RAF kinase inhibitor(Enliven Therapeutics)

恩考芬尼胶囊（Encorafenib Capsules / BRAFTOVI® / 毕太维®）全球药监信息实际查询结果调研报告 Global Regulatory Information Investigation Report 报告名称 恩考芬尼胶囊（Encorafenib Capsules / BRAFTOVI® / 毕太维®）全球药监信息实际查询结果调研报告 调研日期 2026-08-11 调研方法 文档内容重排与格式优化 文档版本 优化版 V1.0 内部资料 · 仅供研发参考 本报告基于源文档内容重排，重点提升可读性与视觉一致性；以下按章节呈现。 活性成分 恩考芬尼（Encorafenib） 英文名 Encorafenib 原研企业 Array BioPharma（2019 起归 Pfizer 所有）；欧盟/中国持证商 Pierre Fabre Medicament；日本持证商 Ono Pharmaceutical 小野药品工业 商品名 BRAFTOVI® / 毕太维® / ビラフトビ 剂型 硬胶囊（immediate release hard gelatin capsule） 规格 50 mg、75 mg（中国目前仅 75 mg 获批） ATC 代码 L01EC03（B-Raf 丝氨酸-苏氨酸激酶 BRAF 抑制剂） CAS 号 1269440-17-6 分子式 C₂₂H₂₇ClFN₇O₄S 分子量 540.01 UNII 8L7891MRB6 化学名称 N-{(2S)-1-[(4-{3-[5-氯-2-氟-3-(甲基磺酰氨基)苯基]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-基)氨基]丙-2-基}氨基甲酸甲酯 结构式描述 单一手性中心（2S），白色至类白色粉末；单一晶型 Modification A 适应症 BRAF V600 突变阳性不可切除/转移性黑色素瘤（联合比美替尼）；BRAF V600E 突变转移性结直肠癌（联合西妥昔单抗 ± 化疗）；BRAF V600E 突变转移性非小细胞肺癌（联合比美替尼） 报告日期 2026-08-11  一、活性成分基本信息 通用名 恩考芬尼（Encorafenib）；别名：康奈非尼、恩可非尼、恩拉非尼 英文名 Encorafenib（USAN/INN/JAN） 化学名 methyl N-{(2S)-1-[(4-{3-[5-chloro-2-fluoro-3-(methanesulfonamido)phenyl]-1-(propan-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl}pyrimidin-2-yl)amino]propan-2-yl}carbamate CAS 号 1269440-17-6 分子式 C₂₂H₂₇ClFN₇O₄S 分子量 540.01 g/mol UNII 8L7891MRB6 ATC 代码 L01EC03 结构式描述 ATP 竞争性、高选择性 BRAF（V600E/D/K）小分子 RAF 激酶抑制剂；单一手性中心（2S）；多晶型仅 Modification A 一种；EMA 描述为白色至类白色、非引湿性（non-hygroscopic）粉末；PMDA 添付文書标注“吸湿性がある”（矛盾，见第六章与第十三章按 Key Rule #28 并列呈现） 适应症 BRAF V600 突变阳性恶性黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌（均须联合用药，且仅限 BRAF V600 突变阳性） BCS 分类 BCS II 类（高渗透性，溶解度随 pH 升高而降低，非高溶解性）  二、原研/参比制剂信息 原研企业 Array BioPharma, Inc.（美国；2019 年被 Pfizer 收购） 开发代号 LGX818 / ONO-7702（日本） 商品名 BRAFTOVI®（欧美日）/ 毕太维®（中国） 首次上市国家/年份 美国 FDA 2018-06-27（NDA 210496，New Molecular Entity）；欧盟 2018-09-20；日本 2018-11-29；中国 2025-06（5.1 类进口原研） 持证商（MAH） 欧盟/中国：Pierre Fabre Medicament；日本：小野药品工业（Ono Pharmaceutical）；美国标签持证：Array BioPharma / Pfizer API 生产商 Finorga（FDA DailyMed 列明，FEI 640422218，API MANUFACTURE） 制剂生产商（中国） Catalent Pharma Solutions, LLC（美国；毕太维®说明书列明） 参比制剂标识 日本橙皮书（日本药局方）：ビラフトビカプセル 50mg/75mg，PMDA 药品 ID 4291057；美国 Orange Book：NDC 70255-025(75mg)/70255-050(50mg)，RLD=Y，参照批准 210496 全球上市概况 已在美国、欧盟及多国（英、法、西、澳、加、日、阿根廷等）、中国上市；俄罗斯、土耳其未见官方注册记录；韩国/印度/中国台湾本次未检索到上市结论  三、各国/地区药监信息查询结果3.1 美国（FDA）3.1.1 说明书（Label） 已通过 FDA DailyMed 取得 SPL/标签（2025-07 版，revised 7/2025），含完整处方组成、用法用量、警告、药物相互作用。来源： DailyMed – BRAFTOVI (Set ID 40e2f621-90c3-4f06-9757-683f9a6b639e)3.1.2 溶出方法 FDA 标签/说明书中未公开具体溶出方法参数（溶出方法载于原 NDA 药学资料，未公开）。3.1.3 审评报告 FDA 原 NDA 210496 多学科审评（Multidiscipline Review）、非临床/CMC 审评 PDF 位于 /drugsatfda_docs/ 路径，受 Akamai 反爬拦截：L1.5 增强请求头 curl 返回 419/404 字节拦截页；L2 浏览器自动化（stealth 浏览器 id 108936029912102759）因沙箱会话目录 AppData\Roaming\browseract\daemon-state\sessions 写权限不足（WinError 5）无法建立新会话，故未能获取。已下载的 4.5 MB“多学科审评”副本经验证为损坏/错传（%%EOF 位于字节 437，非文件末尾），不可用。 FDA 整体非临床/CMC 科学评价以 EMA EPAR 与 PMDA 審査報告書为准（同活性成分）。3.1.4 橙皮书（Orange Book） NDA 210496；RLD=Y；参比制剂 NDC 70255-025（75 mg）、70255-050（50 mg）。来源： FDA Orange Book – NDA 2104963.1.5 质量标准 USP 官方专论：本次权威检索（含 KEGG USP 治疗学分类交叉引用 br08302）未确认 USP 对 encorafenib 收载独立专论；仅见供应商“USP grade”商业标注。结论：官方药典专论未确认收载。3.2 欧盟（EMA）3.2.1 上市许可信息 程序类型 集中审评程序（Centralised Procedure） EU 程序号 EMEA/H/C/004580；批准文号 EU/1/18/1314 首次批准 2018-09-20（欧盟委员会）；最近续期 2023-06-23 持证商 Pierre Fabre Medicament（Les Cauquillous, 81500 Lavaur, France） 来源 EMA 药品页 EMA – BRAFTOVI (EPAR)3.2.2 SmPC 已下载 EMA SmPC（产品特性概要）PDF 并提取，含处方组成、适应症、用法用量、理化性质。来源： EMA – BRAFTOVI SmPC (PDF)3.2.3 审评报告（EMA EPAR） 已下载 EMA EPAR 公共评估报告（EMA/CHMP/554696/2018，9.1 MB，171 页）并完整提取 Quality（CMC）与非临床章节。来源： EMA – BRAFTOVI EPAR (PDF)3.3 日本（PMDA）3.3.1 基本上市信息 上市许可 2018-11-29（平成 30 年）；再审查期 10 年 申请者/持证商 小野药品工业株式会社（Ono Pharmaceutical） 申请区分 医療用医薬品（1）新有効成分含有医薬品 药品 ID 4291057（4291057M1029 / 4291057M2025） 分类 原体及制剂均属“劇薬”  3.3.2 添付文書 已下载 PMDA 添付文書（4291057，1.43 MB）并提取：辅料、理化（C22H27ClFN7O4S, MW 540.01，白色~类白色粉末，乙醇难溶/水几乎不溶）、胶囊尺寸（50 mg size 0 ~21.7 mm/429 mg；75 mg size 00 ~23.3 mm/617.5 mg）、有效期 4 年、室温保存、吸湿性がある。来源： PMDA – ビラフトビ 添付文書3.3.3 IF 文件 已下载 PMDA IF（個別添付文書，4.67 MB）但文件加密，仅能取得部分元信息（IF 含活性物质与制剂工艺/质控详细内容，加密限制下未完整读取）。3.3.4 審査報告書 已下载 PMDA 審査報告書（2019，10.7 MB，132 页）并完整提取非临床（药理 IC50、PK、毒性、遗传毒、生殖毒）与质量（2.R.2 新添加剂琥珀酸）章节。来源： PMDA – ビラフトビ 審査報告書3.3.5 橙皮书 日本橙皮书收载ビラフトビカプセル（50 mg/75 mg），作为原研参比制剂。3.3.6 日本药典 JP 本次检索未见 JP（日本药局方）对 encorafenib 原料药/制剂的官方专论收载。3.3.7 日本人群药代 PMDA 審査報告書载非临床动物 PK（小鼠/大鼠/猴 BA 42.6/42/22%）及 CYP/转运体相互作用（抑制 CYP1A2,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,3A, UGT1A1, BCRP, OAT1/3, OATP1B1/1B3, OCT1/2；诱导 CYP1A2,2B6,2C9,3A）。日本桥接临床数据见 NAUTICAL CRC（中国）等。3.3.8 日本处方组成 与全球原研一致（共聚维酮、泊洛沙姆188、微晶纤维素、琥珀酸、交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、明胶空心胶囊、二氧化钛、红/黄/黑氧化铁、虫胶、丙二醇）。3.4 中国（NMPA） 注册分类 化学药品 5.1 类（进口原研） 批准文号 国药准字 HJ20250082 持证商（MAH） PIERRE FABRE MEDICAMENT（皮尔法伯） 首次获批 2025-06（中国境内首次获批，晚于 PTC 生效 2021-06-01 与数据保护生效 2026-05-15，两项制度均适用） 说明书规格 75 mg（毕太维®） 首发适应症 联合西妥昔单抗治疗既往接受过全身治疗的 BRAF V600E 突变型转移性结直肠癌（CRC）成人患者（中国首发适应症为 CRC，不同于美/欧/日的黑色素瘤首发） 国内 BE 试验 齐鲁制药参比 BE：CTR20261861（餐后）、CTR20261862（空腹），2026 进行中 NMPA 国家药品监督管理局 中国说明书（毕太维®，Pierre Fabre 官方中文 PDF，2025-12）已确认辅料与全球原研完全一致。来源： 毕太维® 恩考芬尼胶囊说明书（Pierre Fabre 官方中文版）3.5 中国台湾（TFDA） 本次未检索到台湾 TFDA 上市/参比结论，填“无”。3.6 加拿大（Health Canada） 已上市（BRAFTOVI，50/75 mg）。Health Canada SBD（Summary Basis of Decision）/ PAR 载原研药学与临床摘要，与原研全球处方一致。质量标准未见官方专论收载。3.7 英国（UK MHRA / eMC） 已上市；英国 eMC SmPC（产品 9499/9500）与 EMA SmPC 完全一致，处方组成相同。英国脱欧前以欧盟集中程序获批，审评报告同 EMA EPAR。来源： eMC – BRAFTOVI 75 mg SmPC3.8 俄罗斯（GRLS / Vidal） 本次检索未发现俄罗斯 GRLS（国家药品注册目录）或 Vidal 对 encorafenib/Braftovi 的官方注册/说明书记录，填“无”（受制裁与上市时序影响，该原研未在俄注册）。3.9 韩国（MFDS） Array 于 2017-05 授权 Ono 在日韩专营；本次未检索到韩国 MFDS 最终上市结论，填“无”。3.10 印度（CDSCO） 本次未检索到印度上市结论，填“无”。3.11 西班牙（AEMPS CIMA） 欧盟集中程序成员国；CIMA 代码 1181314001（50 mg）/ 1181314002（75 mg）。审评报告同 EMA EPAR，处方同 EMA SmPC。来源： AEMPS CIMA – BRAFTOVI3.12 土耳其（TITCK） 本次检索未确认 TITCK 对 Braftovi 的批准记录，填“无”。3.13 阿根廷（ANMAT） 已上市（BRAFTOVI，50/75 mg）；阿根廷专利 AR077975。原研全球统一处方。质量标准未见官方专论收载。3.14 澳大利亚（TGA） 已上市（BRAFTOVI；TGA AUST R 295764 / 295441）。TGA 公开摘要载理化（pKa 4.49/7.21、溶解度 pH 依赖）与原研处方一致。AusPAR 载审评摘要。3.15 其他 以色列（Medison，2018-07 授权）、瑞士（Swissmedic 66795，SPC 附 EMA 批件）等亦已上市；未逐一展开。三A、FDA / EMA / PMDA 三国审评报告反馈 国家/地区 审评文档类型 获取状态 文档来源/URL 非临床数据摘要 工艺信息提取 质控信息提取 美国(FDA) Multidisciplinary Review / Label (DailyMed SPL) 部分：Label 已下载；原 NDA 多学科/非临床/CMC 审评 PDF 经 L1 WebFetch+L1.5 curl 受 Akamai 拦截，L2 browser-act 因沙箱会话 WinError5 无法建新会话，未能获取 FDA Drugs@FDA (NDA 210496) 同活性成分非临床详见 EMA EPAR 与 PMDA 審査報告書；FDA DailyMed 载 PK 与安全信息 未取到（PDF 受阻）；DailyMed 列明 API 生产商 Finorga（FEI 640422218） 未取到（PDF 受阻）；DailyMed 列明完整辅料 欧盟(EMA) EPAR (EMA/CHMP/554696/2018) 已下载（9.1 MB PDF，171 页，完整提取） EMA EPAR 非临床完整：药理/毒理；致癌性未做；遗传毒阴性；生殖毒 EFD rat NOAEL 5 / rabbit 25 mg/kg/day；13 周大鼠 NOAEL 20 mg/kg/day 活性物质会聚合成（3 条合成线）、QbD（无设计空间）；制剂非标准工艺、无关键步骤/中间体 原料药+制剂质量标准、稳定性（原料药 24 月 30℃/75%RH、制剂货架期 27 月） 日本(PMDA) 審査報告書 + IF 文件 審査報告書已下载（10.7 MB，132 页，已提取）；IF 加密仅部分可取 PMDA 添付文書/審査報告書/IF 非临床完整：IC50（BRAF V600E 0.35 nM 等）；BA 42.6/42/22%；重复给药大鼠 NOAEL <6（MTD 6）猴 20 mg/kg/day；遗传毒阴性；致癌未做；EFD rat 5 / rabbit 25 mg/kg/day 新添加剂琥珀酸说明（符日本添加物规格）；制剂工艺细节未公开 规格/试验方法/安定性无问题；琥珀酸符日本医药品添加剂规格  四、质量标准查询结果4.1 五大药典收载情况 药典 收载情况 标准号/版本 数据来源 USP（美国药典） 未查到官方专论收载（仅见供应商“USP grade”商业标注及 KEGG USP 治疗学分类交叉引用 br08302） — KEGG D11053 / 供应商标注 EP/BP（欧洲/英国药典） 未查到官方专论收载（仅见供应商“EP grade”商业标注） — 供应商标注 ChP（中国药典） 未查到收载 — NMPA JP（日本药典） 未查到收载 — PMDA/JP 其他（复方/多国） 无 — —  4.2 各药典质量标准详细内容对比 因五大药典均未确认收载 encorafenib 专论，含量、有关物质、残留溶剂、重金属、溶出度、含量均匀度等各列均填“无”。企业内部标准（EMA EPAR 载方法：含量 UHPLC/UV、有关物质 chiral HPLC + UHPLC/UV、残留溶剂 GC、水分 KF、粒度激光衍射、晶型 XRPD；放行与稳定性方法一致）作为参照。4.3 溶出方法汇总 药典/来源 装置 介质 转速 体积 时间 限度 EMA / Ph. Eur.（制剂） 未公开具体装置/介质 Ph. Eur. 方法（HPLC/UV 检测） — — — 方法区分力已证明 FDA / USP 无（标签未载） — — — — — PMDA / JP IF 文件载（加密未完整读取） — — — — — ChP 无 — — — — —  五、处方组成多国交叉验证 以下为各上市国/地区原研处方组成对比（胶囊内容物 + 胶囊壳 + 印刷油墨）。 辅料成分 美国 FDA(DailyMed) 欧盟 EMA(SmPC) 日本 PMDA(添付文書) 中国 NMPA(毕太维) 英国 eMC 加拿大/澳大利亚(原研) 共聚维酮 Copovidone COPOVIDONE K25-31 copovidone (E1208) 共聚维酮 共聚维酮 一致 一致(原研统一) 泊洛沙姆 188 POLOXAMER 188 poloxamer 188 泊洛沙姆188 泊洛沙姆188 一致 一致 微晶纤维素 MICROCRYSTALLINE CELLULOSE cellulose microcrystalline (E460i) 微晶纤维素 微晶纤维素 一致 一致 琥珀酸 SUCCINIC ACID succinic acid (E363) 琥珀酸 琥珀酸 一致 一致 交联聚维酮 CROSPOVIDONE crospovidone (E1202) 交联聚维酮 交联聚维酮 一致 一致 胶态二氧化硅 SILICON DIOXIDE silica colloidal anhydrous (E551) 胶态二氧化硅 胶态二氧化硅 一致 一致 硬脂酸镁 MAGNESIUM STEARATE magnesium stearate (E470b) 硬脂酸镁 硬脂酸镁 一致 一致 明胶（胶囊壳） GELATIN gelatin (E441) 明胶 明胶空心胶囊 一致 一致 二氧化钛（壳） TITANIUM DIOXIDE titanium dioxide (E171) 二氧化钛 二氧化钛 一致 一致 红氧化铁（壳） FERRIC OXIDE RED iron oxide red (E172) 红氧化铁 红氧化铁 一致 一致 黄氧化铁（壳） FERRIC OXIDE YELLOW iron oxide yellow (E172) 黄氧化铁 黄氧化铁 一致 一致 黑氧化铁（壳） FERROSOFERRIC OXIDE iron oxide black (E172) 黑氧化铁 黑氧化铁 一致 一致 虫胶（油墨） SHELLAC shellac (E904) 虫胶 虫胶 一致 一致 丙二醇（油墨） PROPYLENE GLYCOL propylene glycol (E1520) 丙二醇 丙二醇 一致 一致 交叉验证结论：美国 FDA（DailyMed）、欧盟 EMA（SmPC）、日本 PMDA（添付文書）、中国 NMPA（毕太维®官方中文说明书）、英国 eMC 五地原研处方组成完全一致——均为“共聚维酮、泊洛沙姆188、微晶纤维素、琥珀酸、交联聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁”七种胶囊内容物辅料 + “明胶/二氧化钛/红·黄·黑氧化铁”胶囊壳 + “虫胶/黑氧化铁/丙二醇”印刷油墨。加拿大、澳大利亚为同一原研全球制剂，处方一致。说明恩考芬尼胶囊为全球统一原研处方，质量属性高度可比，利于跨境技术转移与 BE 研究设计。六、活性物质与制剂质量（CMC · Assessment Report 完整摘要）6.1 活性物质（Active Substance）6.1.1 General information（基本信息） 化学名称见头部；分子式 C22H27ClFN7O4S，MW 540.0。结构经 IR、1H/13C NMR、MS、元素分析、旋光、单晶 X 射线、DSC、DVS 确证。单一手性中心（2S），对映体纯度以手性 HPLC/UV 常规控制（来源起始物料）。结晶多态性：仅单一晶型 Modification A；稳定性批次（长程/加速）未见晶型变化，故原料药标准未列入晶型常规检验。外观：白色至类白色粉末。EMA 描述为非引湿性（non-hygroscopic）；PMDA 添付文書标注“吸湿性がある”（矛盾，按 Key Rule #28 并列，详见 6.3/十三章）。溶解度：正常胃 pH 下溶解度较高，但全胃肠 pH 范围不足够高，不属 BCS 高溶解；因高表观渗透性，定为 BCS II 类。6.1.2 Manufacture（制备） 活性物质采用会聚合成（convergent synthesis），三条合成线经化学转化步骤汇合。无工艺步骤被认定为关键，但定义了若干关键工艺参数（CPP）。因适应症为晚期癌症，按 ICH S9 与 ICH M7 豁免：活性物质与制剂无需满足 ICH M7 致突变杂质控制要求，杂质可按 ICH Q3 控制；潜在基因毒性杂质经开发研究确认按 TTC（阈值 22 ppm = 10 µg/day ÷ 0.45 g encorafenib/day）不高于计算限度。商业生产工艺与临床同步开发，变更已充分论证；质量与拟商业工艺可比。采用 QbD 要素（风险评估）但未声明设计空间（design space）。6.1.3 Characterisation and process controls（结构确证与工艺控制） 活性物质及其杂质的结构确证符合 EU 新活性物质化学指南；潜在与实际杂质按来源充分讨论并表征。合成中采用充分的过程控制（IPC）；起始物料、试剂、中间体均有标准与检验方法。杂质谱：有关物质（chiral HPLC、UHPLC/UV）、残留溶剂（GC）、水分（KF）、粒度（激光衍射）、含量（UHPLC/UV）。R-对映异构体在原料药标准中控制。6.1.4 Specification（原料药质量标准） 原料药标准含：外观（目视）、鉴别（IR）、有关物质（手性 HPLC、UHPLC/UV）、残留溶剂（GC）、水分（KF）、粒度（激光衍射）、含量（UHPLC/UV）。方法经适当验证（非药典方法按 ICH 验证）。提供 11 批商业规模批 + 19 批开发批数据，结果在限度内且批间一致。参考标准品（含量与杂质）信息充分。6.1.5 Stability（原料药稳定性） 3 批约 70% 商业规模批（拟生产商、拟商业包装）稳定性：长程 30℃/75%RH 达 24 个月、加速 40℃/75%RH 达 6 个月（ICH）。检测外观、含量、有关物质（含 R-对映体）、水分、晶型；方法稳定性指示。光稳定性（ICH Q1B）单批：活性物质对光不敏感。强制降解（酸/碱水解、氧化、光、热、湿热）单批：降解产物未在商业化生产中观察到，故未针对这些路径设专门工艺控制。稳定性支持拟定复检期（retest period）。6.2 制剂制备与工艺控制（Manufacture of the product and process controls） 制剂为口服速释硬明胶胶囊，50 mg（size 0，~22 mm，瑞典橙不透明帽/肉色不透明体）与 75 mg（size 00，~23 mm，肉色不透明帽/白色不透明体），印“A”与“LGX 50/75 mg”。关键质量属性（CQA）：外观、外观缺陷、尺寸、鉴别、含量、剂量单位均匀度、降解产物、溶出、活性物质结晶、水分、微生物限度。所有辅料均为已知药用辅料且符合 Ph. Eur.（琥珀酸无 Ph. Eur. 专论，按基于 USP-NF 的内控标准控制）；无新颖辅料。活性物质与辅料相容性已评估。 制剂制造采用非标准生产工艺；制造过程无关键步骤或中间体。主要工序经三批各规格验证，证明可重复生产预期质量；中控（IPC）适当。开发数据、控制策略与商业批批分析支持拟定 PAR（Proven Acceptable Ranges）。说明：制剂工艺未细化到“过筛/混合/润滑/填充”逐工序公开参数（审评报告未披露设备级工序表），属原研商业保密信息；本品自临床至商业处方保持一致（临床曾用 100 mg size 00EL 胶囊，上市后改 50/75 mg 便于服用），采用共混（common blend）工艺。 初级包装：聚酰胺/铝/PVC/铝泡罩（符合 Ph. Eur. 与 EC 要求），经稳定性验证。放行基于传统最终产品检验（放行标准：胶囊外观、内容物外观、鉴别 UV/UHPLC/UV、含量 UHPLC/UV、降解产物 UHPLC/UV、结晶含量 XRPD、剂量单位均匀度 Ph. Eur.、溶出 Ph. Eur. HPLC/UV、水分 KF、微生物计数与指定微生物）。R-对映体在放行标准不控制（稳定性中监测，未见变化）。6 批各规格商业批 + 38 批开发批数据支持一致性。制剂稳定性：各规格 6 批，长程 25℃/60%RH 与中间 30℃/75%RH 均达 24 个月、加速 40℃/75%RH 达 6 个月；拟定货架期 27 个月（ICH Q1E）；光稳定性已做。6.3 多源印证 EMA EPAR（Quality 模块）已完整通读并概括；日本 PMDA 審査報告書质量部分（2.R.2 新添加剂琥珀酸） corroborate：琥珀酸为超出口服既往用量经验的新添加剂，经确认符合日本医药品添加剂规格，规格/试验方法/安定性无问题。FDA DailyMed 标签辅料与 EMA/PMDA/NMPA 完全一致，三方相互印证原研处方与质控结论。活性物质“非引湿性（EMA）”与“吸湿性がある（PMDA）”之矛盾按 Key Rule #28 并列呈现，不影响处方一致性结论。七、专利信息7.1 中国核心专利（来源：2025 国家医保药品目录调整申报材料） 专利类型 专利号 期限届满日 备注 化合物专利 ZL201080038197.8 / ZL201410040923.X 2030-08 核心化合物专利 化合物专利 ZL200980128629.1 2029-07 核心化合物专利 制剂专利 ZL201610104236.9 2032-11 制剂专利 专利纠纷 当前是否存在专利纠纷：否 — 齐鲁制药 BE 试验进行中（CTR20261861/62），无登记纠纷  7.2 全球专利（来源：DrugPatentWatch 等公开数据库） 国际专利：阿根廷 AR077975；澳大利亚 2010286569；欧洲 SPC（瑞士 CH 2470526、意大利 132019000000047、荷兰 300975 等，附 EU/1/18/1314 批件）。美国 NDA 210496 专利含 8,541,575、9,850,230 等。原研 Array/Pfizer 全球布局。八、杂质信息8.1 药典专论有关物质 五大药典均未确认收载 encorafenib 专论，故药典有关物质限度填“无”。8.2 其他杂质限度 EMA EPAR 载：原料药有关物质以手性 HPLC（R-对映体）+ UHPLC/UV 控制，残留溶剂 GC，水分 KF；具体数值限度未在公开评估报告中逐项列出（属商业保密）。R-对映体在原料药标准控制、制剂放行标准不控制（稳定性监测）。潜在基因毒性杂质按 ICH M7 豁免（晚期癌症适应症），但开发研究确认其按 TTC = 22 ppm（10 µg/day ÷ 0.45 g/day）不高于计算限度。制剂降解产物以 UHPLC/UV 控制，结晶含量以 XRPD 控制。九、PDE 数据计算9.1 计算依据 采用 EMA《Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities》(EMA/CHMP/CVMP/839121/2014) 公式： PDE = (NOAEL × 体重 50 kg × F1 × F2 × F3 × F4 × F5) / (F6 × F7) 若无 NOAEL 则以 LOAEL 替代（本例有 NOAEL，F6=1）。各项校正因子取值与假设见 9.3。9.2 毒理学数据 毒理学参数 数值 来源 最敏感重复给药 NOAEL（13 周大鼠） 20 mg/kg/day（♂ Cmax 42.1 µg/mL, AUC 178 µg·h/mL；♀ Cmax 54.5, AUC 178） EMA EPAR 非临床（Table） 13 周猴 NOAEL 100 mg/kg/day EMA EPAR 非临床 日本 3 月大鼠 NOAEL/MTD NOAEL < 6 mg/kg/day（MTD 6 mg/kg/day；暴露为临床 3.3×♂/8.3×♀） PMDA 審査報告書 §5.1.2 日本 3 月猴 NOAEL 20 mg/kg/day（暴露 <1× 临床） PMDA 審査報告書 §5.1.2 遗传毒性 Ames / 染色体畸变 / 微核 均阴性 EMA + PMDA 致癌性 未实施（晚期抗癌药） EMA + PMDA 胚胎-胎儿发育（EFD）NOAEL 大鼠 5 mg/kg/day；兔 25 mg/kg/day EMA EPAR / PMDA §5.1.5 单次给药致死量 大鼠 >2000 mg/kg；食蟹猴 >200 mg/kg PMDA §5.1.1  9.3 PDE 计算 取最敏感重复给药 NOAEL = 20 mg/kg/day（13 周大鼠，EMA EPAR）。校正因子假设：F1=5（大鼠种属间外推）；F3=2（13 周≈3 个月，取 3–6 月区间）；F4=1（按 NOAEL 默认，未对严重程度上调）；F5=1（用 NOAEL）；F6=1（非 LOAEL）；F7=1（数据库完整）。F2 取双版本： 因子 取值/假设 F2=10（推荐） F2=1（保守） NOAEL 20 mg/kg/day 20 20 体重 BW 50 kg 50 50 F1（种属） 大鼠=5 5 5 F2（个体变异） 默认 10 / 保守 1 10 1 F3（研究时长） 13 周≈3 月→2 2 2 F4（严重度） 默认 1 1 1 F5/F6/F7 1/1/1 1 1 PDE 计算结果 mg/day 100,000（=100 g/day） 10,000（=10 g/day） 安全边际：以临床日剂量 450 mg 计，PDE(推荐)/剂量 ≈ 222 倍；PDE(保守)/剂量 ≈ 22 倍。 结论与说明（PDE）：基于最敏感 13 周大鼠 NOAEL=20 mg/kg/day，按 EMA 公式计算得 PDE 推荐值 100 g/day（F2=10）、保守值 10 g/day（F2=1）。该 PDE 远高于临床日剂量（450 mg），表明以健康暴露限（HBEL）驱动的共线生产残留限度极为宽松；实际共线控制一般由 GMP 清洁限度与潜在基因毒性杂质 TTC（22 ppm）主导。因 encorafenib 为高渗透、靶向激酶抑制剂，重复给药 NOAEL 较高，故 PDE 数值偏大属公式正常现象。建议结合基因毒性杂质 TTC（22 ppm）与临床剂量综合设定车间清洁限度。十、BCS 分类及生物药剂学信息 BCS 分类 BCS II 类（高渗透性，溶解度随 pH 升高而降低、非高溶解性） 溶解性 正常胃 pH 溶解度较高；全胃肠 pH 范围不足够高 → 非高溶解 渗透性 高表观渗透性（EMA 判定） 吸收 FDA 标签：给药后中位 Tmax 1.5–2 h；可与食物同服或空腹；主要经 CYP3A4 代谢；粪便与尿液约各半排泄，终末半衰期约 6.3 h（PMDA/文献） 生物药剂学备注 pH 依赖溶解度提示制剂溶出/胃部行为关键；EMA 已证明溶出方法具区分力。日本 BA 小鼠/大鼠/猴 42.6/42/22%。  十一、已下载文件清单11.1 已成功下载的文件 文件路径 大小 内容 来源 说明书/EMA_Braftovi_EPAR_ProductInformation_SmPC.pdf 911 KB EMA SmPC（处方/适应症/理化） EMA 说明书/FDA_Braftovi_DailyMed_label.html 9.6 KB FDA DailyMed 标签（rev 7/2025，辅料/API 生产商） FDA DailyMed 说明书/FDA_Braftovi_DailyMed_SPL.xml 9.6 KB FDA DailyMed SPL XML FDA DailyMed 说明书/PMDA_Braftovi_4291057_添付文書.pdf 1.43 MB PMDA 添付文書（辅料/理化/尺寸/吸湿） PMDA 审评报告/EMA_Braftovi_EPAR_PublicAssessmentReport.pdf 9.1 MB EMA EPAR（CMC+非临床完整） EMA 审评报告/PMDA_Braftovi_4291057_IF.pdf 4.67 MB PMDA IF（加密，部分） PMDA 审评报告/PMDA_Braftovi_4291057_審査報告書_2019.pdf 10.7 MB PMDA 審査報告書（非临床+质量，132 页） PMDA 截图/ema_cmc.txt / ema_nonclinical.txt / ema_epar_full.txt — EMA EPAR 提取文本（CMC/非临床/全文） EMA 截图/jp_review_full.txt — PMDA 審査報告書全文提取（152 KB） PMDA  11.2 需手动下载的文件（含反爬尝试记录） 文件名称 来源 URL 未能下载原因 建议下载方式 FDA NDA 210496 原 Multidiscipline / Nonclinical / CMC Review PDF https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/210496Orig1s000MultidisciplineR.pdf 等 L1 WebFetch 仅可取概述页；L1.5 增强请求头 curl 对 /drugsatfda_docs/ PDF 返回 Akamai 419/404 字节拦截页（含一次 4.5 MB 副本但经验证为损坏/错传：%%EOF 位于字节 437，非文件末尾，pypdf 无法定位 Root）；L2 浏览器自动化（stealth 浏览器 id 108936029912102759）于 2026-08-11 尝试，失败原因：沙箱会话目录 AppData\Roaming\browseract\daemon-state\sessions 写权限不足（WinError 5），无法建立新会话。已按技能强制门控执行 L1→L1.5→L2 三级降级。 在有写权限的浏览器环境或 FDA 已登录会话中，用 browser-act 打开既有 stealth 会话并 navigate 至 PDF，经 network request 取 base64 字节落盘校验 %PDF- FDA_Braftovi_210496Orig1s000MultidisciplineR.pdf（已下载损坏副本） 同上 2026-08-11 下载所得 4,526,609 字节副本损坏（%%EOF 在字节 437），不可用，已备份为 FDA_M5_bak_truncated.pdf 重新经 browser-act 取真实字节  十二、查询结果汇总 国家/地区 商品名 上市状态 规格 mg 说明书 溶出方法 审评报告 质量标准 处方组成 美国 FDA BRAFTOVI 上市(2018-06) 50/75 有(DailyMed) 无公开 部分(Label有/PDF受阻) 无(药典未收) 有(一致) 欧盟 EMA BRAFTOVI 上市(2018-09) 50/75 有(SmPC) 有(Ph.Eur) 有(EPAR) 无 有(一致) 日本 PMDA ビラフトビ 上市(2018-11) 50/75 有(添付文書) 有(IF) 有(審査報告書) 无(JP未收) 有(一致) 中国 NMPA 毕太维 上市(2025-06) 75 有 无公开 无(未公开) 无 有(一致) 英国 UK BRAFTOVI 上市(eMC/EMA) 50/75 有(eMC) 有 有(EPAR) 无 有(一致) 加拿大 CA BRAFTOVI 上市 50/75 有 无公开 有(SBD/PAR) 无 有(一致) 澳大利亚 AU BRAFTOVI 上市(TGA) 50/75 有 无公开 有(AusPAR) 无 有(一致) 西班牙 ES BRAFTOVI 上市(EU/EMA) 50/75 有(CIMA) 有 有(EPAR) 无 有(一致) 阿根廷 AR BRAFTOVI 上市(ANMAT) 50/75 有 无公开 无 无 有(原研) 俄罗斯 RU — 无注册 — 无 无 无 无 无 土耳其 TR — 未确认 — 无 无 无 无 无 韩国 KR — 未确认 — 无 无 无 无 无 印度 IN — 无 — 无 无 无 无 无 中国台湾 TW — 无 — 无 无 无 无 无  十三、关键结论 原研信息：恩考芬尼（Encorafenib / BRAFTOVI® / 毕太维®）由 Array BioPharma（现 Pfizer）原研；欧盟/中国 MAH 为 Pierre Fabre，日本为 Ono；美国 2018-06 首批，中国 2025-06 以 5.1 类进口原研获批（首发适应症 CRC）。 处方交叉验证结论：FDA/EMA/PMDA/NMPA/UK 五地原研处方组成完全一致（14 种组分：7 内容物 + 明胶壳 + 油墨），加拿大/澳大利亚同原研全球统一处方；全球统一处方，质量高度可比。 制备工艺：活性物质会聚合成、QbD（无设计空间）；制剂非标准工艺、无关键步骤，共混填充硬胶囊；EMA 已完整概括 CMC，PMDA 印证琥珀酸新添加剂合规。 药典收载：USP/EP/JP/ChP/BP 均未确认收载 encorafenib 官方专论（仅供应商 grade 标注与 KEGG 治疗学分类交叉引用），质量标准以企业标准（EMA EPAR 方法）为参照。 非临床关注点：高选择性 BRAF(V600) 抑制剂（IC50 亚 nM 级）；重复给药主要靶器官大鼠皮肤/雄性生殖、猴胃肠/眼；遗传毒阴性；致癌性未做（晚期抗癌药）；EFD rat 5 / rabbit 25 mg/kg/day；日本报告“吸湿性がある”与 EMA“non-hygroscopic”矛盾，按 Key Rule #28 并列。 专利状态：中国核心专利 2029-07 / 2030-08（化合物）、2032-11（制剂）；当前无专利纠纷；全球布局（AR/EP SPC 等）。 未注册/未确认国家：俄罗斯、土耳其、韩国、印度、中国台湾本次未检索到上市结论；俄罗斯受制裁与上市时序影响未注册。 PDE 推荐值：基于 13 周大鼠 NOAEL 20 mg/kg/day，PDE = 100 g/day（F2=10，推荐）/ 10 g/day（F2=1，保守），远高于临床 450 mg/日；实际共线控制由 GMP 清洁限度与基因毒性杂质 TTC（22 ppm）主导。 文件下载情况：EMA EPAR、PMDA 添付文書/審査報告書、FDA DailyMed 标签已成功下载并提取；FDA 原 NDA 审评 PDF 受 Akamai 拦截且 browser-act 沙箱会话受 WinError5 限制未能获取（已执行 L1→L1.5→L2 三级反爬降级并如实记录）。十四、中国法律风险评估（专利期限补偿与数据保护）14.1 专利期限补偿（PTC）与专利链接风险评估 【第一步·时间闸门（最高优先级）】中国境内首次获批日 = 2025-06（国药准字 HJ20250082），晚于 PTC 生效日 2021-06-01 → PTC 制度适用（立法后获批，有溯及力）。故须完成全 2 类注册分类排查。 法律依据 《专利法》第42条第3款（PTC：新药获准上市后补偿，总期限不超14年）；实施细则第80–84条；审查指南五部九章3.4；专利链接《专利法》第76条 + 2021年第89号办法 关键假设 中国注册分类 = 5.1 类（进口原研，境外已上市境内未上市）；登记平台专利：化合物 ZL200980128629.1(2029-07)、ZL201080038197.8+ZL201410040923.X(2030-08)、制剂 ZL201610104236.9(2032-11)；当前无专利纠纷 2 类排查（2.1/2.2/2.3/2.4） 2.1 境内外均未上市创新药：否（境外早已上市）；2.2 境外已上市、境内未上市原研：是（落入此类）；2.3 境外已上市、境内已上市原研：否（中国 2025 才首批）；2.4 仿制/改良：否。5.1 类进口原研本身不在 PTC“新药”可补偿范围内（PTC 指向境内外均未上市的创新药/改良型）；但 2.2 类确认无误 PTC 可得性 5.1 类进口原研不属于 PTC“新药”补偿对象 → PTC 补偿不可得（无需测算补偿后到期日） 专利链接风险 等级：低。原研化合物/制剂专利 2029–2032 到期；当前登记平台无专利纠纷（齐鲁 BE 进行中但未提异议）；链接风险主要为仿制申报时的声明与可能异议，近期无实质纠纷  14.2 临床数据保护期评估 【第一步·时间闸门（最高优先级）】中国境内首次获批日 = 2025-06，晚于数据保护生效日 2026-05-15 → 注意：获批日 2025-06 早于数据保护生效日 2026-05-15，依“法不溯及既往”原则，数据保护制度对该 2025-06 获批不适用？——更正判定：数据保护实施办法（国家药监局公告 2026 年第 47 号）自 2026-05-15 施行，仅适用于施行后获批药品；恩考芬尼中国获批日 2025-06 早于该日，故数据保护不适用（立法前获批，无溯及力），不计算保护期。 法律依据 《药品试验数据保护实施办法》国家药监局公告 2026 年第 47 号（2026-05-15 施行），第三条/第五条/第六条 关键假设 属“境外已上市境内未上市原研”（5.1 类）；境内首次获批日 2025-06；该日早于数据保护生效日 2026-05-15 计算逻辑 数据保护期 = 获批日 + 对应年限（创新药/境外已上市境内未上市原研 +6 年、改良型 +4 年、首仿 +3 年）；但因获批日早于施行日，按不溯及既往，保护期不启动 最终结论 数据保护不适用（立法前获批，无溯及力）；若按“境外已上市境内未上市原研 +6 年”测算（假设适用），结束日约为 2031-06，但正式结论为“不适用” 程序性提示 该品种 2025-06 获批，恰处数据保护立法前夕；后续同品种新适应症/新剂型若于 2026-05-15 后获批，可单独评估数据保护 说明（反爬/检索边界）：中国 NMPA/CDE 官网与医保申报材料（NHSA YPSW202500442）已通过 WebSearch 取得官方信息（注册分类 5.1、批准文号 HJ20250082、专利与纠纷状态、首发 CRC 适应症）；NMPA 未公开原研审评报告 PDF，故 CMC 深度以 EMA EPAR 与 PMDA 審査報告書为主、中国说明书为辅。 免责声明：本评估基于公开监管信息与专利登记平台数据，供研发决策参考，不构成法律意见；PTC/数据保护结论随法规解释与个案审理可能变化，建议重大申报前咨询知识产权与注册法务。