超过80%。通常来说，FDA只在掌握了充分证据证明药物有效且益处大于风险的情况下，才会对申请开绿灯。但加速批准从最初的非主流逐渐到目前的大行其道，这种变化改变了FDA的审批惯例。这种尺度不一的表现背后，可能是患者群体及其利益倡导者所施加的压力，他们经常通过非盈利组织联合起来，实现药物的迅速批准上市。例如ALS 协会在其年度报告中表示，它“领导了一场活动，鼓励 FDA 采取紧急和灵活的行动”，将 Amylyx 的药物提供给患者。即便在Relyvrio的III期研究失败之后，ALS 协会仍然发表了一份声明，表达了失望之情，并指出他们支持早期批准，因为Relyvrio看起来很安全，而且患者“愿意在结果无效的情况下冒险”。 FDA 加速审批的另外一个问题，在于这可能滋生制药商“王侯将相宁有种乎”的思维方式，导致大批类似药物的集中申请。比如吉利德的 Zydelig （Idelalisib）于 2014 年通过加速批准上市，用于治疗两种类型的淋巴瘤。但两年内，由于严重的副作用和试验中患者死亡，吉利德停止了对该药物的多项研究。FDA也发出了安全警告，但在之后的几年里，FDA继续加速批准了许多类似的药物。其中之一是 TG Therapeutics Inc. 的血癌药物 Ukoniq。该药于 2021 年 2 月获得加速批准，用于治疗两种类型的淋巴瘤。Ukoniq的获批基于小型试验，未评估患者是否寿命更长。由于迅速获得批准，TG Therapeutics股价上涨了 12%。但不到一年后，Ukoniq针对第三种血癌的更大规模研究发现，与接受标准治疗的患者相比，死亡风险可能增加。在 FDA 的敦促下，TG Therapeutics于 2022 年 4 月将该药物撤出市场，并停止寻求针对其他癌症的批准。同年，吉利德宣布将自愿撤回 Zydelig 在美国的两种淋巴瘤用途，此时距离吉利德因患者死亡而停止试验已经过去了六年。吉利德发言人表示，撤回并不是因为安全问题，而是因为在招募人们参加 FDA 要求的额外研究试验方面遇到了挑战。Zydelig仍在市场上使用，保留慢性淋巴细胞白血病适应症。Zydelig的撤回在时间上与其它治疗滤泡性淋巴瘤的PI3K抑制剂的撤回时间吻合：Secura Bio的duvelisib （Copiktra）于 2021 年 12 月撤回，TG 的umbralisib （Ukoniq）于 2022 年 14月撤回，拜耳的copanlisib （Aliqopa）于 2023 年 11 月撤回（图2）。《美国医学会杂志内科医学》的一项研究发现，吉利德在将Zydelig撤回美国的部分用途之前，其全球销售额达到了 8.42 亿美元。图2. 撤回的PI3K抑制剂滤泡性淋巴瘤药物。有趣的是，有时候制药商可以祭出一套组合拳加速他们的产品上市。例如礼来在2016年动用了全部四种加速途径将他们的肿瘤学产品Lartruvo 推向了市场。其关键临床数据只是基于一项133名患者参加的试验结果，显示处对肉瘤（一种影响肌肉和其他软组织的癌症）的生存结果可能产生正面影响，尽管其减缓癌症生长的作用尚不明确。仅仅两年多后，一项更大规模的研究表明Lartruvo对患者的生存没有影响，礼来随即将其从市场上撤下。Lartruvo在其短暂的市场活跃期间收获了5亿美元的销售额。 3、无效获批药物新现象：先进疗法通过加速批准上市的无效药物中肿瘤学产品是重灾区。然而疗法开发的深入进步，也不断地将新问题呈现到FDA面前，细胞和基因疗法为代表的先进疗法，当它们与加速批准“金风玉露一相逢“的话，便给FDA这个“老革命”制造了新问题。尤其是考虑到细胞和基因疗法的“量级”以及人们对其安全性认识的相对不足，无效的先进疗法如果放行进入市场，造成的声响可能要远大于小分子无效药物。例如辉瑞的杜氏肌营养不良症基因疗法fordadistrogene movaparvovec在临床试验中造成一名三岁男童死亡，就凸显了研究者对于基因疗法的潜在严重不良事件预判方面的不足。作为ssRNA（单链RNA）的载体，病毒（例如AAV）有可能引发包括心肺衰竭、心肌炎、血栓性微血管病和急性肝衰竭等严重不良事件。在美国基因与细胞治疗学会年会上，CBER主任 Peter Marks 称，加速批准的基因疗法的撤回将比小分子疗法更容易，同时表态称，基因疗法加速批准并没有免死金牌，如果罕见病基因疗法未能通过验证性试验，FDA将撤回加速批准。Marks认为，基因疗法“一劳永逸”的性质不仅使验证性研究更容易长期跟踪患者，而且在判断是否撤回的问题上更加黑白分明。相对于肿瘤疗法的撤回，基因疗法的撤回将不会引发很大争议。但对于基因疗法的撤回标准，Marks表示，只有当情况非常明确时，FDA才会做出撤回基因疗法的决定。例如对患者的益处可能“微乎其微”，但副作用却很大的情景模式。Marks 列举了Bluebird Bio 的镰状细胞基因疗法 Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）中患者出现骨髓增生异常综合征和白血病的情况。Lyfgenia该产品于2023年12 月获得FDA批准，并附有关于血液恶性肿瘤的黑框警告。Marks称，目前尚不清楚与 Lyfgenia 治疗相关的预处理方案、潜在疾病还是基因治疗本身导致了恶性肿瘤。 4、骑虎难下？监管机构如何面对无效获批药物制药商拒绝主动撤市的案例在FDA加速批准史中也屡见不鲜。前有Makena（降低早产风险药物）12年后撤市，后有Pepaxto与FDA对簿公堂。FDA的东郭先生在面对中山狼时只得求诸立法。索性的是，FDORA（《食品和药品综合改革法》）法案的出台赋予了FDA不经过召开公开听证会就撤回加速批准的权利，缩短了官僚时间的浪费。 “反者，道之动”。针对越来越多无效药物通过监管审批上市的现象，行业内要求FDA紧缩审批标准的呼声也越来越高。俄勒冈州立大学进行的一项研究报告称，2022 年批准的 37 种药物中，有 24 种仅基于一项研究。而进行了三项或以上试验中，只有四种药物获得批准。随机对照试验对于确保药物的安全性和有效性非常重要，但这项以往的圭臬如今仅在大约一半的研究中使用，这对药物审批过程的严格性提出了质疑。应该如何控制目前因为加速批准而造成的鱼龙混杂的局面？是应该维持这样“快进快出”的制度，还是紧缩批准标准，让临床益处得到真正验证的药物进入市场？这将是FDA未来不得不认真面对的问题。 Ref. Liu, A. Amylyx to pull failed ALS drug Relyvrio from market, cut 70% of staffers. Fierce Pharma. 04. 04. 2024. TG Therapeutics, Inc.; Withdrawal of Approval of New Drug Application for UKONIQ (Umbralisib Tosylate) Tablets, Equivalent to 200 Milligrams Base. Federal Register. 31. 05. 2022. ALS Association Annual Report FY 2022. Retrieved on 17. 04. 2024 Langreth, R. et al. Americans Are Paying Billions to Take Drugs That Don’t Work. Bloomberg. 15. 04. 2024. Peter, R. M. Does the FDA need to tighten its grip on drug trials in the U.S.? Labiotech. 15. 04. 2024. Philippidis, A. Boy Dosed with Pfizer DMD Gene Therapy Dies a Year after Phase II Trial. Genetic Engineering & Biotechnology News. 07. 05. 2024. Sutter, S. Accelerated Approval: Withdrawing Gene Therapies Could Be Easier Than Small Molecules. Pink Sheet. 08. 05. 2024. END 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

优先审批突破性疗法加速审批快速通道

2024-07-19

·徐诺药业官微

艾贝司他（CRA-024781）生物等效性研究取得重大突破，国际权威期刊《药物开发中的临床药理学》正式发表

近日，中美跨国制药公司徐诺药业宣布，其抗癌新药艾贝司他（CRA-024781）甲苯磺酸片20 mg在中国健康受试者中空腹条件下的生物等效性研究取得里程碑式成果，该研究论文《The bioequivalence of abexinostat (CRA-024781) tosylate tablet (20 mg) in Chinese healthy subjects under fasting conditions》已在国际权威SCI期刊《药物开发中的临床药理学》（Clinical Pharmacology in Drug Development，CPDD）上成功发表，标志着艾贝司他在全球药物研发领域迈出了坚实的一步。《药物开发中的临床药理学》作为美国临床药理学学会（ACCP）的旗舰期刊，以其严格的审稿标准和高质量的研究成果而闻名于世，此次收录艾贝司他的研究成果，不仅是对该药物研发团队专业能力和科研水平的高度认可，也进一步证明了艾贝司他在药物创新领域的领先地位。该研究由浙江萧山医院的顶尖科学家团队领衔，在中国健康受试者中进行了严格的临床试验，旨在评估艾贝司他甲苯磺酸片20 mg剂量在空腹条件下的生物等效性。结果显示，目前药物在人体内的吸收速度与程度与变更前的药物高度一致，达到了生物等效的标准，为艾贝司他后续的临床应用及市场推广奠定了坚实的科学基础。艾贝司他作为一种新型抗癌药物，其独特的分子机制和广泛的抗肿瘤活性备受业界关注。此次生物等效性研究的成功发表，不仅为艾贝司他的安全性和有效性提供了有力的数据支持，也为全球癌症患者带来了新的治疗希望。徐诺药业董事长徐英霖先生表示：“我们非常荣幸能够在《药物开发中的临床药理学》这样具有全球影响力的期刊上发表我们的研究成果。这不仅是艾贝司他研发历程中的一个重要里程碑，更是我们持续致力于药物创新、为人类健康事业贡献力量的坚定承诺。未来，我们将继续加大研发投入，推动艾贝司他的临床研究进程，力争早日实现其商业化应用，造福广大癌症患者。“ 关于徐诺药业徐诺药业是专注于肿瘤药物开发的生物制药公司，目前的产品管线主要包括三款候选药物，艾贝司他（商标名：芬诺纯）、 XP-105 和 XP-102。公司拥有这些药物的全球独家开发、生产和商业化权益。其领先的候选药物艾贝司他正在申报国家1类新药，主要治疗淋巴瘤和肾癌。另外一款临床阶段候选药物为临床2期阶段的XP-105，这是一款ATP竞争性的mTORC1 / 2抑制剂，对多种实体瘤有效。XP-102是一款泛-RAF抑制剂，目前在临床1期，主治结直肠癌和肺癌。投资者关系、媒体和商务拓展请联系： angela.feng@xynomicpharma.com

临床1期临床2期

100 项与 T-1101 相关的药物交易

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