FL-115

应关注者邀请，特作此调研 组分：PDCD1（Q15116）+ IL18（Q14116）| 双组分工程化顺式（cis）靶向细胞因子 靶点价值：8/10专利拥挤度：6/10 晶体结构：✅有（组分）第一章　靶点概述与生物学基础 本报告的调研对象并非单一天然蛋白，而是近年涌现的一类工程化"PD-1 2.0"免疫细胞因子——将抗 PD-1（或 PD-L1）结合域与经改造、对天然拮抗剂 IL-18BP 不敏感的 IL-18 变体融合（或通过位点特异性化学偶联）构成的双功能分子。其核心思想是把 PD-1 这一"免疫检查点"同时作为靶向导航头与阻断靶点，把 IL-18 这一强效促炎细胞因子作为局部激活载荷，在肿瘤微环境（TME）内、且仅在 PD-1⁺IL-18R⁺ 的肿瘤反应型 T 细胞上实现"顺式（cis）"信号传导。因此本报告以 PDCD1 与 IL18 两个组分为生物学锚点，并将融合分子本身作为药物化学与竞争格局的核心。1.1　靶点身份卡 要素 PD-1（检查点组分） IL-18（细胞因子载荷组分） 基因符号 PDCD1（别名 PD1、CD279） IL18（别名 IGIF、IL1F4） UniProt ID Q15116 Q14116 蛋白全称 Programmed cell death protein 1 Interleukin-18（IFN-γ-inducing factor） 蛋白类型 I 型单次跨膜抑制性受体（IgV 胞外域） IL-1 家族促炎细胞因子（β-三叶折叠） 氨基酸数 / 分子量 288 aa / 31.6 kDa（糖基化后约 50 kDa） 前体 193 aa（22.3 kDa）；成熟 157 aa（约 18 kDa，caspase-1 于 36–37 位切割） 亚细胞定位 细胞膜（胞外 25–170，跨膜 171–191，胞内 192–288） 胞质前体经炎症小体→GSDMD 孔道分泌至胞外 受体 / 配体 配体 PD-L1（CD274/Q9NZQ7）、PD-L2（PDCD1LG2） 受体 IL-18R1（Q13478）+ IL-18RAP（O95256）；拮抗剂 IL-18BP（O95998）1.2　PD-1 的生物学功能 PD-1 是活化/耗竭 T 细胞、B 细胞、NK 细胞及髓系细胞上表达的抑制性受体，其胞内 ITSM 基序在配体结合后招募 SHP-2 磷酸酶，使 ZAP70、CD3ζ、PKCθ 去磷酸化，直接抑制 TCR 信号。肿瘤通过上调 PD-L1 利用该轴建立免疫抑制微环境；阻断 PD-1/PD-L1（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）可"重振"耗竭 T 细胞，已成为多种实体瘤的基石疗法。但仅有约 20% 符合治疗条件的患者获得持久应答，绝大多数患者原发或继发耐药——这正是"PD-1 2.0"要解决的未满足需求。1.3　IL-18 的生物学功能 IL-18 是 IL-1 家族促炎细胞因子，经 caspase-1 切割成熟后分泌，与 IL-18Rα 形成低亲和力二元复合物，再招募 IL-18Rβ 组装成高亲和力三元信号复合物（KD≈1 nM），经 MyD88 激活 NF-κB 与 IRF，强力诱导 IFN-γ。与 IL-2/IL-15/IL-12 不同，IL-18 受体复合物在 TME 的前体耗竭（TpEX）CD8⁺ T 细胞上选择性高表达，其信号可诱导 T-bet、抗凋亡蛋白 Bcl-xL 与颗粒酶，对抗终末耗竭。IL-18 同时激活 NK 细胞。然而 IL-18 受天然诱饵受体 IL-18BP 严密负调——后者由 IFN-γ 诱导、亲和力高于受体，是 IL-18 免疫治疗的"分泌型检查点"（Ring, Nature 2020）。1.4　融合分子的机制定位（通路拓扑） 传统重组 IL-18 临床失败（SB-485232 等）的根本原因在于 IL-18BP 中和与全身性细胞因子毒性。PD-1/IL-18 融合分子通过两条设计原则破局：其一，将 IL-18 改造为IL-18BP 抗性且高度减活（attenuated）的变体，使系统暴露安全；其二，借助 PD-1 结合域把减活 IL-18 精准递送至 PD-1⁺ T 细胞表面，在 IL-18Rα 邻近处实现顺式（cis）信号——少量 PD-1 占据即足以驱动最大 IFN-γ 释放（Bright Peak AACR 2024）。通路可概括为： PD-L1 / PD-L2 ──(抑制)──► PD-1 ──[融合分子同时：阻断 PD-(L)1 + 顺式递送 IL-18 变体]──► PD-1⁺IL-18R⁺ T 细胞IL-18 变体 ──(cis, 抗 IL-18BP)──► IL-18Rα/β ──► MyD88 ──► NF-κB/IRF ──► IFN-γ、T-bet、颗粒酶、增殖 ──► TpEX 扩增、抗终末耗竭、抗肿瘤1.5　组织表达与"应答细胞"图谱 PD-1 在正常组织低表达，在活化/耗竭 T 细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上高表达；IL-18Rα 在 NK 细胞广泛表达，在 TME 的 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞上较脾脏明显上调。关键洞见来自 Bright Peak 团队（Carralot et al., Cancer Res 2023；Oelgarth et al., JITC 2026）：TME 内存在一类PD-1⁺IL-18R⁺ CD8⁺ 效应 T 细胞，具 superior 细胞毒与增殖表型，且跨多种人类实体瘤保守存在。这一定义的"应答者亚群"是融合分子生物学合理性的基石——它不是把 IL-18 撒向全体免疫细胞，而是富集于最可能具肿瘤特异性的细胞。1.6　疾病关联证据链 证据强度按"遗传/功能→临床→文献"排列：（L1）IL-18BP 在多种人鼠肿瘤中上调、且高表达与 PDCD1 表达正相关（Ring, Nature 2020，TCGA + 蛋白水平验证）；（L1）PD-1 阻断的临床 Proof-of-Concept 已获 10+ 适应症批准；（L2）DR-18 与 PD-1/IL-18 融合在 MC38、YUMM1.7、CT26、B16 等模型产生强效单药应答，且可治疗抗 PD-1 耐药/MHC-I 缺失肿瘤（Ring 2020；Rabinovich Front Immunol 2025）；（L3）BPT567 已进入人体 Phase I/IIa（NCT06779851）。整体证据链从机制到临床首人体完整，但临床疗效数据尚早。1.7　为何选择"PD-1 靶向"而非游离 IL-18 游离 IL-18 激动剂（如 Simcha 的 ST-067/DR-18）绕过了 IL-18BP 但仍为全身给药，激活 NK、巨噬、血管内皮等非肿瘤细胞的 IL-18R，安全窗受限。PD-1 靶向把"递送"与"检查点阻断"耦合，使 IL-18 减活到系统无毒、却因 cis 几何在膜上局部恢复活性——这解释了 PD1-F18 可将 IL-18 减活约 10,000 倍仍保留疗效、且较抗 PD-1 单药使 CD8⁺ TIL 增 17 倍、TpEX/MDSC 比增 5.5 倍（Rabinovich 2025）。机制上的"减活+靶向"耦合是该类分子的差异化本质。1.8　报告范围界定 本报告将 PD-1/IL-18 融合作为核心，同时纳入（a）未融合的 IL-18 激动剂（ST-067）作为机制对照；（b）IL-18 拮抗剂（Tadekinig alfa）作为反向通路参照；（c）抗 PD-1 单抗市场作为背景与替代疗法。这样既能评估融合分子本身的成药性，也能在"PD-1 2.0"这一新兴模态赛道中定位其位置。第二章　成药性评估2.1　CRO Assay 可及性 作为工程化蛋白而非小分子，其可开发性 assay 与经典小分子筛选不同。结合 assay 方面：PD-1 结合可用 SPR/BLI 测定（抗 PD-1 域对 PD-1/PD-L1 的竞争抑制）；IL-18 域结合 IL-18Rα 可用 ELISA/SPR；IL-18BP 结合 assay 是关键质控，用于确认"诱饵抗性"变体确实降低了与 IL-18BP 的亲和力（Bright Peak 的 IL-18 变体对 IL-18BP 敏感性较野生型低 >600 倍、活性高 300 倍，SITC 2022）。功能 assay 方面：核心读数是 PD-1⁺IL-18R⁺ T 细胞（如 NK92-PD-1、原代 TIL）的 cis IFN-γ 释放与增殖/细胞毒；可用 IL-18 响应 NF-κB/ISRE 报告细胞系做初筛。2.2　细胞与体内 assay 细胞 assay 多为定制：需构建稳定表达 PD-1 与 IL-18R 的细胞系，并引入 IL-18BP 压力条件以模拟 TME。体内药效在 MC38（结直肠）、YUMM1.7（抗 PD-1 耐药黑素瘤）、CT26、B16 等同系模型中评估；Bright Peak 数据显示 BPT567 在 MC38 中 CD8⁺ T 细胞依赖、且即使 200 倍过量帕博利珠单抗也不影响 BPT567 体外活性（说明靶向递送几何独立于经典结合位点的竞争）。PK/PD 与 ADA 在 NHP 中建立（JITC 2026 报告 NHP 中活性/结合无显著损失）。2.3　Assay 丰富度评级 评级：🟡 一般（需定制）。组分（PD-1 结合、IL-18/IL-18Rα 结合）有成熟商业 assay，但融合分子特有的"cis 信号 + IL-18BP 抗性 + 细胞选择性"assay 需专门开发，Eurofins/DiscoverX 无现成 panel。对新进入者，assay 开发周期（约 3–6 个月）与 NHP 毒理是 IND-enabling 的主要时间/预算节点。2.4　结构可靶向性（组分层面） 两组件分均有高质量结构基础，支撑合理设计。PD-1 胞外 IgV 域与 PD-L1 复合物的结构（4ZQK，2.45 Å）揭示了配体结合面的可塑性及可被小分子/抗体干预的界面（Zak et al., Structure 2015）。IL-18 与受体三元复合物结构（3WO4，3.10 Å；Tsutsumi et al., Nat Commun 2014）与 IL-18/IL-18BP 复合物结构（7AL7，1.80 Å；Detry et al., JBC 2022）共同定义了 IL-18 与受体/诱饵的互作界面，是IL-18BP 抗性变体定向进化与理性设计的结构基础。融合分子本身为专有结构，PDB 未公开。2.5　PDB 结构清单 靶点 代表 PDB 分辨率 内容 文献 PD-1/PD-L1 4ZQK 2.45 Å hPD-1/hPD-L1 复合物 Structure 2015;23:2341 PD-1 单抗 5DK3（帕博利珠全长 IgG4）/ 5GGS（纳武利 Fab–PD-1）/ 7WSL·7CU5（卡瑞利珠 Fab–PD-1） 1.80–3.40 Å 抗 PD-1 抗体结构（注：5DK3 为帕博利珠全长 IgG4，2.28 Å，非 Fab–PD-1 复合） 多篇 2015–2023 IL-18 三元受体 3WO4 3.10 Å IL-18·IL-18Rα·IL-18Rβ 信号复合物 Nat Commun 2014;5:5340 IL-18/IL-18Rα 4R6U 2.80 Å 二元复合物 FEBS Lett 2014;588:3838 IL-18/IL-18BP 7AL7 1.80 Å 人 IL-18·人 IL-18BP 诱饵复合物 JBC 2022;298:101908 IL-18/病毒 IL-18BP 3F62 2.00 Å 诱导契合机制 PNAS 2008;105:207112.6　成药性等级与瓶颈 成药性等级：🟢 高（作为生物药）。主要瓶颈不在"能否成药"（PD-1 抗体与 IL-18 均为成熟可成药实体），而在于融合分子的工程优化空间：IL-18 减活程度与治疗窗的权衡、化学偶联位点特异性（Bright Peak 的细胞自由合成平台）vs 基因融合（Fuse/Xencor）、半衰期延长、以及规模化生产与 ADC 式偶联的一致性。小分子起点明确为❌ 无——该靶点为蛋白/受体/细胞因子界面，经典小分子不適用（PD-1/PD-L1 虽有小分子探索但未成药）。2.7　小分子靶向策略不适用性 PD-1 与 IL-18 均为蛋白-蛋白/蛋白-受体界面，缺乏可成药口袋；IL-18 为分泌细胞因子。因此小分子路线基本排除。可行的分子形态只有：抗体-细胞因子偶联物（化学偶联，Bright Peak）、基因融合蛋白（Fuse、Xencor）、以及"半生命周期延长 IL-18"（BPT543，PEG 偶联）等。对 PD-1 域，抗体/Fab/scFv 是成熟选择；对 IL-18 域，减活+诱饵抗性是必选项。2.8　推荐优先策略 对本靶点，优先策略是生物药工程化而非小分子：（1）采用 PD-1 靶向骨架实现 cis 递送；（2）IL-18 载荷必须 IL-18BP 抗性且高度减活，以扩大治疗指数；（3）优先化学位点特异性偶联（可实现多机制组合、灵活替换载荷）或稳定基因融合；（4）以 PD-1⁺IL-18R⁺ TIL 密度作为患者分层 biomarker。这四点决定了项目的可开发性与差异化。第三章　适应症格局3.1　核心适应症概览 适应症方向 干预逻辑 证据强度 代表资产 PD-1 耐药/难治实体瘤 在 PD-1 阻断基础上顺式激活 IL-18R⁺ TpEX，克服终末耗竭 L2–L3（临床早期） BPT567（Phase I/IIa） 黑素瘤 / NSCLC / RCC PD-1 轴已验证，融合分子提供"PD-1 2.0"升级 L1（PD-1 单药）+ L2（融合） BPT567、PD1-F18（临床前） 血液肿瘤（AML/MDS、MM） IL-18 增强 T 细胞 fitness 与 GVL；联合双抗（teclistamab） L2（ST-067 临床） ST-067（未融合，AML/MDS、MM） "冷"肿瘤 / MHC-I 缺失肿瘤 IL-18 可激活 NK 并治疗 MHC-I 缺失、抗 PD-1 耐药瘤 L2（Ring 2020） DR-18 概念验证3.2　PD-1 耐药实体瘤（最高优先级） 约 60% 患者原发耐药、其余多继发耐药，构成最大未满足需求。PD-1/IL-18 融合的差异化价值恰在于此：它不只"再阻断一次 PD-1"，而是通过 IL-18 cis 信号扩增并保存 TpEX，在 YUMM1.7（抗 PD-1 耐药）模型中疗效主要依赖 Th1 样 CD4⁺ 效应 T 细胞（JITC 2026）。这使其有潜力成为 PD-1 进展后单药或联合骨干。3.3　已验证 PD-1 轴适应症的外延 黑素瘤、NSCLC、RCC、MSI-H 等是 PD-1 单抗已获批领域，融合分子可作为疗效升级或后线替代进入。Bright Peak 的 SUMMIT-1 即面向"局部晚期/不可切除/转移性实体瘤"广谱入组，符合此类"组织学不限"的首人体设计逻辑。3.4　血液肿瘤机会 IL-18 在造血系统具独特价值：AML/MDS 移植后复发（约占 1/3）缺乏治愈手段，ST-067 的 DR. DREAM 试验（NCT06492707）探索"移植物抗白血病而不引发 GVHD"；MM 中与 teclistamab（NCT06588660）联合增强 T 细胞 persistence。虽为未融合 IL-18，但验证了 IL-18 通路在血液瘤的可行性与 biomarker（MRD）。PD-1/IL-18 融合在血液瘤的临床直接数据尚缺，属拓展方向。3.5　"冷"肿瘤与 MHC-I 缺失 Ring 2020 显示 DR-18 可治疗 MHC-I 缺失、丢失 PD-L1 依赖性、且对 PD-1 单抗耐药的肿瘤，通过 NK 细胞成熟。这提示融合分子的 IL-18 组分可覆盖"冷"、免疫荒漠型肿瘤，是与 PD-1 单抗的差异化空白。3.6　罕见病与伴随诊断 罕见病侧：IL-18 拮抗剂（Tadekinig alfa）在 NLRC4 突变、XIAP 缺陷等超罕见自身炎症病获孤儿药资格并已完成 III 期——但这是反向通路，与本靶点（激动）不重叠。伴随诊断方面，PD-1⁺IL-18R⁺ TIL 密度 / IL-18BP 血清水平是最有前景的分层 biomarker；IL-18BP 高表达肿瘤可能对未融合 IL-18 耐药、却仍响应融合分子，是精准入组依据。第四章　竞争格局深度分析4.1　全局态势 PD-1/IL-18 融合是当前"PD-1 2.0 顺式细胞因子"赛道中最前沿的子方向之一，全球处于临床早期 + 临床前密集阶段。按分子形态可分为三类：① PD-1 靶向 IL-18 融合/偶联（Bright Peak、Fuse、Xencor、复融/复宏汉霖）；② 未融合 IL-18 激动剂（Simcha ST-067）；③ 反向 IL-18 拮抗剂（AB2 Bio）。抗 PD-1 单抗（10+ 上市）构成背景替代。整体为蓝海偏早期、正快速拥挤的态势。4.2　领先分子详析 分子 公司 形态 / 机制 阶段 特征点评BPT567 Bright Peak（强生 JJDC 领投 C 轮） 化学位点特异性偶联：抗 PD-1（Lipustobart™）+ IL-18BP 抗性 IL-18 变体Phase I/IIa（SUMMIT-1, NCT06779851, 2024-10 首例；2026-04 官方：Terminated） 同类首创免疫偶联物；cis 信号强、200× 帕博利珠不抑制；临床数据尚早FL116 复融生物 / 复宏汉霖 基因融合：抗 PD-1 + AI/酵母展示定向进化 IL-18v（抗 IL-18BP）临床前（计划 2026 底 IND） 国产首款；Syntokine® 平台；与 FL115（IL-15 激动）协同PD1-F18 Fuse Biotherapeutics（Rabinovich） 抗 PD-1 + 高度减活（~10,000×）IL-18 变体（IL-18mutE4）临床前 ~80% CR、CD8 TIL ×17；专利 WO-2024229117PD-1-IL18-Fc Xencor PD-1 靶向 IL-18 Fc 融合临床前（专利 WO-2025085447, 2025） XmAb® 工程平台；重磅竞争变量ST-067 / vevoctadekin（DR-18） Simcha（源自 Yale/Ring） 未融合 decoy-resistant IL-18Phase I/II（实体瘤 + 血液瘤） 机制对照；全身给药；AML/MDS 因方案修订暂停入组（2026-01）Tadekinig alfa AB2 Bio 重组 IL-18BP（拮抗剂）III 期（自身炎症病） 反向通路；验证 IL-18 生物学但非肿瘤竞争4.3　BPT567（Bright Peak）深度画像 BPT567 是首个进入临床的 PD-1/IL-18 免疫偶联物，采用 Bright Peak 专有的"细胞自由合成 + 位点特异性化学偶联"平台，将工程化 IL-18 载荷共价连接到抗 PD-1 抗体（Lipustobart™）的 Fc 域。临床前 BPT567 在 MC38 中实现 89% 动物完全缓解（SITC 2022），且由于 IL-18 变体对 IL-18BP 敏感性低 >600 倍、活性高 300 倍，可在 IFN-γ 诱导的 IL-18BP 压力下维持 cis 信号。SUMMIT-1（NCT06779851）为首人体 Phase Ia/Ib、开放标签、剂量递增+扩展，入组晚期实体瘤，2024-10-15 启动；ClinicalTrials.gov 官方状态已于 2026-04 更新为"Terminated"（sponsor decision，实际入组 20 例），部分早期第三方追踪器曾标为 Active, not recruiting。竞争力评价：🟢 领先。4.4　Fuse / PD1-F18 与 Rabinovich 路线 Fuse Biotherapeutics（Brian Rabinovich 团队）的 PD1-F18 是学术源头最清晰的"减活 IL-18 + 抗 PD-1"融合：IL-18 经 ~10,000 倍减活、却因 PD-1 顺式递送恢复活性，在多种模型中约 80% CR、TpEX/MDSC 比增 5.5 倍（Front Immunol 2025）。其核心专利 WO-2024229117-A2（家族 12 件）覆盖 IL-18 融合蛋白用途，构成 FTO 关键节点。竞争力评价：🟡 跟随/源头——科学领先但临床落后 Bright Peak。4.5　Xencor——被低估的重磅变量 Xencor 于 2025-04 公开 WO-2025085447-A1「PD-1 targeted IL18-Fc fusion proteins」，基于其成熟的 XmAb® 工程平台。Xencor 在双抗/细胞因子工程（CD3 双抗、IL-15、IL-2 变体）领域经验深厚，一旦推进将凭平台与生产能力成为最直接的全球竞争者。其存在提示该赛道专利与平台壁垒正在快速抬高。竞争力评价：🟡 潜在领先。4.6　国产力量：复融/复宏汉霖 FL116 复融生物（Forlong）用 Syntokine® 人工合成细胞因子平台 + 大分子 AI，经酵母表面展示定向进化获得百余种 IL-18v（完全丧失 IL-18BP 结合），FL116 为抗 PD-1 与 IL-18v 融合蛋白，计划 2026 年底 IND；其 FL115（IL-15 超级激动剂）已在 I 期。与复宏汉霖（Henlius）合作加速开发。竞争力评价：🟡 跟随（国产首款），差异化在于 AI + 双平台管线协同。4.7　Simcha / ST-067（机制对照） ST-067（vevoctadekin，DR-18）源自 Ring 的 Yale 专利（US-20230241172，家族 31 件），是首个进入临床的 decoy-resistant IL-18，但为未融合全身给药。其在实体瘤（联合帕博利珠单抗）与血液瘤（NCT06492707 AML/MDS、NCT06588660 MM+teclistamab）开展 I/II 期；AML/MDS 因"protocol modification"于 2026-01 暂停入组。它的价值在于独立验证 IL-18 激动通路肿瘤免疫可行性，但其全身毒性窗天然劣于 PD-1 靶向融合，故作为对照而非直接竞品。4.8　差异化策略推荐矩阵 策略方向 可行性 差异化程度 推荐优先级 机制：cis 减活 IL-18 + PD-1 阻断（必选） 高 高 ⭐⭐⭐ 适应症：PD-1 耐药实体瘤单药 / 联合 高 高 ⭐⭐⭐ 分子设计：化学偶联（多载荷组合）vs 基因融合 中 中 ⭐⭐ 临床：PD-1⁺IL-18R⁺ TIL / IL-18BP 分层入组 高 高 ⭐⭐⭐ 拓展：三特异性（PD-1 + VEGF + IL-18，Bright Peak WO-2026083296） 中 极高 ⭐⭐第五章　专利态势分析5.1　专利全景 该方向专利自 2022 年起集中爆发，呈"平台公司 + 学术源头 + 大药企"三方布局。核心申请人：Bright Peak（最密）、Fuse Biotherapeutics、Xencor、Yale（Ring，DR-18 源头）、Genentech、Pieris。近 3 年申请趋势快速上升，拥挤度评分 6/10——尚存规避设计窗口，但自由实施（FTO）需谨慎。5.2　核心专利拆解 申请人 代表专利 公开日 优先权 覆盖 Bright Peak WO-2023161854-A1（IL-18 免疫细胞因子） 2023-08-31 2022-02-23 通式/平台（家族 11） Bright Peak WO-2025041097-A1 / US-20250188166-A1（IL-18 融合免疫 cells 抗原结合多肽，如 PD-1） 2025-02-27 2023-08-23 PD-1 靶向融合（家族 2+） Bright Peak WO-2026069134-A1（人用 IL-18 免疫细胞因子治疗） 2026-04-02 2024-09-26 治疗方法/制剂 Bright Peak WO-2026083296-A1（PD-1+VEGF+IL-18 三特异性） 2026-04-23 2025-10-15 三特异性组合 Fuse Biotherapeutics WO-2024229117-A2（IL-18 融合蛋白用途） 2024-05-01 2023-05-02 用途/减活变体（家族 12） Xencor WO-2025085447-A1（PD-1 targeted IL18-Fc） 2025-04-24 2023-10-17 PD-1-IL18 Fc 融合 Yale / Ring US-20230241172-A1（IL-18 变体） 2023-08-03 2018-09-06（根申请；本件优先权 2022-11-15） DR-18 变体源头（家族 31） Genentech WO-2023114829-A1（稳定化 IL-18） 2023-06-22 2021-12-15 IL-18 变体 Pieris WO-2023118497-A1（新型 IL-18 变体） 2023-06-29 2021-12-22 IL-18 变体5.3　FTO 评估 主要风险专利集中于 Bright Peak 的 PD-1 靶向融合通式（WO-2025041097）与 Fuse 的用途专利（WO-2024229117）、Xencor 的 Fc 融合（WO-2025085447）。规避空间在于：IL-18 减活变体的具体突变组合、靶向域选择（PD-1 vs PD-L1 vs 其他免疫抗原）、偶联化学（位点/linker）、以及载荷比。IL-18BP 抗性变体的序列空间广阔（复融已筛得百余种 IL-18v），为差异化设计与专利回避提供实质余地。但大药企（Genentech、Xencor）的变体专利可能形成外围封锁。5.4　专利拥挤度与影响 评分 6/10。对 2024 年后新进入者，完全绕开 Bright Peak/Fuse/Xencor 三家的通式难度中等偏高，需依赖自有变体序列与偶联化学建立独立权利要求。建议：立项前先做 FTO 检索与自由实施意见，优先布局"减活突变组合 + 化学偶联位点 + 三/多特异性格式"等尚空窗口。第六章　同源靶点与选择性6.1　PD-1 侧家族 分子 UniProt 关系 对融合分子的意义 PD-1（PDCD1） Q15116 靶向/阻断对象 导航头 + 检查点阻断 PD-L1（CD274） Q9NZQ7 配体 可选替代靶向域（PD-L1 靶向 IL-18 亦可行） PD-L2（PDCD1LG2） Q9BQ51 配体 非必须区分 CTLA-4 / LAG-3 / TIGIT — 其他检查点 联合或差异化空间6.2　IL-18 侧家族与诱饵 IL-18 属 IL-1 家族（与 IL-1α/β、IL-36、IL-37 同源）。其最重要"选择性"挑战不是与家族成员的序列交叉，而是与天然诱饵 IL-18BP 的区分——融合分子必须保留对 IL-18R 的信号、却丧失对 IL-18BP 的结合（否则被中和）。结构上 IL-18 与 IL-18BP 的界面（7AL7）与与 IL-18Rα 的界面（3WO4/4R6U）部分重叠但不完全重合，定向进化可在其中找到"抗性+活性"平衡点（Kim et al., PNAS 2001；Ring 2020）。6.3　选择性设计的本质是"细胞类型"而非"分子" 与典型激酶/受体小分子需区分同源亚型不同，PD-1/IL-18 融合的"选择性"体现在递送几何：IL-18 载荷仅在 PD-1⁺ 细胞表面以 cis 方式接近 IL-18Rα，从而在空间上区分 PD-1⁺ TIL 与外周 NK/巨噬/内皮细胞（后者为 trans 暴露、需更高系统浓度才激活）。这把"选择性"从序列优化转移到工程化递送，是该类分子相对未融合 IL-18 的核心优势，也是安全性设计的支点。6.4　脱靶风险最高的同源/相关通路 主要脱靶风险来自 IL-18R 在NK 细胞（广泛高表达）、巨噬细胞、血管平滑肌/内皮细胞上的表达——若融合分子泄露至全身或 PD-1 在外周 T 细胞上结合后激活非肿瘤 IL-18R，可引发全身炎症。IL-18 还可诱导 VEGF/血管生成。因此临床需监测肝功能、CRP、细胞因子与血管事件。结构上 IL-18 与 IL-1β 受体复合物架构相似（均用 AcP 共受体），但配体识别相对特异，交叉激活风险低。第七章　安全性评估7.1　On-target 毒性（细胞因子 + 检查点双重） On-target 风险：🟡 中–高。融合分子叠加两类 on-target 效应：① IL-18 载荷的 CRS、发热、肝酶升高、毛细血管渗漏/过敏样反应（历史重组 IL-18 SB-485232 因有限疗效与毒性受挫）；② PD-1 阻断的免疫相关不良事件（irAE）：结肠炎、肺炎、肝炎、内分泌病（甲状腺/垂体/肾上腺）、皮疹、心肌炎。cis 靶向 + IL-18 减活旨在将系统 IL-18 毒性压到最低，但 PD-1 域的 irAE 不可避免，需标准 irAE 管理路径。7.2　Off-target 与系统暴露 Off-target 风险：🟡 中。PD-1 在活化外周 T 细胞也有表达，融合分子可在此顺式激活 IL-18R，带来外周 T 细胞激活；NK/巨噬的 IL-18R 若被泄露载荷激活，可致全身炎症。Bright Peak 的 NHP 研究（JITC 2026）报告未见明显活性/结合损失，但毒理与 PK 主要在 NHP 建立，人鼠 IL-18/IL-18BP 生物学差异需谨慎外推。临床应设起始低剂量、密集 PK/PD 与细胞因子监测。7.3　基因敲除/敲入表型（人类遗传学） PDCD1 功能缺失：人 PD-1 缺陷可致自身免疫/淋巴结病（如 Icare 综合征，PDCD1 隐性突变），小鼠 PD-1 KO 自发自身免疫——提示阻断 PD-1 的 on-target 免疫激活有生物学基础，也预示 irAE 风险。IL18 / IL18R1 / IL18RAP KO 表现为对分支杆菌/单纯疱疹等感染易感、炎症小体病；人 IL-18BP 缺陷（IL18BP 功能缺失）可致致命性病毒性肝炎，反证 IL-18 通路强效且需严密调控。这些表型共同界定：激动 IL-18 须控量，阻断 PD-1 须监测自身免疫。7.4　临床已观测 AE（参照类药物） 抗 PD-1 单抗的 irAE 谱已充分表征（各级别结肠炎/肺炎/内分泌病），可直接外推至融合分子的 PD-1 域。重组 IL-18（SB-485232）历史 AE 以流感样症状、肝酶升高、过敏为主。未融合 ST-067 在血液瘤试验中（高达 14 mg/kg）总体耐受（AVTX 数据外推）。融合分子尚无公开 AE 数据（SUMMIT-1 进行中），DLT 定义以 28 天首周期为准。7.5　安全策略建议 推荐：① 起始剂量基于 NHP 毒理与减活比，采用加速滴定；② 必监肝功能（ALT/AST）、CRP/IL-6、IFN-γ、血常规、甲状腺功能；③ 预设 IL-18BP 水平基线以辅助解读；④ irAE 管理沿用 PD-1 单抗路径（激素/生物制剂）；⑤ 探索 PD-1⁺IL-18R⁺ TIL 富集患者以降低系统暴露需求。安全窗口的核心杠杆是IL-18 减活程度与偶联载荷比的可工程化调节。7.6　黑框警告风险 预测：抗 PD-1 类成分可能携带免疫介导的结肠炎/肺炎/内分泌病等警告（如已上市单抗），IL-18 成分可能新增 cytokine release / 肝毒性警示。是否触发黑框取决于 Phase II/III 安全性累积，目前首人体阶段无法定论，但风险中–高，需在方案中前置。第八章　前沿动态与机会8.1　2024–2026 关键进展 （1）BPT567 于 2024-10 完成首例给药，标志 PD-1/IL-18 融合正式进入临床；（2）JITC 2026（Oelgarth et al.）发表 BPT567/aPD1-IL18mut 同行评审数据，证实在 MC38（CD8 依赖）与 YUMM1.7（CD4 Th1 依赖）双模型机制，并在人肿瘤消化物中诱导 IFN-γ 特征；（3）Fuse/Rabinovich 于 Front Immunol 2025 发表 PD1-F18 减活 IL-18 路线（~10,000× 减活、80% CR）；（4）Xencor 2025 专利暴露其 PD-1-IL18-Fc 布局；（5）复融 FL116 计划 2026 底 IND；（6）Bright Peak 2026 再布局三特异性（PD-1+VEGF+IL-18，WO-2026083296）与治疗用途专利（WO-2026069134）。赛道从"概念"进入"平台竞争"。8.2　耐药机制 已知/预期耐药：① PD-1 与 IL-18R 共表达丢失（TME 异质性）；② T 细胞固有 dysfunction（TOX/NR4A 重编程）使 IL-18 信号无法逆转终末耗竭；③ IL-18BP 进一步上调中和残余系统 IL-18；④ 抗原丢失/MHC-I 缺失使 T 细胞无靶可打（此时 NK 激活成为关键代偿）。对融合分子，cis 几何部分规避了 IL-18BP，但细胞内在耗竭程序仍是上限。联合（如 + IL-2v、+ VEGF 阻断、+ 双抗）是克服耐药的主要方向。8.3　新兴技术方向 ① 化学位点特异性偶联（Bright Peak）实现"一抗多载荷"组合与快速迭代；② AI/酵母展示定向进化 IL-18v（复融）加速变体发现；③ 三/多特异性格式（PD-1+VEGF+IL-18）将抗血管生成与免疫激活耦合；④ 与 PD-1-cis IL-2v、PD-L1-IL-15（SAR445710）、PD-1-cis IL-12（Nat Commun 2024）等同属"PD-1 2.0"模态，彼此既是竞争也是协同验证，共同证明 cis 递送细胞因子优于全身给药。8.4　未满足需求与机会窗口 最大窗口是PD-1 耐药/难治实体瘤单药升级与"冷"/MHC-I 缺失肿瘤。当前仅 BPT567 处于临床，Fuse/Xencor 临床前，国产 FL116 待 IND——2026–2028 是临床概念验证（PoC）与差异化定位的黄金窗口。早进者（Bright Peak）已占首临床先机，后来者须以变体序列、偶联化学或三特异性格式建立独立 IP 与机制差异化。第九章　高引文献推荐 # 标题 / 作者 期刊·年份 引用 核心贡献 推荐理由 1 IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy（Zhou T, Ring AM 等） Nature 2020;583(7817):609–614 ≈318（OUCI） 发现 IL-18BP 为分泌型检查点，工程化 DR-18 整个 IL-18 激动领域的奠基，必读 2 PD-1-cis IL-2R agonism yields better effectors from stem-like CD8+ T cells（Codarri Deak L 等） Nature 2022;610:161–172 高被引（Nature） 确立 PD-1 cis 靶向细胞因子的概念范式 "PD-1 2.0" 顺式递送的理论源头 3 Anti-PD1-IL18 immunoconjugate promotes effector T cell-mediated antitumor immunity（Oelgarth N 等） JITC 2026;14(7):e015090 新近（同行评审） BPT567 机制与跨人瘤种验证 最核心的融合分子临床前→转化证据 4 Targeting highly attenuated IL-18 to PD-1 for enhanced anti-tumor activity（Zhou X, Rabinovich B, Kolmar H 等） Front Immunol 2025 新近 PD1-F18 减活 IL-18 路线与优异体内数据 减活+cis 工程化的方法学范本 5 The structural basis for receptor recognition of human interleukin-18（Tsutsumi N 等） Nat Commun 2014;5:5340 高被引 IL-18·IL-18Rα/β 三元复合物结构（3WO4） IL-18 变体理性设计的结构基础 6 Structure of the Complex of Human PD-1 and Its Ligand PD-L1（Zak KM 等） Structure 2015;23:2341–2348 高被引 PD-1/PD-L1 复合物结构（4ZQK） PD-1 靶向域设计的经典结构 7 Structural basis of human IL-18 sequestration by the decoy receptor IL-18BP（Detry S 等） JBC 2022;298:101908 新近 IL-18·IL-18BP 结构（7AL7） 理解"诱饵抗性"突变的结构依据 8 A first-in-class PD1-IL18 immunocytokine (BPT567) targets PD-1+IL18R+ CD8+ T cells…（Carralot JP 等） Cancer Res 2023;83:1850（AACR） 会议摘要 首次定义 PD-1⁺IL-18R⁺ 应答亚群与 BPT567 融合分子应答者生物学的起点 9 Anti-PD-1 cis-delivery of low-affinity IL-12 activates intratumoral CD8+ T cells（Zou Z 等） Nat Commun 2024;15:49034 新近 同类 cis 递送 IL-12 验证模态普适性 佐证"PD-1 2.0" 赛道逻辑 10 The first-in-class PD1-IL18 conjugate BPT567…（Martin K 等） Cancer Res 2024;84(6 Suppl):4071（AACR） 会议摘要 BPT567 cis 信号与低剂量强效 机制细节补充（对抗帕博利珠竞争）9.1　文献主题分布 机制与生物学（#1、#2、#8）：3 篇；结构与成药性（#5、#6、#7）：3 篇；药物化学/融合设计（#3、#4、#10）：3 篇；临床/转化（#3）：1 篇；相关模态佐证（#9）：1 篇。覆盖机制、结构、药化、转化四个维度，符合必读要求。9.2　阅读优先级 必读（Top 3）：#1（IL-18BP 检查点，领域根基）、#3（BPT567 转化验证）、#2（cis 范式）。推荐：#4、#5、#6、#7（理解工程与结构）。参考：#8、#9、#10（具体分子与模态对照）。第十章　综合评估与策略建议10.1　六维评分 维度 权重 得分 依据 生物学验证度 25% 8.5/10 PD-1 轴临床验证 + IL-18BP 检查点机制 + cis 应答亚群定义，证据链完整 成药性 25% 8.0/10 双组分均有成熟结构与可开发性；瓶颈在融合工程而非"能否成药" 市场潜力 20% 8.5/10 PD-1 耐药大市场 + "冷"肿瘤空白；首分子已临床验证需求 竞争格局 15% 6.5/10 蓝海偏早但 Bright Peak 占先、Xencor/Fuse 跟进，窗口有限 安全性 15% 6.0/10 cis+减活改善窗，但叠加细胞因子与 irAE，风险中–高加权总分 100%8.0/10 —10.2　SWOT 分析 优势（Strengths） 劣势（Weaknesses） 机制新颖："阻断+顺式激活"双功能耦合，单药即可能优于抗 PD-1 明确应答亚群（PD-1⁺IL-18R⁺ TIL），可分层 双组分结构与工程路径成熟，可快速迭代 IL-18 减活+诱饵抗性显著拓宽治疗窗 生物药，生产/偶联一致性复杂（ADC 式） 叠加细胞因子与 PD-1 阻断双重毒性，安全窗需谨慎 临床数据尚早（仅 BPT567 Phase I） 依赖 PD-1/IL-18R 共表达，TME 异质性限制 机会（Opportunities） 威胁（Threats） PD-1 耐药/难治实体瘤巨大未满足需求 "冷"/MHC-I 缺失肿瘤空白 三/多特异性格式（VEGF+PD-1+IL-18）新空间 平台可拓展至 IL-2/IL-15 等其他 cis 细胞因子 Bright Peak 首临床先机 + 强生资本 Xencor/Fuse/Genentech 专利与平台封锁 未融合 ST-067 可能先验证或先占据 IL-18 心智 监管对细胞因子类毒性的审慎态度10.3　立项建议 结论：🟢 推荐立项（作为生物药/免疫细胞因子方向）。理由：生物学逻辑坚实、双组分可开发性高、市场痛点明确，且全球仅 1 个分子进入临床、窗口尚开。但若以"Me-too BPT567"为目标则价值有限——须以自有 IL-18v 序列 + 差异化偶联化学/三特异性格式 + PD-1⁺IL-18R⁺ 分层建立独立 IP 与机制优势。10.4　切入策略 ① 分子：优先化学位点特异性偶联（灵活多载荷），IL-18 载荷采用自有诱饵抗性减活变体，载荷比经 NHP 毒理优化；② 适应症：先 PD-1 耐药实体瘤单药 PoC，再拓展"冷"肿瘤与联合（VEGF 阻断/双抗）；③ 选择性：以 cis 几何而非序列实现细胞选择性，避免全身 IL-18 激活；④ 临床：以 PD-1⁺IL-18R⁺ TIL 密度与基线 IL-18BP 分层入组，加速 PoC。10.5　关键风险与应对 风险 A（安全性）：CRS/肝毒/irAE → 起始低剂量加速滴定 + 预设 IL-18BP 监测 + 标准 irAE 路径。风险 B（FTO）：Bright Peak/Fuse/Xencor 通式封锁 → 立项前 FTO 意见 + 自有变体序列与偶联位点布局。风险 C（疗效）：TME 异质性与终末耗竭上限 → 联合策略与 biomarker 富集。风险 D（竞争）：首临床先机丧失 → 以三特异性/新载荷差异化而非追赶。10.6　里程碑建议 M1（0–6 月）：候选 IL-18v 定向进化 + 融合构建 + cis/IL-18BP 抗性 assay 建立；M2（6–12 月）：体外 PD-1⁺ T 细胞功能 + MC38/YUMM1.7 体内药效 + NHP PK/PD/毒理；M3（12–18 月）：CTA/IND 申报（对标 BPT567 2024 首例，争取 2027–2028 首临床）；M4（临床）：PD-1 耐药实体瘤 Ia/Ib + biomarker 分层，目标读出初步 ORR/安全性 PoC。 PD-1 靶向 IL-18 融合蛋白靶点深度调研报告 · 报告日期 2026-08-14 · 数据来源：UniProt、RCSB PDB、ClinicalTrials.gov、Google Patents、PubMed/文献公开资料 · 仅作研究参考，不构成投资或医疗建议