今年的ADC领域因为DS8201再次被推向了新的研发浪潮,刺激了不少海内外企业跟进布局。一方面,作为成功范例,ADC概念之外的大量的新型偶联药物组合被积极尝试开发。另一方面,ADC的靶点探索也触及到了HER-2,TROP-2之外的赛道。ROR1,B7H3,TF,Nectin-4,FRα等靶点隐隐发光,已初显成药价值,竞争格局良好。FRαFRα是一种位于细胞膜上的叶酸结合蛋白,属于叶酸受体家族的一员。FRα在大部分间皮细胞瘤(72-100%)、TNBC(35-68%)、NSCLC(14-74%)、卵巢癌(76-89%)、子宫内膜癌(20-50%)等实体瘤中过度表达,可以影响癌细胞的分裂和迁移,参与肿瘤的浸润、转移、进展,而在正常组织中表达较少。因此,FRα被认为是癌症治疗中一个高度相关且潜在开发靶点。作为一个潜力靶点,早期针对FRα靶向药物的开发多以失败告终,默沙东、卫材的小分子偶联药物、单抗药物此前相继宣告终止开发。ADC则再次挖掘了该靶点的成药潜力。目前全球至少有FRα-ADC7个在研项目,有3个药物进入临床。ImmunoGen的mirvetuximab soravtansine的是最为领先管线,此前已经向FDA提交了上市申请 (BLA)。在FRα单抗研发失败后的卫材在ADC领域又找到了重新开发FRα靶点的信心。2021年6月17日,卫材与BMS达成价值31亿美金合作协议,共同开发FRα-ADC药物MORAb-202。国内也已有三家企业参与布局,百奥泰的BAT8006已于今年3月已经获批临床,华东医药和天士力以引进方式切入。ROR1ROR1是一种典型的肿瘤胚胎蛋白,通常只存在于胚胎细胞的早期发育阶段,而在成体细胞中一般不表达,但是它被癌细胞利用后会促进癌细胞的生长和扩散。目前ROR1已被发现在多种肿瘤中高表达,包括各类白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌。有介于这种在肿瘤和正常组织之间的高度差异化表达,ROR1成为一种潜力靶点。围绕ROR1的开发汇集了CAR-T,双抗/多抗,ADC等多种技术路线。ROR1作为ADC的一种潜力开发靶点被广泛注意到是在2020年底三笔涉及ROR1- ADC项目的授权/并购交易之后。2020年,基石药业与韩国LegoChem Biosciences公司就其ROR1-ADC LCB71/ABL202达成全球许可协议。随后默沙东27.5亿美元收购VelosBio公司,获得其主要候选产品ROR1-ADC药物Zilovertamab vedotin在内的多款ADC管线。勃林格殷格翰14.3亿美元收购NBE-Therapeutics,囊获了管线ROR1 iADC(NBE-002)和iADC技术平台。随后2020年ASH年会上Zilovertamab vedotin优异的临床表现也进一步提振了企业布局的信心。Nectin-4Nectin-4是一种I型膜蛋白,Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子,在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高,而在成人健康组织中表达量很低。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径,促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等,被认为在癌症的的发生和转移中发挥重要作用。研究发现,膀胱癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等多种癌症Nectin-4过表达。相较于其他兴起的靶点,Nectin-4早有产品获批。2019年12月,安斯泰来的Padcev获得FDA加速批准上市,为尿路上皮癌的首个获批ADC药物。但除Padcev外,涉及Nectin-4-ADC药物相关报道较少了。目前国内仅有一个Nectin-4 ADC项目在研(9MW2821),已于2021年10月19日获得临床批准。B7H3B7H3是一种I型跨膜糖蛋白,为B7超家族的一个新成员。B7H3在活化的免疫细胞如T细胞、NK细胞、APCs上均有表达,能以共刺激或共抑制方式调节T细胞功能。B7H3在多种肿瘤组织中过表达,在正常组织中很少表达,并且与肿瘤免疫抑制和患者不良预后密切相关。肿瘤组织和正常组织中差异性的表达水平B7H3成为合适的开发靶点,目前针对B7H3的开发也涉及了单抗、双抗、ADC、CAR-T多个技术路线。全球范围5个B7H3-ADC项目进入临床开发阶段。国内仅翰森制药和百奥泰有布局,翰森制药的HS-20093的I期临床在2021年11月启动,为国内首款进入临床开发阶段的B7H3 ADC。2022年4月15日,百奥泰的BAT8009获批临床。MUC1MUC1是一种I型跨膜蛋白,具有高度糖基化的胞外结构域。该蛋白与细胞粘附、免疫调节等多种生物学功能密切相关。肿瘤中发现,Muc1在多种上皮性癌症中异常糖基化和过表达,并在疾病进展中发挥关键作用。国内多禧生物为MUC1-ADC申报临床首家,齐鲁制药选择引进。2021年4月19日, 和韩国生物技术公司Peptron就MUC1-ADC候选产品PAb001-ADC达成了合作协议,齐鲁制药MUC1 ADC的全球独家许可。TFTF是一种参与肿瘤信号传导和血管生成的蛋白质,在绝大多数宫颈癌患者和许多其他实体瘤(包括卵巢、肺、胰腺、结直肠和头颈部癌症)中过度表达。基于TF因子在许多实体瘤中的高表达和快速内化,TF成为了ADC药物开发的理想靶标。目前,在全球范围内,基于TF项目比较少,在研的TF-ADC药物也仅有3款。Seagen/Genmab两家公司的TF-ADC药物tisotumab vedotin推至市场,2021年9月20日获FDA加速批准上市,用以治疗接受过化疗或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌患者。国内方面,公开披露布局的也仅有美雅珂一家,8月5日获得NMPA临床默示许可,为国内首款申报临床的TF-ADC药物。小编总结不同于PD-1,ADC这类药物拥有一条非常宽的赛道,在HER-2,TROP-2之外,尚还有大量靶点可以去探索。在ADC理解的日渐深入和不断优化升级的研发技术中,研发成功率有望得到大幅提提高。参考出处;https://doi.org/10.1038/ s41571-020-0339-5https://academic.oup.com/abt/article/4/4/222/6397795 Zhao Yuming, Zhang Dengyang, Guo Yao et al. Tyrosine Kinase ROR1 as a Target for Anti-Cancer Therapies. [J] .Front Oncol, 2021, 11: 680834.FRα ADC竞争格局:冷门靶点、无限可能?/丰硕创投ADC改变巨头“绞肉机”靶点FRα命运,一个有关勇者的故事/氨基财经