Evaluation for tolerance and pharmacokinetics of MT-1207 in healthy subjects with single and multiple dosing of dose escalation: a single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ia clinical trial.

开始日期2019-08-08

申办/合作机构

原研药港生命科学研究（辽宁）有限公司

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2004-03-01·Molecular cancer therapeutics2区 · 医学

Antiproliferative effect of nitrosulindac (NCX 1102), a new nitric oxide-donating non-steroidal anti-inflammatory drug, on human bladder carcinoma cell lines

2区 · 医学

Article

作者: Vacherot, Francis ; Kheuang, Laurence ; Fleury-Feith, Jocelyne ; Chopin, Dominique K. ; Huguenin, Sandra ; Bolla, Manlio ; Jaurand, Marie-Claude ; Riffaud, Jean-Pierre

Abstract:

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are potent antitumoral agents but their side effects limit their clinical use. A novel class of drugs, nitric oxide-donating NSAIDs (NO-NSAIDs), was found to be safer and more active than classical NSAIDs. This study explored the effect of the NO-donating sulindac derivative, NCX 1102, on three human urothelial epithelial carcinoma cell lines (T24, 647V, and 1207) and primary cultures of normal urothelial cells. Cytotoxicity, antiproliferative effect, cell cycle alterations, morphological changes, and apoptosis were investigated after treatment with NCX 1102 in comparison with the native molecule. After treatment, there was a cytotoxic effect (with IC50 at 48 h of 23.1 μm on 647V, 19.4 μm on T24, and 14.5 μm on 1207) and an antiproliferative effect on all three cell lines with NCX 1102 but not with sulindac. No effect was detected on normal urothelial cells. Flow cytometric analysis showed a differential NCX 1102-induced accumulation of cells in various phases of the cell cycle, depending on cell line and concentration. NCX 1102 induced an occurrence of multinucleated cells in all cell lines and mitotic arrest in 647V and 1207. NCX 1102-treated T24 and 647V cell lines showed a significant difference of apoptotic cell amount when compared to controls. Our results demonstrated a greater antiproliferative potency of NCX 1102 compared to its parent molecule sulindac, and suggested that this new NO-NSAID may have therapeutic impact in the management of bladder cancer.

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2026-01-10

·医学新视点

美国脂质学会简化指南：“坏胆固醇”水平应降得更低、更久，才更能减少心血管事件

近日，美国国家脂质学会发表共识文件，为低密度脂蛋白胆固醇（LDL‑C）管理提供了更直观、可操作的简化指导。共识建议应按风险定LDL‑C目标，并长期维持在达标水平，只有更低、且更久（lower for longer）的LDL-C水平，才更能减少心血管事件。共识指出，LDL‑C是动脉粥样硬化斑块形成的“核心原料”，其水平与未来心血管事件风险呈剂量依赖性关系，LDL‑C 越高、暴露时间越长，动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）风险越大。共识将LDL-C达标水平仅分为2.6、1.8和1.4 mmol/L三档：一般成年低危人群（无ASCVD、无明显高危因素的普通成年人）推荐 LDL‑C 目标为<2.6 mmol/L（<100 mg/dL）。相比中国的基层血脂管理适宜技术与质量控制中国专家建议，直接删除了正常人LDL‑C为<3.4 mmol/L的推荐。无心血管事件的家族性高胆固醇血症、2型糖尿病、无其他高危特征的临床ASCVD、冠脉钙化积分>100 AU的患者应小于<1.8 mmol/L。即所有2型糖尿病患者都应小于1.8 mmol/L。而老年人、合并有心血管危险因素（高血压、糖尿病、吸烟）、心衰、肾功能不全的ASCVD患者的LDL-C应小于<1.4 mmol/L。建议LDL-C 健康人理想LDL-C <2.6 mmol/L 以下人群：无临床动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）且基线LDL-C≥4.1 mmol/L 根据AHA/ACC联合队列方程计算的10年ASCVD风险为7.5%~19.9% <2.6 mmol/L 高危心血管疾病患者，包括以下情况：家族性高胆固醇血症，无心血管事件 2型糖尿病无其他高危特征的临床ASCVD 一级预防，估计10年ASCVD风险事件风险≥20% 冠脉钙化积分>100 AU或≥75百分位（根据年龄和性别） <1.8 mmol/L 极高危心血管疾患者，包括有多次重大事件或多种高危疾病： ASCVD事件：近期急性冠状动脉综合征（过去12个月内）心梗病史（除上述近期急性冠状动脉综合征事件外）缺血性卒中病史症状性外周动脉疾病（间歇性跛行病史，踝臂指数<0.85或既往血运重建术）高危特征：年龄≥65岁杂合子家族性高胆固醇血症既往冠脉搭桥或介入治疗史（不包括上述主要ASCVD事件）糖尿病高血压慢性肾脏病（估算肾小球滤过率15-59 mL/min/1.73m2）目前吸烟持续性LDL-C升高（尽管接受最大耐受剂量他汀和依折麦布，LDL-C仍≥2.6 mmol/L）心衰病史 <1.4 mmol/L ▲基于心血管风险的理想LDL-C水平较低的LDL-C获益大于危害共识指出，低LDL‑C的随机对照试验、群体队列及遗传学研究发现，健康婴儿出生时LDL‑C水平大约在0.8~1.8 mmol/L之间，并在生命早期最快速的生长发育阶段始终维持在这一相对较低水平。因遗传变异而终身暴露于较低LDL‑C水平的人群，通常具有正常的预期寿命，也未见疾病情况的明显增加。多项研究提示，随着LDL‑C水平降低，ASCVD风险呈持续下降趋势，安全范围可低至约0.8 mmol/L（<30 mg/dL），目前尚无证据显示如此低的LDL‑C对机体有害，包括对依赖胆固醇的其他代谢通路（如神经鞘形成）的不良影响。虽然部分研究提出他汀类药物的使用可能与糖尿病、出血性脑卒中和白内障诊断率升高存在关联，但尚需长期随访以明确因果关系；在现有证据下，对于ASCVD风险足以保证药物干预的人群，综合比较收益与潜在风险，结论仍然强烈支持使用他汀降低LDL‑C。改善生活方式以降低LDL-C 共识指出，营养和健康饮食在降低和维持LDL-C水平中起着关键作用。为了改善饮食习惯，患者应用富含纤维的食物替代高饱和脂肪和高度加工食品，如水果、蔬菜、全谷物和瘦蛋白，这些食物均已被证明有助于降低LDL-C，且符合植物性饮食。如果使用食用油，优先选择富含不饱和脂肪酸的油类而非饱和脂肪酸。在每次就诊时建议每位患者做到：健康饮食模式、规律锻炼、充足的睡眠、避免高风险行为（吸烟、过度饮酒）、压力管理、健康的人际关系。成人应每5年进行一次血脂评估建议所有成年人应至少每5年进行一次脂质评估。对于伴有糖尿病、早发心脏病家族史或已知心血管风险升高的个体，建议每年进行检测。治疗监测为，在启动降脂药物治疗或调整剂量后的4至12周内，应进行复查以评估疗效；此后每3至12个月监测一次。筛查应从儿童时期开始，9至11岁及17至21岁是关键的筛查节点。培训并专业认证血脂专家共识指出，要有效降低ASCVD风险，必须依靠多学科协作的综合管理，而血脂专家在这一团队中扮演关键角色。经过系统培训并取得专业认证的血脂专家，能够对复杂的血脂异常进行全面评估、个体化治疗和长期随访监测，并与全科/心内科等初级诊疗团队密切协作，确保护理连续、一致且高质量。在具体工作中，血脂专家的核心职责包括： 1）诊断和处理高脂血症的潜在原因（如家族性高胆固醇血症等遗传性疾病）； 2）系统评估 ASCVD 总体风险，结合血脂、合并症和生活方式等因素； 3）识别并管理伴随的高危因素，如糖尿病、高血压、肥胖和慢性炎症性疾病； 4）制定和优化降脂治疗方案：在充分权衡安全性和循证依据的前提下，推荐合适的药物和剂量；审视其他可能不利于血脂控制的用药，并提出调整建议；必要时逐步强化治疗，比如优化他汀剂量、换用高强度他汀，或联合/改用依折麦布、PCSK9抑制剂等非他汀药物。美国国家脂质协会将“血脂专家”界定为：通过美国临床脂质学委员会（ABCL）认证、专门从事脂质紊乱及其相关 ASCVD 风险评估与管理的专业人员，他们在复杂病例（如多药不耐受、顽固性高 LDL‑C 或遗传性脂质异常）中尤为重要。题图来源：123RF 参考资料 [1]Jackson EJ, Willard KE, Ballantyne CM. LDL cholesterol management simplified in adults—lower for longer is better: Guidance from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2025;19(5):1201-1207. [2] 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会. 基层血脂管理适宜技术与质量控制中国专家建议（2025 年）. 中国循环杂志, 2025, 40(3): 213-218. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2025.03.002. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

2026-01-09

·新浪看点

博济医药涨1.05%，成交额1.95亿元，近5日主力净流入454.91万

1月9日，博济医药涨1.05%，成交额1.95亿元，换手率6.65%，总市值40.69亿元。异动分析细胞免疫治疗+肝炎概念+阿尔茨海默概念+创新药+CRO概念1、2021年6月28日互动易回复：公司目前有开展几个CAR-T细胞疗法的临床研究项目。2、2020年，公司开展的创新药临床服务近30项，公司承接的化药1类治疗慢性乙型肝炎的新药甲磺酸帕拉德福韦片Ⅲ期全国研究者会议在长春召开。3、2021年6月8日公司互动易回复：公司有开展阿尔兹海默症相关药物的临床前研究、临床研究、IND申报等。4、国内为数不多可提供一站式服务的CRO企业，主要业务覆盖临床前研究、临床研究、技术成果转化服务等。5、公司是一家专业的CRO服务提供商,为医药企业和其他新药研发机构提供全方位的新药研发外包服务,主营业务涵盖新药研发各个阶段,包括临床研究服务、临床前研究服务、技术成果转化服务、其他咨询服务及临床前自主研发等,是业内为数不多的能够提供全方位、一站式CRO服务的新型高新技术企业。(免责声明：分析内容来源于互联网，不构成投资建议，请投资者根据不同行情独立判断)资金分析今日主力净流入-94.10万，占比0%，行业排名34/52，连续2日被主力资金减仓；所属行业主力净流入3.36亿，连续2日被主力资金增仓。区间今日近3日近5日近10日近20日主力净流入-94.10万50.82万454.91万-1196.38万-3549.89万主力持仓主力没有控盘，筹码分布非常分散，主力成交额7054.44万，占总成交额的6.62%。技术面：筹码平均交易成本为10.16元该股筹码平均交易成本为10.16元，近期该股获筹码青睐，且集中度渐增；目前股价靠近支撑位10.29，注意支撑位处反弹，若跌破支撑位则可能会开启一波下跌行情。公司简介资料显示，博济医药科技股份有限公司位于广东省广州市天河区华观路1933号万科云广场A栋7楼，成立日期2002年9月29日，上市日期2015年4月24日，公司主营业务涉及为医药企业和其他新药研发机构的新药研发提供临床前研究服务、临床研究服务、技术成果转化服务以及与新药研发有关的其他咨询服务等,协助客户快速、高效地完成新药研发的各个阶段。主营业务收入构成为：临床研究服务80.18%，临床前研究服务11.31%，其他咨询服务6.50%，其他(补充)2.02%。博济医药所属申万行业为：医药生物-医疗服务-医疗研发外包。所属概念板块包括：多肽药、创新药、人脑工程（脑机接口）、阿尔茨海默、DeepSeek概念等。截至9月30日，博济医药股东户数2.96万，较上期增加18.91%；人均流通股9497股，较上期减少15.21%。2025年1月-9月，博济医药实现营业收入5.84亿元，同比增长5.06%；归母净利润2191.39万元，同比减少49.36%。分红方面，博济医药A股上市后累计派现2775.83万元。近三年，累计派现1207.83万元。风险提示：市场有风险，投资需谨慎。本文为AI大模型自动发布，任何在本文出现的信息（包括但不限于个股、评论、预测、图表、指标、理论、任何形式的表述等）均只作为参考，不构成个人投资建议。

2026-01-09

·PKsim学习笔记

CPT近一年阅读量Top5文章盘点：临床药理在关注什么？

PK-Sim学习笔记在这个时代，跟得上行业变化，有时候比“做得多”更重要。药物研发的风口切换越来越快：今天大家聊 ADC，明天热度可能就去双抗/三抗，后天又被新靶点、新技术刷屏。不保持对市场和前沿热点的关注，真的很容易被时代甩在身后。而更关键的是：临床药理也在不断进化。现在的新药研发，不再只是“换一个分子、做一组实验”，更多时候是在拼我们对人体生理机制的理解到底够不够深，对风险和收益的判断到底够不够精准。说到临床药理领域的高质量研究，Clinical Pharmacology & Therapeutics（CPT）毫无疑问是绕不开的旗舰期刊之一。每年都有大量优秀论文发表，但在信息爆炸的当下，真正能“出圈”、被反复阅读、广泛传播的文章，往往不只是“写得好”或者“做得漂亮”，而是它们踩中了行业最关心的那几件事：安全风险怎么评估更靠谱、更早期？剂量怎么优化才能更高效、更科学？ FIH如何设计得更稳、更少踩坑？真实世界证据到底能不能改变我们对旧认知的判断？本篇推文就来盘一盘CPT 官网公布的年阅读量最高的 5 篇文章，看看他们到底是什么能被大家反复阅读。 Top1：孕期用药米非司酮暴露后妊娠继续，会致畸吗？——系统综述给出“目前证据的边界” 原题：Congenital and Fetal Effects After Mifepristone Exposure and Continuation of Pregnancy: A Systematic Review 这篇文章的价值，不在于给出“绝对安全”的结论，而在于明确了证据边界：现有证据不支持米非司酮致畸，这是一个重要的临床沟通信息；但证据仍有局限（样本量、混杂因素等），因此临床仍需个体化评估与随访。为什么这个问题重要？米非司酮（mifepristone）是药物流产方案的第一步药物。现实中确实存在一类情况：女性服用了米非司酮，但未服用第二步药物米索前列醇（misoprostol），妊娠可能继续并最终分娩。关键争议在于：米非司酮通常用于孕9–10周以内，这正是胚胎器官发生和关键发育窗口。如果在这一阶段暴露，会不会增加先天畸形风险？动物研究曾提示某些物种存在致畸可能，但人类证据一直有限，临床指南也多为“尚未证实”。研究怎么做？作者开展叙述性系统综述：检索多个医学数据库（建库至2024年2月），并追溯相关研究的参考文献，评估“早孕期米非司酮暴露 + 妊娠继续”的胚胎/胎儿结局。关键结论是什么？综述发现，不同剂量暴露下确实报告过先天异常或不良结局，但相当一部分异常可以由其他因素解释（例如基础疾病、其他药物或偶发事件）。整体而言，系统综述未发现支持米非司酮是人类致畸因素的证据。 Top2：双抗免疫治疗板块双特异性抗体（双抗）研发，真正难的是“剂量策略”，基于FDA已批准肿瘤双抗的经验原题：Clinical Pharmacology Strategies for Bispecific Antibody Development: Learnings from FDA-Approved Bispecific Antibodies in Oncology 双抗开发的挑战并非“做出活性”，而是如何在强效与毒性之间建立可靠的剂量策略： step-up不仅是安全策略，更是让治疗可持续的关键设计； restart策略常被忽视，但对真实世界用药至关重要；固定剂量是否可行，要结合暴露变异、治疗窗与给药便利性综合判断。为什么这篇文章火？双抗是近年来肿瘤免疫治疗最热门赛道之一。它能同时靶向两个抗原，或把肿瘤抗原与T细胞连接，形成强效免疫杀伤。然而，强效也意味着风险：尤其是细胞因子释放综合征等免疫相关毒性，使剂量策略成为研发成败关键。截至2023年12月，FDA已批准11种双抗，肿瘤领域占9种，其中8种是CD3 T细胞连接器。总结这些“成功案例”的剂量策略，意义重大。研究怎么做？作者系统回顾所有已获批肿瘤双抗临床研究，从临床药理角度提炼剂量相关策略与监管关注点，并特别结合FDA的Project Optimus（强调剂量优化与证据充分性）。关键结论是什么？（见前面推文双抗临床药理）文章总结6个剂量关键议题： FIH起始剂量与剂量范围如何设定 RP2D选择：step-up还是直接全剂量延迟给药后如何恢复治疗皮下注射剂型引入的剂量考虑按体重给药 vs 固定剂量免疫原性管理 Top3：转化研究板块超越MABEL：免疫调节剂首次人体剂量选择，需要“整合PK/PD证据”而不是单一阈值原题：Beyond MABEL: An Integrative Approach to First in Human Dose Selection of Immunomodulators by the Health and Environmental Sciences Institute (HESI) Immuno-Safety Technical Committee (ITC) 这篇文章的贡献是“方法论升级”：把“保守起始剂量”从单点阈值，升级成“证据整合的决策体系”。这不仅更科学，也符合现代临床药理向模型与证据驱动演进的方向。为什么大家都在读？免疫调节剂涵盖范围广：免疫刺激、免疫抑制、细胞因子、激动剂/拮抗剂…机制复杂，风险也复杂。特别是免疫刺激剂，可能出现急性、不可逆毒性，使首次人体试验剂量选择高度敏感。传统方法常用MABEL（最低预期生物学效应水平）来保守确定起始剂量，但现实问题是：MABEL常导致剂量过低，从而导致漫长的剂量爬坡期、成本增加、试验效率下降。研究怎么做？ HESI免疫安全委员会（ITC）组织项目，采用两条路径：行业调查：企业实际如何选择FIH剂量案例研究：肿瘤与非肿瘤免疫调节剂的具体策略关键结论是什么？调查显示：业界越来越倾向于动态PK/PD整合方法，因为体外实验并不能真实反映体内复杂免疫环境。作者据此提出修订版决策树，扩展IQ MABEL工作组指南，使剂量选择能够综合考虑：作用机制（MOA）风险-获益比体内外证据一致性 PK/PD动态行为与系统性风险 Top4：剂量优化板块 Project Optimus时代，肿瘤剂量优化进入“证据化、个案化”的新范式原题：Dose Optimization in Oncology Drug Development: An International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development White Paper. 这篇文章的贡献是：MTD时代正在退场，Project Optimus推动肿瘤剂量进入“证据化优化”的新范式：剂量不是越高越好，而是越合适越好。为什么这篇白皮书成爆款？过去肿瘤药物剂量选择长期遵循MTD（最大耐受剂量）逻辑，这对细胞毒化疗合理，但对靶向药、ADC、免疫疗法等新模式越来越不适用。FDA提出Project Optimus，要求更充分的剂量-暴露-反应证据，推动肿瘤剂量开发从“试出来”转向“优化出来”。研究怎么做？ IQ联盟肿瘤剂量优化工作组通过问卷调查与行业实践总结，提出改进建议、工具包开发方向，并强调需与监管持续对话。关键结论是什么？工作组提出：肿瘤剂量优化需要“个案化”，根据：疾病特征与人群差异 MOA与耐药机制治疗指数与安全边界多维度优化目标（疗效、毒性、依从性）并指出：肿瘤药研发失败常与“缺乏临床相关疗效”相关，剂量策略必须更精细、更证据化。 Top5：真实世界板块 G6PD缺乏人群“很多被怀疑有风险的药”其实很安全，真实世界证据重塑风险认知原题：Medications and Acute Hemolysis in G6PD-Deficient Patients - A Real-World Study 真实世界证据的价值：这项研究提醒我们，说明书上的“潜在风险”不等于真实世界中的“高风险”。真实世界证据可以帮助重新校准风险认知，为患者、医生与监管提供更客观的依据。为什么大家都爱看？ G6PD缺乏是全球常见遗传性酶缺陷之一。很多药品说明书对其用药有警示，原因是溶血风险。但这些警示很多来源于历史经验或有限证据，导致临床实践中“过度谨慎”，影响患者治疗可及性。研究怎么做？研究基于以色列Clalit卫生数据库（覆盖约470万人），用G6PD < 6 U/g Hb识别31,962名G6PD缺乏患者，追踪2010–2022年因溶血住院的病例并判定诱因；同时评估“被认为风险药物”的处方安全性。关键发现是什么？严重溶血住院仅71例，占0.2% 诱因中：蚕豆占71.8%，感染占8.5% 仅3例（4.2%）可能与药物相关多种“疑似风险药”在数百到数千人中安全使用，包括呋喃妥因、环丙沙星、复方新诺明、羟氯喹等参考资料 [1] Turner JV, Garratt D, Barwick A, McLindon LA, Spark MJ, Smith A. Congenital and Fetal Effects After Mifepristone Exposure and Continuation of Pregnancy: A Systematic Review. Clin Pharmacol Ther. 2024 Nov;116(5):1207-1216. [2] Lim K, Zhu XS, Zhou D, Ren S, Phipps A. Clinical Pharmacology Strategies for Bispecific Antibody Development: Learnings from FDA-Approved Bispecific Antibodies in Oncology. Clin Pharmacol Ther. 2024 Aug;116(2):315-327. [3] Matsumoto M, Polli JR, Swaminathan SK, Datta K, Kamperschroer C, Fortin MC, Salian-Mehta S, Dave R, Yang Z, Arora P, Hiura M, Suzuki M, Brennan FR, Sathish J. Beyond MABEL: An Integrative Approach to First in Human Dose Selection of Immunomodulators by the Health and Environmental Sciences Institute (HESI) Immuno-Safety Technical Committee (ITC). Clin Pharmacol Ther. 2024 Sep;116(3):546-562. [4] Samineni D, Venkatakrishnan K, Othman AA, Pithavala YK, Poondru S, Patel C, Vaddady P, Ankrom W, Ramanujan S, Budha N, Wu M, Haddish-Berhane N, Fritsch H, Hussain A, Kanodia J, Li M, Li M, Melhem M, Parikh A, Upreti VV, Gupta N. Dose Optimization in Oncology Drug Development: An International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development White Paper. Clin Pharmacol Ther. 2024 Sep;116(3):531-545. [5] Gronich N, Rosh B, Stein N, Saliba W. Medications and Acute Hemolysis in G6PD-Deficient Patients - A Real-World Study. Clin Pharmacol Ther. 2024 Dec;116(6):1537-1543. 扫码添加好友 PK Sim学习笔记

免疫疗法抗体药物偶联物

100 项与 ALGRX-1207 相关的药物交易

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