BBI-355

由于减肥、自免等疾病领域的兴起，正在转移药企们的兴趣，肿瘤药物的开发似乎有所萎缩。 而上周四，更是一连三家药企，因为临床的数据不佳，而宣布停止开发各自的肿瘤候选药物。 Incyte放弃ALK2抑制剂 在上周四的投资者电话会议中，Incyte透露，将不再推进ALK2抑制剂zilurgisertib的开发。 Zilurgisertib是一种小分子药物，旨在抑制ALK2蛋白，ALK2蛋白的升高会导致血液中功能性缺铁，从而引发贫血。Zilurgisertib的作用机制为，通过与ALK2结合，阻断其下游信号下调hepcidin表达，恢复运铁蛋白缓解功能性缺铁，动员铁促进红细胞生成，从而改善因骨髓纤维化（MF）和其他血液恶性肿瘤导致的贫血。 目前，Zilurgisertib正在进行骨髓纤维化相关贫血和进行性骨化纤维发育不良的研究。但在Incyte所披露的Zilurgisertib数据更新中显示，Zilurgisertib未能改善MF患者的贫血。 正是因为1期研究显示出的“疗效有限”，Incyte决定放弃Zilurgisertib的开发，目前尚不清楚Incyte是否会在其他疾病领域继续开发zilurgisertib。 事实上，Zilurgisertib的失败并不令人感到惊讶。因为早在10月时发布的第三季度财报中，Incyte就曾表示，“zilurgisertib的剂量需要高于最初的预期，才能看到更有希望的疗效。”这可能表明zilurgisertib的整体活性偏疲弱。 最近，Incyte的失败信号有些多。上个月，由于MRGPRX4抑制剂INCB000547的II期数据低于预期，Incyte决定停止对其的开发；以及MRGPRX24抑制剂INCB000262在临床前体内毒理研究中观察到的毒理学信号，暂停了其针对慢性自发性荨麻疹（CSU）的II期临床。 iTeos放弃A2AR抑制剂 上周四，iTeos Therapeutics宣布，将取消肿瘤候选药物A2AR抑制剂Inupadenant的优先级，将资源集中在其他项目上。 做出这一决定的原因是，Inupadenant+卡铂/培美曲塞治疗非鳞状NSCLC的II期试验A2A-005中，Inupadenant未能达到足够的临床活性水平。 iTeos公司在ESMO 2024年会上更新的A2A-005的中期数据显示： 在所有可评估患者中的总体缓解率（ORR）为63.9%，中位PFS为7.7个月；推荐2期剂量（RP2D）的Inupadenant 80mg+卡铂/培美曲塞队列中的ORR为73.3%，mPFS未达到，64.6%的患者达到具有里程碑意义的6个月PFS；40mg队列的ORR为53.3%，mPFS为5.6月；60mg队列的ORR为66.7%，mPFS为6.6月。 探索性生物标志物CXCL13观察到在化疗耗竭后被inupadenant恢复，在PFS＞6个月的患者中具有快速恢复的动力学特征。 截至数据截止日期，仍有8名患者在接受治疗（40mg队列1名，60mg队列1名，80mg队列6名）。 安全性方面，Inupadenant+卡铂/培美曲塞的安全性可控，耐受性良好，无剂量限制性毒性。 尽管Inupadenant显示出具有较高的缓解率，iTeos还是决定降低Inupadenant的优先级。iTeos的总裁兼首席执行官Michel Detheux在一份声明中表示：“虽然与单独的化疗相比，A2A-005试验中，RP2D的Inupadenant初始信号令人鼓舞并支持其差异化、不可逾越的特征，但我们以及我们的科学和临床顾问委员会认为，它没有达到足够的临床活性水平，需要进一步的投资。” iTeos取消了对Inupadenant的优先级，将资源集中其他管线上。目前，尚不清楚该公司将专注于哪些候选药物。iTeos公司将在2025年提供更多管线细节。 第一个失败的ecDNA疗法 12月12日，Boundless Bio宣布，不再推进BBI-825的临床开发。 BBI-825是一款口服选择性核苷酸还原酶（RNR）抑制剂。RNR是dNTP生产的限速酶，而dNTP是ecDNA组装和修复所需的DNA组分，抑制RNR对ecDNA激活的癌细胞具有合成致死作用。BBI-825目前正在对耐药基因扩增的实体瘤患者（包括结直肠癌）进行首次人体1/2期临床试验。 BBI-825试验第一部分的初步药代动力学数据显示，缺乏剂量比例暴露；以及不断发展的BRAF V600E和KRASG12C突变的癌症治疗前景、开发的复杂性、成本增加，Boundless已经做出战略决策，不再继续BBI-825的第1部分剂量递增和STARMAP试验的第2部分。 今年3月，Boundless以全球首家染色体外DNA（ecDNA）疗法的名头亮相纳斯达克。 然而8个月后的现在，第一个ecDNA管线就失败了，以及首席医疗官 （CMO） Klaus Wagner和首席商务官 （CBO） Neil Abdollahian同时离职。这使得Boundless股价大跌。 此外，令人担忧的是，Boundless的核心管线BBI-355的临床招募出现了问题，根据Boundless Bio公司的说法，BBI-355增强试验的联合队列中登记的患者数量比最初预计的要低。这可能和入组标准和排除标准有关，ecDNA是和肿瘤基因扩增相关的，因此这一标准可以体现在患者入组和排除标准里。 延伸阅读：首个ecDNA公司，上市5个月，现在裁员 小结 另外，在12月16日默沙东宣布终止了TIGIT抗体Vibostolimab和LAG-3抗体Favezelimab的开发。 原因也是因为临床试验的失败。 参考资料： 1.https://investor.incyte.com/static-files/ef7f51e8-2419-4958-914f-35c5af6f8e03 2.https://investors.iteostherapeutics.com/news-releases/news-release-details/iteos-therapeutics-presents-interim-a2a-005-clinical-trial-data 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

Boundless Bio is trimming its oncology pipeline in the wake of disappointing cancer data and switching up its leadership just eight months after debuting on the Nasdaq. The San Diego-based biotech has decided not to advance its oral RNR inhibitor BBI-825 to the second part of the Phase 1/2 STARMAP trial in patients with certain mutated solid tumors, according to a news release published Friday. Boundless shares $BOLD were down around 15% when the market opened Friday. BBI-825 was well tolerated in the study, but unfavorable preliminary PK data, combined with the “evolving” nature of the BRAF- and KRAS-mutated cancer landscape as well as cost considerations, drove Boundless to shelve the candidate. The end of STARMAP leaves the biotech with just one clinical-stage program — an oral CHK1 inhibitor named BBI-355. This is being tested alone and in various combinations in the open-label Phase 1/2 POTENTIATE trial of patients with oncogene-amplified solid tumors, with initial proof-of-concept data expected in the second half of 2025. POTENTIATE is currently enrolling patients, with a target of 150. The first participant was dosed in April, according to the company. As for its management, Boundless said its chief medical officer Klaus Wagner will leave at the end of the month, followed by chief business officer Neil Abdollahian in early January. The company’s advisor James Freddo will step into the CMO role on an interim basis. The company does not plan to hire a new CBO. Boundless listed on the Nasdaq in March via a $100 million initial public offering.