Hepcidin

药闻速递你想知道的药闻都在这里2023/01/0901 学术动态‍能不胖就不要胖，《科学》发现肥胖时的负面影响，减肥之后会长期存在我们想必已经听过不少有关肥胖危害的介绍，如果个体处于超重或者肥胖状态，那么代谢和免疫等相关功能就可能会受损。而一些动物实验也证实，减重可以抵消肥胖时产生的这些风险，并恢复正常的功能。不过，《科学》的一项最新研究再次给肥胖患者发出了新的警报，研究发现个体一旦经历过肥胖，即使后期减肥了也会保留肥胖时期的一些异常生理特征，因此最好做到能不胖就不胖。论文指出，肥胖通常可以通过重编程造血干细胞引起全身性的炎症，并且使免疫细胞长期保留炎症特征。作者等人在分析肥胖相关疾病时就发现，一些疾病和代谢异常基本无关，但是肥胖个体患上这类疾病的风险居然也会更高，例如老年性黄斑变性原本属于神经炎症性疾病，然而却总能与肥胖联系上。而新研究也确定了这是肥胖时期免疫细胞异常留下的隐患造成的，肥胖个体的循环系统中会存在大量游离的脂肪酸，而这些脂肪酸可以直接改变包括单核细胞、巨噬细胞在内的先天免疫细胞，使其成为炎症表型。在小鼠模型中，作者尝试用高脂饮食培育了一批肥胖小鼠，一段时间后可以明显观察到脂肪组织中的脂肪巨噬细胞（ARM）朝着促炎表型发展，这些细胞有着许多炎症基因开始显著表达，包括肿瘤坏死因子、白介素1b和白介素6。小鼠在恢复健康饮食减重之后，研究者重新检测了它们的脂肪组织，结果可以看到这些炎症型ARM仍然存在，并没有随着肥胖消失而减少。仔细分析后，作者发现肥胖改变了ARM的表观遗传，从而使得激活蛋白1（AP-1）的染色质结合位点被打开，促进了炎症基因的表达。这些表观遗传的改变会在细胞中保留下来并传递给子代细胞，因此ARM可以长期地使炎症基因处于激活状态，无论个体是否已经解决了肥胖问题。这些炎症型ARM也并不会一直待在脂肪组织中，而是会自由地移动到其他部位，当ARM进入眼睛启动炎症程序后，就可能会促进黄斑变性的发生。研究者尝试利用激光诱导了一些黄斑变性小鼠，结果与一生中从未肥胖过的小鼠相比，有肥胖史的小鼠更容易产生脉络膜新生血管，这是黄斑变性的典型特征。而如果人为地破坏掉小鼠的骨髓细胞种群，即使小鼠肥胖过，它的视网膜功能障碍也会恢复，而黄斑变性的发展也会被阻止。这些结果都提示，被肥胖影响的巨噬细胞将持久地影响个体健康状态，因此没有肥胖的个体需要尽量保证自己远离肥胖，减少留下表观遗传异常细胞的可能。当然，研究者也正在考虑将这一发现转化为新的疾病预防和治疗方向，比如通过重新编程巨噬细胞来改变它们的表观遗传，以此降低相关疾病发生的风险。02 临床进展‍一线治疗肺癌！正大天晴抗PD-L1单抗启动一项3期临床中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，正大天晴已启动一项3期临床试验，以评估抗PD-L1单抗TQB2450联合紫杉醇加卡铂后序贯TQB2450联合安罗替尼一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的有效性和安全性。其中，安罗替尼是正大天晴开发的一款新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已在中国获批用于治疗多种肿瘤。TQB2450是正大天晴开发的一种靶向程序性死亡配体-1（PD-L1）的人源化单抗。该药已在中国获批开展多项临床试验，针对的适应症包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌、晚期子宫内膜癌、复发铂耐药卵巢癌、胆道癌、复发或转移性宫颈癌、三阴乳腺癌、晚期肾细胞癌、晚期软组织肉瘤等等。此前，该药已被中国国家药监局药品审评中心（CDE）纳入突破性治疗品种，针对的适应症为非微卫星高度不稳定（非MSI-H）或非DNA错配修复缺陷（非dMMR）的复发性或转移性子宫内膜癌。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，正大天晴本次登记的是一项随机、双盲、平行对照、多中心3期临床试验，旨在评价TQB2450注射液联合紫杉醇加卡铂后序贯TQB2450注射液联合安罗替尼一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的有效性和安全性，试验对照组为替雷利珠单抗注射液联合紫杉醇加卡铂治疗方案。中国医学科学院肿瘤医院主任医师石远凯博士为该试验的主要研究者。该试验将在中国境内108家医疗机构进行，计划招募570例患者。试验的主要目的是证明在既往未经治疗的晚期鳞状非小细胞肺癌受试者中，与对照组相比，使用TQB2450注射液联合含铂标准化疗后序贯TQB2450注射液联合安罗替尼能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）。试验的次要目的是评价TQB2450组治疗方案在患者中的生存获益（OS）的改善、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及疾病控制率（DCR）。 渤健超10亿美元引进！帕金森病潜在“first-in-class”疗法在中国启动临床中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，渤健（Biogen）启动了一项国际多中心（含中国）2b期临床研究，以评估创新疗法BIIB122的安全性及其是否能减缓30至80岁早期金森病受试者疾病恶化。公开资料显示，BIIB122（又称DNL151）是一款潜在“first-in-class”的LRRK2小分子抑制剂，目前正在海外开展治疗帕金森病的3期临床试验。2020年，渤健与Denali Therapeutics达成一项超10亿美元的合作，从而获得合作开发和共同商业化BIIB122的权益。在与帕金森病相关的基因中，LRRK2基因被认为是个关键因子。研究发现，患者携带的LRRK2基因突变与细胞培养环境中神经元的病理蛋白激酶活性相关，这引起了研发人员研发LRRK2激酶抑制剂的兴趣。虽然携带LRKK2基因突变的患者只占帕金森病患者总数的一小部分，但是最近研究发现，在从患者身上获取的多巴胺神经元和小胶质细胞中，野生型LRKK2蛋白激酶的活性也有所升高。因此，以LRRK2为靶点的疗法被认为在帕金森病中具有一定治疗潜力。公开资料显示，BIIB122正是Denali公司开发的一款小分子LRRK2激酶抑制剂。该公司的研究表明，抑制LRRK2活性可恢复溶酶体的功能，这不但对携带LRRK2基因突变的帕金森病患者有效，还可能对不携带LRRK2基因突变的患者也产生疗效。2020年8月，渤健和Denali公司宣布达成一项协议，双方将在美国和中国合作开发和共同商业化DNL151，用于治疗帕金森病。渤健将负责该产品在所有其他市场的商业化。根据协议，渤健将向Denali公司支付5.6亿美元的前期付款，并对后者进行4.65亿美元的股权投资。根据LRRK2项目开发情况，Denali公司还有资格获得高达11.25亿美元的潜在里程碑付款。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，此次渤健启动的是一项2b期、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，主要终点指标是治疗期间（最长144周）MDS-UPDRS第II和III部分评分总和至明确恶化的时间。该试验计划在全球109家研究中心开展，计划在国际入组640人，在中国入组9人。该研究的中国部分由北京医院主任医师陈海波医生担任主要研究者。此前，BIIB122已在早期临床研究中取得积极结果。在健康志愿者中开展的1期研究（N=184）和在帕金森病患者中开展的1b期研究（N=36）结果显示，通过pS935 LRRK2和pT73 Rab10测量，BIIB122治疗参与了靶点调控和下游信号通路，并且实现了尿液中溶酶体脂质BMP（溶酶体功能的生物标志物）水平的剂量依赖性减少。Denali公司曾在新闻稿中指出，早期研究结果不仅表明LRRK2是一个潜在改善帕金森病的新靶点，也支持BIIB122作为一种减缓帕金森病进展的潜在“first-in-class”口服疗法。帕金森病（PD）是一种进行性的神经退行性疾病，通常发生在50~70岁的老年人身上。该病由于产生神经递质多巴胺的脑细胞逐渐丧失引起，大脑中多巴胺的下降导致广泛的运动和非运动症状。上世纪70年代以来，该病主要的治疗方法为左旋多巴。然而随着时间的推移，左旋多巴可能导致不自主、不受控制的运动。到目前为止，帕金森病仍然无法完全治愈，因此开发出有效治愈帕金森病的疗法是科学家的当务之急。希望BIIB122在临床研究中取得更多突破，早日为帕金森病患者带来新的治疗选择。 调节体内铁稳态！迈威生物抗体新药获批临床1月3日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，迈威生物申报的1类新药9MW3011注射液获得两项临床试验默示许可，拟用于治疗β-地中海贫血铁过载和真性红细胞增多症。2022年11月，该产品已获得美国FDA批准可针对真性红细胞增多症患者开展临床试验。公开资料显示，9MW3011可通过上调肝细胞表达铁调素的水平，用于调节体内的铁稳态。公开资料显示，铁调素（Hepcidin）是肝脏产生的一种小肽激素，是全身铁代谢的关键调节剂。铁调素通过限制铁吸收和阻止铁在体内的分布发挥核心作用。铁调素的问题会导致铁超负荷或铁缺乏，并且在与无效红细胞生成相关的多种疾病中均可见，例如骨髓增生异常综合症、地中海贫血和慢性疾病性贫血。而随着铁调素的增加，它可以解决血液学疾病中无效的红细胞生成问题，恢复血红细胞生产，从而改善贫血或治疗其他疾病。9MW3011是迈威生物研发的创新靶点单克隆抗体，为治疗用生物制品1类，其靶点主要表达在肝细胞膜表面。9MW3011可通过特异性结合，上调肝细胞表达铁调素的水平，抑制铁的吸收和释放，降低血清铁水平，从而调节体内的铁稳态。迈威生物早前新闻稿介绍，9MW3011拟开发的适应症包括多种在全球不同地区被列为罕见病的疾病，如β-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。目前，相关适应症领域尚无成熟有效的大分子治疗药物，因此，9MW3011有望在未来获得孤儿药资格。此次9MW3011在中国获批临床，拟定适应症为β-地中海贫血铁过载和真性红细胞增多症。其中，β-地中海贫血是一种遗传性溶血性疾病，是全球常见的单基因疾病之一。由于功能性β-珠蛋白严重缺乏，相当一部分患者需定期输血才能存活，从而导致输血依赖性地中海贫血。由于血液资源有限和铁螯合剂成本高，这类患者仅部分比例能维持规范输血和去铁治疗，生存状态堪忧。真性红细胞增多症是一种罕见的、慢性的致命血液癌症。其致病原理是患者骨髓中干细胞发生突变，导致血细胞、白细胞、血小板的过度生成，产生健康风险，包括血凝块、中风和心脏病发作。如果没有经过良好治疗控制，疾病可进展为继发性骨髓纤维化和恶性肿瘤，包括急性髓系白血病。希望迈威生物9MW3011在临床研究中进展顺利，早日惠及更多患者。 贝达药业TEAD小分子抑制剂获批临床1月3日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，贝达药业申报的1类新药BPI-460372片获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期实体瘤。根据贝达药业公开资料，BPI-460372是该公司研发的靶向Hippo信号通路的新分子实体化合物，为一款新型、强效的转录增强因子TEAD小分子抑制剂。据文献报道，Hippo是一条经典的信号通路，它可以剧烈调控器官大小，其突变会导致组织过度发育，在果蝇中出现的表型让人感叹犹如“河马”，故而得名Hippo（河马）。而在疯狂生长的肿瘤中，Hippo信号通路也发挥重要作用。研究显示，在所有癌症类型中，约10%的患者的Hippo通路中发生了基因改变。BPI-460372是一款转录增强因子TEAD小分子抑制剂，拟用于晚期实体瘤患者的治疗。临床前数据显示，BPI-460372可以特异性靶向Hippo信号通路下游的细胞核内转录因子TEAD，抑制下游基因的转录和翻译，从而抑制肿瘤细胞的增殖、生存、分化和迁移。该药在临床前研究展现出令人满意的体内外活性、药代动力学性质及良好的安全性。希望这款创新的TEAD小分子抑制剂后续临床试验顺利进行，早日为患者带来新的治疗选择。 “合成致死”靶点！石药集团PRMT5抑制剂获批临床1月4日，石药集团发布公告称，该公司研发的1类新药SYH2045片已获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，可以在中国开展用于治疗晚期恶性肿瘤的临床试验。根据石药集团公告，SYH2045片是一种高选择性、新型PRMT5抑制剂。公开资料显示，PRMT5抑制剂是一类新兴的抗肿瘤药物，也是继PARP抑制剂之后下一波有希望的“合成致死”疗法之一。“合成致死”是近年来得到临床验证的抗癌药物开发理念。具体来说，癌细胞携带大量的基因突变，这些突变让它们与健康细胞相比具有不同的特征，然而同时也可能产生独特的弱点。通过探索这些弱点，可以在杀死癌细胞的同时避免伤害健康细胞。合成致死理念的范例之一是PARP抑制剂，它在杀伤携带BRCA基因突变的癌细胞同时，减少对健康细胞的影响。而蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是一种在组蛋白和其它蛋白的精氨酸上添加甲基化修饰的蛋白酶。研究表明，PRMT5在多种癌症中过度表达，包括膀胱癌、三阴性乳腺癌、以及淋巴瘤和髓系血液癌症等。PRMT5还被发现可与甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）、代谢酶蛋氨酸腺苷基转移酶2α（MAT2A）等多个基因突变构成“合成致死”搭档。据石药集团公告介绍，SYH2045片是一种高选择性、新型PRMT5抑制剂。临床前研究显示，该产品通过抑制组蛋白和非组蛋白上的精氨酸的甲基化水平，调控基因的转录、mRNA剪接、表达、细胞增殖和分化，抑制肿瘤细胞的增殖，发挥抗肿瘤作用。该产品对PRMT5有较高的选择性和强抑制作用，脱靶风险较低，具有较为优异的体内外活性和良好的安全性。希望石药集团这款PRMT5抑制剂后续临床研究顺利进行，早日造福患者。 捷思英达启动ERK抑制剂与达拉非尼联合疗法临床试验1月5日消息，捷思英达宣布启动了ERK抑制剂JSI-1187与BRAF抑制剂达拉非尼组合疗法的1期研究剂量递增阶段，该研究针对已确诊携带BRAF V600E/K突变的局部晚期或转移性实体瘤患者。通过RAS-RAF-MEK-ERK通路的MAPK信号通路在癌症生长和增殖中起着关键作用。MAPK-ERK通路异常存在于多种癌症类型中，包括胰腺癌、胆道癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌和子宫内膜癌、黑色素瘤等等。虽然BRAF/MEK抑制剂联合疗法在黑色素瘤和其它癌症中提供了超过单一药物的疗效，但许多患者对联合疗法没有反应，大多数有反应的患者最终会产生获得性耐药性和疾病进展。已有研究表明，ERK信号的重新激活是患者产生获得性耐药机制的核心。因此，ERK抑制剂和BRAF抑制剂的组合有可能提供一种有针对性的方法，来延迟或克服患者的耐药性。JSI-1187是捷思英达开发的一种口服ERK1和ERK2抑制剂。在临床前研究中，该候选药已显示出对多种具有MAPK通路突变肿瘤的高活性。捷思英达持有JSI-1187的美国IND批件。本次启动的是一项1期临床研究的剂量递增阶段。该研究的JSI-1187单药剂量递增阶段已于2020年启动，用于治疗具有MAPK通路突变（包括过度活化突变或基因融合）的复发或难治性、局部晚期或转移性实体瘤患者。03 申报上市‍复宏汉霖「贝伐珠单抗」生物类似药获批2项新适应症1月3日，复宏汉霖宣布公司开发的贝伐珠单抗生物类似药（汉贝泰）补充申请获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，新增宫颈癌及上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌两项妇科肿瘤适应症。这也是继转移性结直肠癌、晚期转移性或复发性非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌等多项瘤种之后，汉贝泰再度获批用于妇科肿瘤治疗，将覆盖更广泛的患者群体。宫颈癌和卵巢癌均是常见的妇科恶性肿瘤。全球最新癌症负担数据显示：2020年全世界约新增60.4万例宫颈癌患者，31.4万卵巢癌患者。在中国，近年来妇科肿瘤的发病率逐年攀升，除乳腺癌外，宫颈癌和卵巢癌因高发病率和高病死率尤为值得关注。宫颈癌的发病率和死亡率几乎占全球的五分之一，约15%的早期以及58%的局晚期宫颈癌患者在治疗中或治疗后发生复发；卵巢癌起病隐匿，约70%的患者确诊时已是晚期，复发率极高。上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌是高度血管原性肿瘤，且恶性程度较高、预后较差，严重危害着女性的生命健康。作为靶向血管内皮因子的单克隆抗体，贝伐珠单抗可通过特异性结合血管内皮生长因子（VEGF），阻断VEGF与其受体结合，从而抑制肿瘤新生血管的形成，防止肿瘤生长和扩散。目前，该产品已在晚期卵巢癌、宫颈癌等妇科肿瘤的应用中积累了许多循证医学证据，并且被海内外各大指南推荐为标准或一线治疗方案，有效改善以上适应症患者预后和生存质量。据复宏汉霖新闻稿介绍，汉贝泰在药学、非临床与临床相似性比对研究中均显示与原研贝伐珠单抗高度相似。并且，此次获批的宫颈癌及上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，与该药此前已获批适应症作用机理和靶点相同，在前期的临床试验中积累了充分的安全性和免疫原性数据，符合《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》、《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》等中国法规政策对适应症外推的要求。围绕贝伐珠单抗，复宏汉霖也持续探索其临床应用，拓宽其在更广泛疾病领域中的治疗潜力。目前，该公司正积极探索汉贝泰与其抗PD-1单抗斯鲁利单抗用于非鳞状非小细胞肺癌、转移性结直肠癌等肿瘤免疫联合治疗。此外，汉贝泰联合斯鲁利单抗及该公司创新型抗EGFR单抗HLX07一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的2期临床试验申请也已获NMPA批准。此外，根据眼科用药需求，复宏汉霖基于汉贝泰开发了一款眼科制剂产品重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液HLX04-O，拟用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的治疗，目前正在中国、澳大利亚、欧盟等国家和地区开展临床试验。 亿腾景昂引进的HDAC抑制剂申报上市1月4日，亿腾景昂宣布，中国国家药监局（NMPA）已正式受理恩替诺特的新药上市申请（NDA），针对适应症为：联合芳香化酶抑制剂用于治疗HR阳性、HER-2阴性，经内分泌治疗复发或进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者。根据亿腾景昂新闻稿，恩替诺特是一种新型、口服的选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，也是该公司创立以来首款申请新药上市的1类创新药。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是控制组蛋白乙酰化状态的重要蛋白酶。研究表明，阻断HDAC活性可能抑制骨髓来源的抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）的生成。这两种细胞都能够抑制效应T细胞的免疫反应。恩替诺特（研发代号：SNDX-275/EOC103）是一种新型、口服的HDAC抑制剂，通过选择性抑制I类HDAC，特别是针对有代表性的HDAC 1、2、3亚型，从而改善和调节组蛋白的超乙酰化，并促进特定基因的转录活化，最终抑制细胞增殖、加快终末分化和/或诱导凋亡。亿腾景昂于2013年与Syndax Pharmaceuticals签订授权许可协议，获得恩替诺特在中国大陆、香港、澳门及其他区域（马来西亚、新加坡和泰国）的研发、生产和商业化权益。据亿腾景昂新闻稿介绍，恩替诺特已经在全球数个国家开展了50余项临床研究，在超2000名癌症患者中证明了单药治疗或与其他药物联合治疗的安全性和有效性。此外，恩替诺特凭借半衰期较长的独特特性，实现了一周一片的临床给药方式，有望极大提高患者服药顺应性。据悉，此次NDA的递交是基于在中国开展的恩替诺特联合依西美坦治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体-2（HER-2）阴性晚期乳腺癌患者的3期临床研究结果。该研究在中国35家中心开展并入组354例受试者。结果显示，恩替诺特联合依西美坦治疗可显著改善HR阳性乳腺癌患者无进展生存期（PFS），在客观应答率和疾病控制率等方面优于依西美坦单药治疗，且患者安全性和耐受性良好。该研究成果此前还入选了2021年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）首日主旨演讲和其后的壁报展示环节，中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任徐兵河教授分享了该试验数据和结果。徐兵河教授表示，中国乳腺癌每年新发病例41.7万，死亡病例11.7万，是中国女性癌症发病率第一、死亡率第四的肿瘤。恩替诺特研究的成功将为HR阳性晚期乳腺癌患者带来更多的治疗选择和治疗获益。他们将继续探索恩替诺特与其他内分泌治疗的联合使用，拓宽其临床应用，造福更多的乳腺癌患者。亿腾景昂表示，很高兴恩替诺特上市申请获得了NMPA受理。亿腾景昂从成立之初就始终围绕“患者需求”、“临床导向”来布局研发产品管线，希望恩替诺特作为亿腾景昂的首款创新药品，可以早日惠及更多患者，为他们带来更多健康生活的希望和帮助。04 融资动态开发抗衰老药物！瑞初医药完成天使轮融资1月3日消息，南京瑞初医药有限公司（以下简称“瑞初医药”）宣布已完成数千万天使轮融资，由动平衡资本、金雨茂物、南京市创新投资集团等共同完成投资。本轮融资将用于该公司核心项目的临床申报开发，并推进多个衰老管线的早期研发和布局。衰老是指机体随着年龄的增长，机体生理功能发生不可逆转的逐渐衰退的过程，是众多慢性疾病主要的危险因素，包括神经退行性疾病、糖尿病、心脏病、癌症等。随着医疗技术的进步和生活条件的改善，人均寿命显著延长并逐步迈向老龄化社会，衰老相关退行性疾病的发病率也随之逐年攀升，不仅严重威胁着老年人的生命健康，也给世界各国带来了沉重的社会经济负担和医疗卫生挑战。人们对于长寿的追求并不仅限于生存时间的延长，更多的目光已聚焦于如何实现健康长寿，因此相应的抗衰老研究正成为全球热门领域。 济因生物完成天使轮融资，加速通用型细胞疗法开发1月3日消息，济因生物宣布完成数千万元天使轮融资。本轮融资由倚锋资本领投，合创资本、深高新投、前海弘晖控股跟投。本轮融资资金将用于加速推进该公司通用型细胞疗法管线的开发。济因生物于2021年成立，是一家致力于为患者提供普惠性细胞治疗药物的创新型公司。基于独特的体内CAR-T和iPSC等技术平台，该公司已开发针对不同适应症的通用型细胞治疗药物。济因生物核心团队成员拥有近十年的细胞与基因药物研发及产业化经验，涵盖基础研发、工艺开发、质量（QA/QC）、注册申报与药品审查等各环节。在济因生物看来，通用型细胞疗法的核心关键点是降本增效。目前，通用型细胞疗法分为两类，一类是以UCAR-T、CAR-NK、CAR-iNK为主的异体通用型细胞疗法，另一类是以体内CAR-T为代表的自体通用型细胞疗法。这些疗法均在探索之中，各有所长。其中，UCAR-T是最早出现的通用型细胞疗法，通常是对健康供者来源的T细胞受体复合物（TCR）以及其他分子进行敲除，使得细胞制剂可以异体通用，从而可以从一份单采血制备几十上百份通用型细胞产品，进而有效降低成本。但是由于工艺开发难度较高，UCAR-T的研发走了不少弯路，过程坎坷，直至近两年才看到较好的临床效果。 信达生物引进！创新PI3Kδ抑制剂「帕萨利司片」在中国申报上市1月6日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，Incyte公司与信达生物共同申报了1类新药帕萨利司片的新药上市申请，并获得受理。公开资料显示，这是信达生物自Incyte公司引进的PI3Kδ抑制剂parsaclisib片，此前已被CDE纳入优先审评和突破性治疗品种，拟用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成人患者。Parsaclisib是由Incyte公司发现和开发的一款强效、高选择性、新一代磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）口服抑制剂，信达生物拥有其在大中华区的开发和商业化权利。公开资料显示，作为一款针对PI3Kδ的新型口服抑制剂，parsaclisib对于抑制PI3Kδ在恶性B细胞淋巴瘤的生长、存活中起到重要作用。在临床前研究中，parsaclisib展现出了高选择性和有效性，这意味着该药有潜力为淋巴瘤及其它恶性血液肿瘤患者提供临床获益。此前，parsaclisib已在治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的中国关键2期临床研究中取得积极结果，并已于2021年第63届美国血液学会（ASH）年会上展示。数据显示，parsaclisib具有良好的疗效，在可评估疗效的24例受试者中，由独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达到91.7%，其中完全缓解（CR）率达16.7%，部分缓解（PR）率达75%。此外，研究中parsaclisib普遍耐受良好，安全性可控。在2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，信达生物又发布了parsaclisib用于中国复发或难治性滤泡性淋巴瘤的多中心、单臂、2期临床研究更新结果。截至2021年12月，候选药在61受试者中ORR达到86.9%，其中31.1%达到CR。滤泡性淋巴瘤是一种B细胞淋巴瘤，该病的病因为中心细胞和中心母细胞的特定类型B细胞不受控制的分裂。虽然滤泡性淋巴瘤被归类为惰性淋巴瘤，且目前化学免疫疗法已取得良好疗效，但患者仍经常复发并伴有侵袭性疾病。复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者仍存在未被满足的医疗需求。根据中国药物临床试验登记与信息公示平台，除了滤泡性淋巴瘤，parsaclisib还在开展与JAK抑制剂芦可替尼联合治疗骨髓纤维化患者的3期注册临床试验。希望parsaclisib在临床研究中进展顺利，早日为更多患者提供新的治疗选择。05 IPO百利天恒在科创板正式上市1月6日，百利天恒在上海证券交易所科创板正式上市。百利天恒是一家集药品研发、生产与营销一体化的生物医药公司，并已在化药制剂等业务板块实现营业收入。目前，该公司正在重点研发多个大分子创新生物药。公开资料显示，百利天恒本次IPO的募集资金将主要用于抗体药物临床研究及产业化建设、肿瘤治疗领域创新抗体类药物研发等。公开资料显示，百利天恒的历史可以追溯至2006年8月，自2011年开始尝试涉足创新生物药领域，并选择双特异性抗体、四特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等新型抗体领域为自身发展方向和研发重点。尤其在最近几年，百利天恒对创新生物药的投入不断增加，研发费用占营业收入比例自2019年的15.03%，逐年增长至2022年上半年的56.84%。根据百利天恒招股书，在大分子创新生物药方面，该公司专注于新型抗体技术，针对恶性肿瘤等临床亟需领域，开发具有突破性疗效的创新生物药。目前，该公司拥有核心创新生物药在研品种16个，其中双特异性抗体候选药物SI-B001已陆续开展六个2期临床试验，另有8个候选药物处于1期临床研究阶段。双特异性抗体SI-B001SI-B001是一款重组人源化双特异性抗体新药，可同时靶向EGFR和HER3两个肿瘤治疗相关靶点。它可同时结合肿瘤细胞上的EGFR × EGFR同源二聚体和EGFR × HER3异源二聚体，阻断EGFR及HER3与其各自配体的结合，从而进一步阻断EGFR和HER3及其下游通路的药理活性，实现抑制和杀伤肿瘤的目的。1期初步的临床结果显示，SI-B001药物安全性良好，PK/PD特征良好，在EGFR野生型驱动的上皮肿瘤中体现出较明显的抗肿瘤活性。目前，该产品正在非小细胞肺癌、结直肠癌、食管鳞癌、头颈鳞癌等多个上皮肿瘤上开展六个2期临床研究。双特异性抗体SI-B003SI-B003是一款用于晚期实体瘤治疗的双特异性抗体新药，可同时靶向并阻断PD-1与CTLA-4靶点。它能解除免疫抑制，活化淋巴结及肿瘤微环境中的T细胞，实现对肿瘤的有效杀伤。该产品的1期临床已完成60例患者入组。数据显示，SI-B003单药治疗实体瘤可评估患者46例，客观缓解率（ORR）为19.56%，疾病控制率（DCR）为56.52%；其中有20例经历含抗PD-1（L1）单抗治疗后耐药实体瘤患者，ORR为25.00%，DCR为65.00%。该产品预计在2023年完成1b期临床入组。四特异性抗体GNC-038GNC-038是一款四特异性抗体，可结合四种肿瘤相关靶点——CD3、4-1BB、PD-L1和CD19，拟用于非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等血液系统肿瘤的治疗。该产品已完成47例患者的入组，处于剂量爬坡阶段。已有数据显示，GNC-038临床用药安全性和耐受性较好，表现出较好的抗肿瘤活性。该产品预计在2023年完成1b期临床入组。四特异性抗体GNC-039GNC-039是一款靶向实体瘤的四特异性抗体，可结合四种肿瘤相关靶点——CD3、4-1BB、PD-L1和EGFRvIII。该产品已完成22例患者的入组，处于1b期剂量爬坡阶段。已有数据显示，GNC-039临床用药安全性较好，针对复发脑胶质瘤适应症已初步显示出良好的抗肿瘤活性，DCR为78.95%，药代动力学特征良好，总体安全性较好。四特异性抗体GNC-035GNC-035是一款四特异性抗体，可结合四种肿瘤相关靶点——CD3、4-1BB、PD-L1和ROR1，拟用于乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等复发难治性肿瘤的治疗。该产品已完成29例患者的入组和给药，处于剂量爬坡阶段，并体现出良好的安全性、耐受性和抗肿瘤效果。该产品预计在2023年上半年完成1a期临床入组，2023年内完成1b期临床入组。双抗ADC产品BL-B01D1BL-B01D1是一款同时靶向EGFR和HER3的双抗ADC，可实现针对EGFR依赖肿瘤的靶向杀伤并防止HER3引起的耐药。此外，它还能实现对肿瘤细胞的精准杀伤，减少小分子毒素对体内正常细胞的破坏。该产品已完成164例患者的入组和给药，处于1b期剂量爬坡阶段，且安全性较好。在安全性较好的有效剂量组，共有31例可评估的非小细胞肺癌经治3线患者，ORR为61.29%，DCR为90.32%；其中有16例为EGFR突变患者，ORR为87.50%，DCR为93.75%。单抗ADC产品BL-M02D1BL-M02D1是一款靶向Trop2的ADC，可实现针对肿瘤的靶向杀伤，在有效杀伤肿瘤的同时减少小分子毒素对体内正常细胞的破坏。该产品已完成29例患者的入组和给药，处于1b期剂量爬坡阶段，且安全性较好。该产品预计在2023年上半年完成1期临床入组。单抗ADC产品BL-M07D1BL-M07D1是一款靶向HER2的ADC产品，可实现针对肿瘤的靶向杀伤，在有效杀伤肿瘤的同时减少小分子毒素对体内正常细胞的破坏。该产品已完成5例患者的入组和给药，处于剂量爬坡阶段，且安全性较好。该产品预计在2023年上半年完成1期临床入组。此外，百利天恒在研管线还有一款处于1期临床阶段的新冠候选药，以及多款针对实体瘤的多特异性抗体和ADC正在开发中。根据百利天恒招股书，未来该公司将以临床需求为导向，坚持自主创新和原研技术积累，致力于双/多特异性抗体、ADC、融合蛋白等创新生物药的研发，以及高端化学药产品的开发，从而为恶性肿瘤等患者提供安全、有效、可负担的优质药物，以满足亟待解决的治疗需求。06 投融资动态君圣泰宣布完成超1亿美元C/C+轮融资1月5日，君圣泰（HighTide Therapeutics）宣布完成1.07亿美元C/C+轮融资。本轮融资由国开金融及广东国资管理的广东中医药大健康基金领投，越秀产业基金、昱烽晟泰基金旗下百亿资本及相关企业参与投资。本轮募集资金将用于推进君圣泰在研管线的多项临床中后期全球开发、商业化和商务拓展。公开资料显示，君圣泰成立于2011年，专注代谢性疾病、消化系统疾病等领域的重大未满足临床需求，开发“first-in-class”多靶点原创新药。目前，该公司产品管线中已有2款产品进入临床开发阶段，分别是口服多功能小分子药物HTD1801，及RegIII/PAP蛋白活性片段的多肽类似物rimtoregtide。其中，HTD1801是君圣泰的核心品种，由两个活性基团的离子盐组成，是一款在代谢及消化系统领域运用“多通路协同疗法”的药物。作为创新的多靶点新分子实体，该产品还曾被美国FDA授予2项快速通道资格和1项孤儿药资格。目前，HTD1801正在全球推进多项中后期临床试验，包括：针对2型糖尿病（T2DM）的临床2期研究即将完成；已启动非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的临床2b期研究。此外，基于原发性硬化性胆管炎（PSC）的临床2期研究正面结果，君圣泰已与FDA举行“临床2期结束后”（EOP2）会议。另一款名为rimtoregtide的候选药是一种15个氨基酸长的合成肽，与人Reg IIIα蛋白（PAP）中发现的活性肽序列同源。目前，rimtoregtide正在开展急性炎症相关适应症的2期临床试验。来源：世界临床药物END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001