KRAS G12D inhibitors (Runjia Pharma)

8月4日，和誉公布了2025年上半年的业绩已经出来，这家Biotech正在用出色的成绩向市场展示其投资价值，锋芒可能再也藏不住了。 Biotech初长成，一方面，它已经通过BD让自己上半年的净利润又创了新高：其2025年H1总营收达到了6.57亿元，同比增长20%；净利润3.28亿元，同比增长59%。另一方面，和基石药业等逐渐成熟的biotech类似，它的管线2.0也已经藏不住，将要初露锋芒，它将要用它卓越的小分子平台去涉足一些小分子抗癌药之外的领域，例如双抗ADC，例如自免疾病。 和誉药业作为目前最稳定且低调的ADC之一，本身有着不俗的潜力，随着时间的推移和企业进度的推进，这些潜力将会在之后不断被兑现。 01 2025H1成绩单 如前文所述，和誉2025年上半年总营收达到了6.57亿元，同比增长20%；净利润3.28亿元，同比增长59%。而和誉的营收高低，同它与德国默克的BD交易息息相关。 2023年12月，和誉医药与默克就匹米替尼订立独家许可协议。根据协议条款，默克最初获得匹米替尼在大中华区所有适应症进行商业化的独家授权，并拥有全球商业化权利的独家选择权，当时这大中华区的不可退还首付款就出了7000万美元，而之后的潜在的付款总额可能高达 6.055亿美元，笔者此前在和誉的文章就写到，只要匹米替尼的三期临床数据一读出，后面的全球商业化行权大概率是板上钉钉的事情，因为这个药物当时对比数据来看就是Best in class。 一个月之后，匹米替尼就读出了它的顶线数据：匹米替尼治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的3期MANEUVER研究在第25周客观缓解率（ORR）方面取得了统计学意义上的显著改善，达到54.0%，而安慰剂为3.2%。 也因为三期临床数据的确定性，默克公司在今年4月1日行权，拿到了全球商业化权益，而和誉也因此拿到了8500万美元的行权费用（折合人民币6.1亿元），也就是说，和誉除了这8500万美元收入之外，剩下的收入为5000万元左右，其它收入推测主要来源于银行利息收入。 净利润方面，就主要看和誉的研发费用方面的开支了。如图所示，其研发费用略微有所上涨，同比增长为6%，且主要增长来自第三方支出（CXO），从去年上半年的1.09亿增长至今年上半年的1.19亿。源自临床后期试验数量的增加与进度的推进，可以理解。 除了研发费用的开支增加之外，和誉也在竭其所能去降本增效：其行政管理费用同比去年同期下降了13%。根据和誉对自身现金流量的估计，公司完全不用担心现金管道的问题，公司三个月以上定期存款以及现金等价物高达23.32亿。 除此之外，和誉是极少数愿意拿钱进行股票回购的biotech了。2025年，和誉董事会批准通过用2亿元回购其流通股份，并且回购的股份全部注销，进一步推高了公司股东的股票收益率。 02 管线1.0 和誉凭借着其出色的小分子平台成名，其管线1.0也是以小分子管线为主。 匹米替尼在TGCT适应症三期临床上的战绩相信无需多言，和誉也自己做了个表格进行对比，如图所示，在临床三期数据的肩对肩比较上，和誉完胜第一三共的pexidartinib（况且这款药物还有肝毒性）和Ono Pharmaceutical的Vimseltnib。除此之外，安全性上，如下表所示，三级以上不良反应发生率为35%，安全性上该药也做到了best in class。 该药目前来看，已经做到了同类小分子药物中的同类最佳，并且该药的临床为国际三期临床，到时可以直接在全球范围内申报上市，其预期在今年四季度向FDA递交NDA申请。 除此之外，它在cGvHD适应症上的拓展也非常值得期待。 而第二条值得称道的管线就是ABSK061了，它是一款FGFR2/3抑制（机制方面已经在此前的文章中已经介绍过），市场方面，10%-30%的胃癌患者携带着FGFR突变，10%-45%胆管癌患者携带着FGFR突变，10%-30%膀胱癌患者携带着FGFR突变。甚至在癌症之外，也有它可以开拓的市场——例如98%的软骨发育不全患者是由于FGFR3-G380R突变所导致，而该适应症的全球市场也有25万人。 开发进度上，目前该管线已经做完了一期的篮子试验，可评估疗效的8名患者中，ORR达到了37.5%，在3名达到PR 的患者中，1名患者患有NSCLC，并接受过4种既往治疗方案；1名患者为尿路上皮癌，并接受过2种既往治疗方案；1名患者为胃癌，并接受过2种既往治疗方案。对应的适应症缓解为后面的适应症拓展指明了方向。 而和誉首选的拓展方向是胃癌适应症，并且是与ABSK043进行联用，之后将会尝试ABSK061，ABSK043与化疗三药联用一线治疗胃癌。 之后就是ABSK043了，该药也非常有意思，我们之前都听过PD-(L)1单抗，但是否听说过同靶点的小分子抑制剂？而ABSK043就是一款口服的PD-L1小分子抑制剂。该药的主要看点在于未来与其它小分子抑制剂在肺癌适应症上的联用，最典型的例如三代EGFR TKI，以及KRAS抑制剂。目前该药物计划与KRAS G12C、三代EGFR TKI联用一线治疗NSCLC，并且如上文所述，与ABSK061联用一线治疗胃癌。 03 管线2.0时代 管线2.0方面，首先值得惊叹的是和誉居然会选择双抗ADC这个方向去进行研发上的拓展，按照和誉的说法，ADC的linker和payload很考验小分子研发的“内功”，这非常适合和誉去进行挑战。更多具体的细节将在2026年上半年进行公布。 此外，就是开发下一代的各种小分子了。典型的例如ABSK131，它是潜在的PRMT5*MTA抑制剂中的best in class，PRMT5*MTA复合物是MTAP缺失癌症中的合成致死靶点，占所有人类癌症的10~15%，总患者人数大于30万。ABSK131有两点值得注意，一个是它具有良好的脑渗透性，意味着未来或许对脑转移患者有奇效，这将打开别样的市场；另一个是它有着联用的潜力，非常可能与KRAS G12D或者PD-L1抑制剂进行联用，将来将与内部管线共同构筑疗法矩阵。目前该药已经开始I期临床。 另外，该靶点比较有意思的是这个靶点与靶向MAT2A靶点的分子联用或许会有不错的协同作用，而百济就是看准了这点，高价BD了石药集团的MAT2A抑制剂，交易总金额达到了18.35亿美元，或许ABSK131这条管线同样能够在早期BD出去也说不定。 然后，其还有KRAS G12D抑制剂——ABSK141，它的差异化在于生物利用度：ABSK141是潜在同类最佳口服生物利用度的KRAS-G12D抑制剂，在小鼠、大鼠和狗中具有潜在的同类最佳口服生物利用度。 该药物上，全球最知名的管线应该是Revolution Medicines的RMC-9805（zoldonrasib），疗效上，在18例可评估疗效的NSCLC患者中，zoldonrasib的ORR达到61%，DCR为89%。国内最为知名的管线应该是劲方医药的GFH375。目标剂量组疗效上，49名患者接受日均剂量为400或600mg的口服治疗：其中43名患者接受过至少一次治疗后肿瘤评估，ORR为42%、DCR为91%；23名可评估PDAC患者ORR为52%、DCR为100%；12名可评估NSCLC患者ORR为42%、DCR为83%。 最后是pan-KRAS抑制剂——ABSK211，它对多种KRAS突变具有广泛的抑制作用，具有卓越的效力，并且不会影响KRAS独立细胞系。它在极低的剂量下也表现出了非常令人鼓舞的药效。 海外较为知名的管线为Revolution Medicines的RMC-6236，但RMC-6236是分子胶路线，而和誉的ABSK211只是小分子抑制剂，因此可比性较小。 结语：这次和誉的披露可以说是干货满满，披露了非常多的新分子，也给出了投资者较为明确的新的指引方向。接下来对于和誉来说路子应该是稳健的，至少本身不会出现巨大的变数，接下来可以安心等到2026年，更多的管线临床数据出来催化了。 转载自瞪羚社 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。

李昀 | 撰文又一 | 编辑上周（4月30日），为期六天的AACR（美国癌症研究协会）年会在芝加哥闭幕。作为领域内最重要的展示平台和交流机会，来自中国的参会者给出了足够高的关注。“每年AACR来自中国的参会者都越来越多，但今年和去年相比，感觉是爆发式的增长。亚洲面孔充斥了各种场合，尤其是一些我们擅长的领域，比如ADC。”一名参会多年的行业人士说到。根据统计，这次来参会的中国药企有111家，设计创新药246款；其中ADC就有86款，占比35%。其中不少公司，已经在今年的JPM上有过亮相。但AACR和JPM、ASCO的侧重点略有不同，因此参会目的也不同。“在JPM上，投资者是主角。公司的团队也是希望能拿到合作和资金。而AACR和ASCO则更偏向科研：其中AACR上来自公司的研发人员比较多，而ASCO来的临床医生会比较多。”“所以和JPM相比，AACR的会间谈话都是有点nerd的。”上述人士调侃道，“氛围上有细微的差别。在JPM上大家身上多少带着些任务，但是来AACR就感觉就是纯粹来上学的，聊天的都是同学。”随着今年国内资本环境没有明显转好，而出海的口子却越扩越大，因此，在学术展示和交流之外，参会企业也会尤其留心两类信息：一是MNC都在干什么；二是公司核心管线的竞品数据。“有些公司会选择在JPM上接触MNC。但在JPM上，MNC展示的一般都是比较成熟的管线；而在AACR上，你能看到这些MNC又有什么新方向。可能数据的不确定性还很高，但这正是可以合作的地方。”一名在美工作的BD说到。-01-来自MNC的消息由于AACR是很多新药和新疗法首次亮相的舞台，因此展出内容以早中期临床分析为主。其中不少展现出令人惊艳的潜力，但由于距离成功还有一段距离，因此外界关注度一般。但不可否认的是，它们提示了未来行业的可能性。比如来自勃林格殷格翰的HER2突变NSCLC新药 Zongertinib，在这次大会上就受到了很大关注。这是一种TKI类药物，最新公布的三期临床数据极其乐观：ORR高达71%，为该亚型癌症中前所未有的高水平。要知道，上一个同适应症新药Enhertu在去年的全球销售额达到了37.54亿美元。这说明虽然针对HER2这一靶点的研究已经不算新鲜，但其可能带来的商业价值还远远未饱和。而Enhertu的ORR为50%左右，仅这一点而言Zongertinib就表现出很大的潜能。同时，Zongertinib 的给药方式为口服，和注射的Enhertu相比依从性更好。“单就这一个适应症而言，Zongertinib未来成为标准疗法的可能性很大。但是技术手段不同，TKI对突变位点的要求更高，所以不太适合跨癌种。”另一款引发重点讨论的新药是来自GSK的Jemperli。年会上，GSK主要展示了这款PD-1单抗的最新治疗数据：在治疗103名dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者时，84名出现临床完全缓解，即没有癌症迹象，而其中82名患者未接受手术。这项研究之所以重要，是因为它给予了一种可能性：未来的癌症治疗，患者不需要手术、化疗或放疗，可以实现器官保留。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究负责人也对这项研究高度评价：如果在更大规模的试验中证实这一结果，单独使用免疫疗法是完全可能实现的。因此，尽管dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌属于小适应症，但它提示了免疫治疗在“完全治愈”和“替代入侵式治疗”上存在很大发展空间，或许会颠覆目前局部癌症的治疗模式。K药也带来了一些新鲜的适应症。比如Keynote-689这项针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌的临床，将患者的复发或死亡风险降低了27%。虽然和其它适应症相比，K药这次数据表现比较一般，但这是该癌种“在二十多年来的首个阳性实验”，因此对患者而言具有里程碑的意义。该适应症的上市申请正在接受FDA 优先审查，将于6月得到答复。可以看到，在这次的AACR上，曝光度比较高的还是一些老药和老靶点。也因此，不少参会者认为今年是“小年”。“今年大药企很多都是公布随访数据，没有什么FIC的新动作。之后在ASCO上会有更加详细的数据释出，目的还是为临床推广做准备。”上述参会人员说到。-02-KRAS受到关注在今年AACR上，对于KRAS这一靶点来说足以称得上是大年了。在过去几年的重要行业年会上，KRAS的风头一直被TROP2、CLDN18.2等热门靶点盖过，直到今年多个KRAS G12D抑制剂首次公布临床前或临床I期数据，并表现出优异效果，引起了各方兴趣。“KRAS G12C曾经火过一阵子，但效果相对其它治疗方式，确实没有太突出的地方。现在轮到G12D了，相对于G12C来说，它适合的胰腺癌没有太多靶向药物，所以突破的意义更大。”上述参会人员解释道。劲方医药和Verastem联合开发的VS-7375公布了一项临床前数据，显示其在治疗KRAS G12D突变的胰腺癌患者上有一定发现。研究显示，VS-7375能同时作用于KRAS 蛋白的 “开启”和“关闭”状态，这意味着无论该蛋白是否促进细胞增殖，它都能发挥作用。目前，劲方已在国内开展该药的II期临床试验，而Verastem则预计于年中开启I/IIa期试验。来自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期结果：在 90 例KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中，对其中18 例可评估疗效的非小细胞肺癌患者进行分析，ORR为 61%，DCR为89%，中位缓解时间为1.4 个月，这表明药物起效相对较快，且与传统标准治疗多西他赛相比有显著提高。除了KRAS G12D以外，已有药品上市的KRAS G12C药物也在曾经困扰过的问题上有了一些突破。来自安进的Sotorasib和来自Mirati的Adagrasib都属于已经上市的KRAS G12C药物，用以治疗相关突变NSCLC，在耐药性上被市场验证为较差。而在此次AACR大会上，一些新思路提供了解决方向：比如Genprex公司的研究展示了通过基因疗法克服Sotorasib获得性耐药问题等。同时，之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治疗，而此次AACR上的报告显示：其与EGFR 抗体Sotorasib + 帕尼单抗，Adagrasib + 西妥昔单抗）的联合治疗对结直肠癌也很有效果。两家公司都在今年对临床的最新进展做了汇报。除了上述提到的几款药物，还有礼来的LY4066434、阿斯利康的AZD0240带来了相关内容的展示。由于阶段尚早，展示内容主要集中在抗肿瘤活性上。但这两家公司切入KRAS的方式比较特别：礼来做的是泛KRAS抑制剂，旨在应对多种突变；阿斯利康做的则是TCR-T疗法。那么，这一次的KRAS热是否会是昙花一现？上述BD人士认为，这股热潮能否持续下去，还要看后续的证据支持。“接下来的ASCO上，大概率会有更多相关的数据展出。但这个领域的探索比较少，临床风险比较高，所以不太可能出现一窝蜂内卷的情况。”-03-ADC的天下和之前几届一样，这一届AACR的ADC展示，依然被中国药企承包了。而一些ADC新靶点的展示，也为这次有些沉寂的大会带来了一些变化。其中讨论度最高的就是CDH17。这一靶点虽然具有很多理想特性：比如组织特异性，但它在部分正常组织中仍有可检测水平。以前，当ADC的连接子还不够稳定时，这种研发风险较高的靶点常常被视为边缘。而如今随着ADC技术的提升，对这一新靶点的尝试也越来越多。今年的AACR上，做出相关报告的中国企业就不胜枚举：包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。同样第一个开始吃螃蟹的还有基石药业的CS5006，这是同类首创、靶向全新靶点ITGB4 的ADC，目标适应症包括NSCLC、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等。AACR上展示的临床前研究显示，CS5006在多种动物模型中均表现出强效的抑瘤作用，且耐受性良好。除了新靶点以外，不少公司在技术手段上也多有探索。比如康弘药业的KH815，就是全球首款进入临床阶段的双毒素 ADC 新药。它搭载了拓扑异构酶1 抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂两种有效载荷，可以通过协同作用进行多维打击，从而克服传统单毒素 ADC 存在的耐药现象。再比如宜联生物开发的非内吞ADC，通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素，进一步打开了 ADC 药物的应用空间。尽管上述创新度较高的管线目前还处于临床前或临床早期，但它们的大部分都被高盛选为今年大会上最值得关注的中国资产。由此可以看出不仅是MNC，国外资本同样意识到了国内早期开发工作的价值所在。“这次ADC展出给我的总体感觉是，国内企业的胆子确实越来越大了。”上述BD人士由于长期不在国内，同时也不是ADC领域从业者，因此对这次的全新印象感到有些惊讶。“这说明很大情况下，‘内卷’是信心不足的结果。在积累了那么多出海的成功案例之后，感觉国内越来越放开手脚了。”就在一个月后，同样在芝加哥，另一场行业盛会ASCO也将举行。尽管大环境的向好变化很难体察，但可以肯定的是：这些公司不会停下他们前往的脚步。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820