前言粘蛋白（MUC）家族是一组高度糖基化的大分子，在哺乳动物上皮细胞中大量表达。粘蛋白有助于粘液屏障的形成，因此对感染具有保护作用。有趣的是，一些MUC蛋白在癌细胞中异常表达，并参与肿瘤的发生和发展，包括细胞生长、增殖、凋亡抑制、化疗耐药、代谢重编程和免疫逃避。由于其独特的生物学和结构特征，MUC蛋白被认为是某些癌症的重要生物标志物，以及非常具有前景的治疗靶点。粘蛋白的结构和分类粘蛋白分为两类：分泌粘蛋白和跨膜粘蛋白。分泌性粘蛋白包括凝胶形成粘蛋白和非凝胶形成粘蛋白，包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC9（OVGP1）和MUC19。跨膜粘蛋白还包括一个跨膜结构域和一个细胞内结构域，包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC14（内皮粘蛋白）、MUC15、MUC16、MUC17、MUC20、MUC21和MUC22。跨膜粘蛋白是单次跨膜的I型膜蛋白，其N端胞外区域包括串联重复序列（TR）结构域、SEA（海胆精子蛋白-肠激酶-聚集蛋白）结构域和/或EGF（表皮生长因子）样结构域。TR结构域包含数量可变的重复氨基酸序列，富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸（S/T/P）。这些S/T/P残基是O-连接N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）加成的位点，以启动进一步的N-连接糖基化链反应。TR结构域由于其高度糖基化的结构而成为这些分子的物理和化学特征的基础，例如润滑或免疫保护。 SEA结构域有一个高度保守的裂解位点，位于细胞膜外侧附近。跨膜粘蛋白的蛋白水解裂解将它们分成一个N端亚单位（包含TR结构域）和C端亚单位（包含跨膜和细胞质结构域）。这两个亚单位可以形成一个非共价且稳定的复合物。EGF样结构域与一些生长因子序列同源，并与ErbB受体等生长因子受体相互作用。 MUC1是第一个被识别的粘蛋白，也称为EMA（肿瘤相关上皮膜抗原）或CD227，是一种大的糖基化蛋白质，根据糖基化状态，其预期分子量在120到500 kDa之间。MUC1中的可变数量串联重复序列（VNTR）域由20个氨基酸（PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR）的20–125个重复序列组成。MUC1还包含110个氨基酸长度的SEA、短跨膜区和74个氨基酸的胞内区。其胞内结构域具有几个短的（4~9个氨基酸）蛋白质结合基序，促进其与GSK3β（糖原合成酶激酶3β）、β-连环蛋白、GRB2（生长因子受体结合蛋白2）、SRC和ESR1（雌激素受体1）的相互作用。此外，它还拥有一个p53结合区，这是一个相对较长的37个氨基酸序列。 MUC16（CA125）是最大的跨膜粘蛋白，由于已知MUC16在卵巢癌细胞表面过表达并分裂/脱落到血液中，因此它是卵巢癌的一种公认的血清生物标记物。MUC16包含约14000个氨基酸，分子量在1.5到5 MDa之间。MUC16包含三个主要结构域：N端结构域（MUC16-N）、串联重复结构域（MUC16-TR）和C端结构域（MUC16-C）。其N-末端结构域在一个约12000个氨基酸长的富含苏氨酸区域内包含多个富含丝氨酸的区域，该区域仅为O-糖基化。TR结构域包含156个氨基酸的12~60个重复序列，具有散布的SEA结构域，其中包含O-连接和N-连接的糖基化位点。MUC16的C端结构域包括一个胞外结构域、短跨膜区和一个32个氨基酸的胞内结构域。跨膜粘蛋白在肿瘤发生中的作用肿瘤发生是一个复杂的过程，涉及细胞内外的各种事件，许多报道表明，跨膜粘蛋白可能在肿瘤发生和进展中发挥多种作用。促进癌细胞增殖癌细胞的基本特征之一是由异常生长信号通路维持的无限增殖潜能。致癌突变或受体酪氨酸激酶（RTK）的过度表达赋予生长因子信号的组成性激活。MUC1的细胞质结构域具有多个蛋白质结合基序和磷酸化位点，已知RTK与MUC1直接相互作用可以产生致癌信号。 ErbB是一个RTK家族，MUC1与所有ErbB家族受体相互作用，相互传递致癌信号。此外，MUC1还与成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）结合，FGFR3是肿瘤发生中的另一个关键RTK。在FGF1配体刺激下，FGFR3与MUC1相互作用并磷酸化MUC1细胞质结构域的YEKV基序。抗凋亡作用癌症的另一个重要标志是抗凋亡细胞死亡。癌细胞通过各种机制逃避应激诱导的凋亡，MUC1具有促进这种生存的保护作用。首先，MUC1通过DNA复制机制或抗癌药物的作用减弱DNA损伤引起的遗传毒性应激。MUC1通过与p53调节域和p53反应元件的直接关联来调节p53依赖性基因转录。另一方面，MUC1通过转录多药耐药（MDR）基因直接利用药物外排系统，据报道，该基因可保护肺癌和胰腺癌细胞免受化疗的影响。 MUC1可以减弱线粒体凋亡因子，如细胞色素c或Bcl-xL，保护癌细胞免受阿糖胞苷、吉西他滨和顺铂等抗癌基因毒素的侵害。此外，MUC1还通过清除氧化应激为癌细胞提供生存优势，MUC1去磷酸化并激活FOXO3a，FOXO3a激活诱导其核定位和随后的ROS清除基因转录激活。 MUC16也被认为在癌细胞中起着抗凋亡的作用。MUC16 c端结构域的异位表达诱导卵巢癌细胞对顺铂产生耐药性，该作用是通过抑制p53介导的。尽管其结合蛋白和耐药表型的确切分子机制尚不清楚，但MUC16的胞内结构域被认为具有与MUC1相当的信号作用。能量代谢重编程各种癌症组织中粘蛋白表达的改变被认为是能量代谢重编程的调节因素。一项早期研究中证明MUC1可以增加胰腺癌患者的糖代谢水平。在原位胰腺癌小鼠模型中，MUC1过表达也与葡萄糖摄取增加以及HIF-1α、GLUT1和LDHA蛋白表达相关。脂质代谢的改变也与癌症的进展有关。一项研究提出了一个包含38个基因的子集，命名为MLMS（MUC1诱导的脂质代谢信号），由与MUC1转化的3Y1细胞中脂质代谢相关的差异表达基因组成。在tamoxifen治疗的乳腺癌患者中，MLMS过度表达与不良预后相关，表明脂质代谢改变可能导致tamoxifen耐药。 EMT与转移最近，一系列研究支持了粘蛋白在乳腺癌和胰腺癌EMT中的作用。对MUC1过表达细胞和敲除小鼠模型的分析表明，胰腺癌中MUC1强烈影响EMT过程。例如，当MUC1胞内结构域中的所有酪氨酸残基被苯丙氨酸取代时，EMT被阻断。该MUC1突变体不能与β-连环蛋白结合，因此无法转移到细胞核以促进EMT基因的转录。 MUC16也是胰腺癌中EMT的介质，其敲除导致癌细胞在体外迁移减少，在体内转移减少。事实上，最近描述的MUC16和FAK之间的相互作用被认为是胰腺癌转移的一种机制。逃避免疫监视由于在正常上皮细胞中表达的粘蛋白在抵抗细菌感染的粘膜免疫中具有重要作用，癌症相关粘蛋白被认为可以调节肿瘤免疫。粘蛋白参与多种策略以逃避宿主免疫，包括（1）阻断免疫细胞和癌细胞之间的相互作用，（2）通过共刺激或共抑制分子调节免疫细胞信号，以及（3）调节促炎细胞因子的产生。由于其胞外区域的巨大糖基化结构，粘蛋白对细胞间的相互作用具有抑制作用。 TCGA样本的免疫细胞浸润分析表明粘蛋白mRNA表达与肿瘤细胞毒性淋巴细胞浸润之间存在强烈的负相关。此外，癌细胞表面过度表达的MUC1和MUC4为癌细胞和细胞毒性淋巴细胞之间的结合提供了空间障碍，导致癌细胞裂解减少。癌细胞上的糖基化MUC1直接与免疫细胞（包括巨噬细胞）上表达的选择素或siglec家族蛋白结合，并抑制其功能。此外，MUC1通过与T细胞上的细胞间粘附分子1（ICAM-1）结合并抑制其功能而发挥免疫检查点分子的作用。 MUC靶向的肿瘤治疗许多研究表明，粘蛋白是癌症治疗的有希望的靶点。由于其在肿瘤信号转导途径中的作用，跨膜粘蛋白的信号通路可能在抗肿瘤治疗研究中具有特殊的潜力。膜结合粘蛋白的胞外结构域也可以作为抗体介导治疗的良好靶点，如中和抗体、CAR-T、BsAb和ADC。某些粘蛋白的癌症特异性表达也表明了开发基于粘蛋白抗原的癌症疫苗的可能性。 MUC1的靶向治疗 MUC1的多种候选治疗药物正在开发中，用于多种癌症类型，包括实体瘤和血液瘤。 GO-203是MUC1二聚化的细胞穿透肽抑制剂，其直接结合到MUC1胞内结构域的CQCRK区域。GO-203通过阻断多种肿瘤类型中的AKT途径而具有抗肿瘤效力。GO-203还显示出与化疗耐药癌细胞或难治癌症类型的标准化疗相结合的潜力。选择性RNA适配体结合MUC1胞外结构域是靶向MUC1的另一种策略。将抗肿瘤微RNA导入MUC1过度表达的癌细胞，这些搭载miRNA-29b的杂交纳米粒通过下调DNMT3B在肺癌小鼠模型中显示抗肿瘤作用。此外，使用双有效载荷策略，geistein-miRNA-29b双共轭杂化纳米颗粒通过靶向AKT、PI3K、DNMT3B和MCL-1在小鼠肺癌模型中显示出比单一有效载荷纳米颗粒更大的效力。基于抗体的治疗方法，如ADC、BiTE和CAR-T以及中和治疗性抗体都在积极开发中。BM7-PE和M-1231是目前临床试验中MUC1 ADC的主要候选药物。BM7-PE是由抗MUC1抗体BM7与假单胞菌外毒素A（PE）偶联的ADC。在一项临床前研究中，BM7-PE在乳腺癌裸鼠模型中显示出抗转移作用并促进长期存活。BM7-PE目前正在进行转移性结直肠癌的1/2期临床试验（NCT04550897）。M-1231是一种针对EGFR和MUC1的双特异性抗体的ADC，目前正在进行各种转移性实体瘤的1期临床试验。 Pab-001是针对OT-MUC1（肿瘤栓系MUC1）的第一类治疗性抗体。Pab-001-MMAE ADC在各种临床前环境中对TNBC和其他癌症显示出有希望的结果。DS-3939是一种PankoMab GEX（gatipotuzumab）ADC，靶向肿瘤特异性粘蛋白碳水化合物-蛋白质表位（TA-MUC1）,目前正在同时开发使用PankoMab的双特异性抗体。PM-CD3-GEX是一种BiTE，它将抗肿瘤CD3+T细胞招募到表达MUC1的癌细胞。PM-IL15-GEX将IL-15与PankoMab GEX结合起来，同时刺激抗肿瘤NK或T细胞。PM-PDL-GEX是一种针对MUC1、PD-L1和FcγR的三功能抗体。目前也正在开发几种针对MUC1抗原的CAR-T疗法。由Tmunity Therapeutics开发的Tn-MUC1-CAR是领先的MUC1-CAR-T细胞疗法，目前正在进行1期临床试验（NCT04025216）。由于Tn（GalNAcα1-O-Ser/Thr）是癌症组织中最常见的异常糖类，因此MUC1的Tn糖类（Tn-MUC1）是CAR治疗的一个有希望的靶点。Tn-MUC1 CAR-T已显示出针对T细胞淋巴瘤和胰腺肿瘤的靶向抗肿瘤效力。 Leucid Bio开发的MUC-1 pCAR是一个平行CAR平台，分别引入两个具有不同抗原结合域和共刺激域的嵌合抗原受体（WO2020183158）。这种双重受体的组合有望使T细胞对MUC1阳性肿瘤具有更高的特异性，并且比标准CAR-T更有效。 Minerva Biotechnologies Corp开发的huMNC2-CAR44 T细胞可对抗实体癌细胞上的MUC1裂解形式，huMNC2-CAR44正在进行乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的1期临床试验（NCT04020575），这些肿瘤均是MUC1高表达的肿瘤类型。 ONKT-103是ONKTherapeutics开发的MUC1靶向CAR-NK细胞疗法。ONKT-103通过引入DR5-TRAIL变体死亡受体信号通路，最大限度地发挥抗肿瘤活性，ONKT-103目前处于临床前阶段。 MUC16和其他粘蛋白靶向治疗与MUC1一样，其他膜结合粘蛋白也被认为是抗癌治疗的潜在靶点。 Oregovomab（OvaRex）是临床试验中研究的第一种单克隆抗体药物。Oregovomab以高亲和力结合MUC16的糖基化区域，并通过抗独特型抗体级联反应诱导间接免疫反应。Oregovomab与卡铂和紫杉醇（CP）联合治疗97例III/IV期卵巢癌患者的2期临床试验显示了非常有希望的结果。与CP对照组相比，CP加oregovomab组的无进展生存期（PFS）结果为41.8个月，而CP组为12.2个月（p=0.0027）。CP与oregovomab联合给药导致外周血中MUC16特异性IFN-γ+CD8+T淋巴细胞增加。然而，尽管与标准化疗的联合研究结果令人鼓舞，但oregovomab的单一疗法在2期和3期临床试验中并未显示出临床益处。oregovomab的另一个3期临床试验（NCT04498117）正在进行中。 Abagovomab是针对抗MUC16抗体OC125产生的抗独特型抗体。Abagovomab诱导特异性免疫反应，进而激活针对表达MUC16的癌细胞的细胞毒性反应。作为一种用于维持治疗的卵巢癌疫苗，在1b/2期试验中，abagovomab在免疫应答和总生存期（OS）方面改善（23.5个月vs.4.9个月；p<0.001）。然而，一项涉及888名患者的多中心3期临床研究（NCT00418574）未能证实这些临床益处。 DMUC5754A（RG-7458，sofituzumab-vedotin）是一种ADC，包含人源化抗MUC16抗体，与MMAE偶联。对铂类耐药卵巢癌（OC）和不可切除胰腺癌（PC）患者进行的1期研究显示，尽管DMUC5754A具有安全性，但OC患者的有效率仅为17%（5/29；1 CR；4 PRs），PC患者均未观察到CR或PR。 Regeneron目前正在开发MUC16的BiTE，在小鼠和猴子模型中，REGN4018显示出MUC16依赖性抗肿瘤效力和良好的耐受性。REGN4018目前正在进行2期临床试验，单独或与PD-1抗体cemiplimab或REGN5668（MUC16/CD28 BiTE）联合治疗复发性卵巢癌患者（NCT03564340、NCT04590326）。 JCAR-020由Juno/Celgene/Bristol-MyersSquibb开发，是一种含有IL-12受体激动剂的MUC16CAR-T细胞疗法。JCAR-020目前正在进行一期临床试验（NCT02498912）。除了MUC1和MUC16外，其他跨膜粘蛋白也被评估为潜在的癌症靶点。Amgen正在开发一种针对CD3和MUC17的BiTE，用于治疗胃癌和食管癌，目前正在进行一期试验（WO2019133961A1，NCT04117958）。肿瘤疫苗除了以粘蛋白为靶点的被动免疫疗法，粘蛋白抗原疫苗也被积极尝试用于治疗各种实体瘤。 CVac是用甘露糖基化MUC1蛋白诱导的自体单核细胞衍生DC。目前已经对这些细胞进行了两项2期临床研究：一项用于标准化疗后病情进展的晚期OC患者，另一项用于OC患者临床缓解后的维持治疗。CVac DC疫苗被发现具有足够的安全性，副作用最小，但与单独标准化疗相比，未能增加PFS。 ImMucin是一种21肽疫苗，包含MUC1蛋白的信号肽结构域，与各种MHC I类和II类等位基因结合。多发性骨髓瘤ImMucin与GM-CSF联合应用的1/2期研究表明，该疫苗具有安全耐受性，成功诱导了疫苗介导的细胞和体液免疫应答，11/15患者的临床疾病得到控制。 ONT-10是一种脂质体治疗性疫苗，由来自MUC1的20-mer合成糖肽与季戊四醇脂质a（TLR4激动剂）的两个重复组成。ONT-10的临床前研究表明，在同基因B16-MUC1和MC38-MUC1模型中，诱导了对MUC1的细胞和体液免疫反应以及抗肿瘤作用。对28名晚期实体癌患者进行的1期研究表明，ONT-10安全且耐受性良好，但未观察到CR和PR。最近，在晚期卵巢癌和乳腺癌患者中进行了ONT-10与varlilumab（抗CD27激动性抗体）联合的1b期研究（NCT02270372）。 Emepepimut-S（L-BLP25）是另一种针对MUC1的已开发肽疫苗。然而，在非小细胞肺癌患者的3期研究中，观察到OS没有显著差异。 ETBX-061是一种靶向MUC1蛋白的治疗性腺病毒疫苗。考虑到实体瘤的异质性，ETBX-061已在临床试验中与其他疫苗或治疗药物进行联合研究。在一项针对晚期癌症患者的1期临床试验中研究了三重（CEA/MUC1/Brachyury）疫苗组合方案，该试验证实了抗原特异性T细胞的生成和疾病控制（60%SD和40%PD）。 TG4010是一种改良的安卡拉痘苗（MVA），表达MUC1和IL-2。在晚期非小细胞肺癌的2b/3期试验中，TG4010加化疗与安慰剂加化疗相比，PFS有显著改善，但生存期获益微乎其微（5.9个月vs.5.1个月）。 MicroVAC LLC正在开发一种ad-sig-hMUC1/ecdCD40L疫苗，其中MUC1与CD40配体（CD40L）的胞外结构域融合，以促进DC活化并促进T细胞和B细胞扩增。该疫苗的一项小型队列1期研究表明，它是安全的，并且具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。小结跨膜粘蛋白在维持粘膜结构和生理稳态方面具有重要作用。粘蛋白是高度糖基化的蛋白质，在不同类型的癌症中过表达。人们一直在努力寻找新的治疗策略，以利用某些跨膜粘蛋白作为治疗靶点。许多以粘蛋白为靶点的治疗药物正在对几种癌症进行不同阶段的临床试验，这些药物包括基于抗体的疗法、小分子抑制剂、疫苗和细胞疗法。为了开发更有效的基于粘蛋白的治疗策略，需要更好地理解粘蛋白糖蛋白的脱落机制、异常糖基化、可能的剪接变体、致癌信号级联和相互作用的结合蛋白。参考文献： 1.Mucin1 and Mucin16: Therapeutic Targets forCancer Therapy. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Oct; 14(10): 1053. 药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

临床结果抗体药物偶联物

2023-03-27

·药渡Daily

突破ADC内卷，还有这些靶点可选

1913年，全球免疫学之父Paul Ehrlich提出“魔法子弹”的理论，意在将化疗药物精准送至肿瘤细胞发挥抗肿瘤效应。但是受限于技术因素，直到2000年，惠氏制药（被辉瑞收购）才推出了首款ADC Mylotarg。但后来由于副作用较大，Mylotarg一度退市，直到2017年才重新进入市场。在Mylotarg获批后的十年间，全球没有新的ADC药物上市。直到2011年，Seagen推出了第二代ADC药物Adcetris。后来随着靶点研究的深入、蛋白质工程技术的不断突破，ADC研发进展迅速。目前，全球已有15款ADC药物获批上市，其中在国内上市的有7款，还有450多款ADC药物处于不同研发阶段。随着获批数量不断增加，新玩家的不断加入，ADC赛道不可避免陷入内卷之中。在靶点选择上，国金证券研报指出，从ADC产品的靶点分布来看，HER2是ADC研发最为热门的靶点，其次TROP2、CLDN18.2在国内外的竞争也非常激烈。面对越发内卷的ADC，布局企业若想脱颖而出，靶点的选择是关键。除了这些热门靶点外，ADC还有哪些潜力靶点可选？全球和中国ADC药物临床阶段各靶点占比来源：东吴证券FRαFRα（叶酸受体α）是一种结合叶酸并将其转运到细胞内的膜蛋白，该受体在上皮性肿瘤中通常过度表达，特别是在高级别浆液性卵巢癌和浆液性子宫内膜癌中，而正常成人组织的FRα表达较低。作用机制方面，FRα与叶酸结合后，会启动细胞内调节信号网络，调节非受体酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化，以促进ERK和STAT3的激活，这与肿瘤细胞的增殖、生长有关；另外，FRα还通过下调细胞间粘附分子E-钙粘蛋白，促使癌细胞发生转移。目前，仅一款FRαADC药物获批上市，即Immunogen公司的Mirvetuximab soravtansine（商品名：Elahere，研究代号IMGN853），它由细胞毒性药物DM4与人源化的抗FRα单克隆抗体，通过可切割连接子连接而构成。2022年11月，FDA加速批准Elahere的上市，用于治疗FRα阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者。此次批准基于一项SORAYA研究，共入组106例FRα高表达、已接受过1-3线治疗且疾病进展的卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌患者。结果显示，客观缓解率（ORR）为31.7%，中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月。Elahere为铂耐药卵巢癌患者提供了新选择。此外，进入临床阶段的FRα数量有限，只有卫材/BMS的MORAb-202、SUTRO/天士力的STRO-002、百奥泰的BAT-8006以及普方生物的PRO1184。Nectin-4Nectin-4是一种I型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后下降，在健康组织中分布有限，但在多种肿瘤细胞中过表达，如尿路上皮癌、乳腺癌等，其可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。目前，全球仅一款Nectin-4 ADC获批上市，即安斯泰来/Seagen的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）。Padcev由靶向Nectin-4的人IgG1单克隆抗体enfortumab与MMAE偶联而成。2019年12月，FDA批准Padcev上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。Padcev上市后，销量一直不错。据在Nature Reviews Drug Discovery期刊发表的文章预测，Padce在2026年全球销售额有望达到35亿美元，仅次于明星ADC药物DS-8201。国内布局Nectin-4 ADC药物研发的企业还有石药集团的SYS6002、迈威生物的9MW2821、科伦博泰的SKB410以及百奥泰的BAT8007等。石药集团的SYS6002通过采用专有的酶催化定点抗体偶联技术，将MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞。SYS6002的设计具有均匀的DAR分布、更高稳定性的专有连接子，从而获得更好的安全性及疗效。迈威生物的9MW2821利用公司专有的ADC药物开发平台联合自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台两项平台技术开发。具有良好的内吞性质，以及药物代谢性质等。临床前研究表明，9MW2821在多个肿瘤模型中均具有良好的肿瘤抑制效果。除了尿路上皮癌适应症外，Nectin-4 ADC未来有望进一步将适应症拓宽至乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。ROR1ROR1是受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族成员之一，属于I型受体酪氨酸激酶(RTK)家族。它与癌细胞的生长和扩散有关，目前已发现在白血病、非霍奇金淋巴瘤、肺癌等肿瘤细胞中高表达。ROR1靶点备受默沙东、基石药业等大厂青睐。2020年10月，基石药业宣布与LegoChem Biosciences就LCB71的开发和商业化达成授权协议，基石药业将获得在韩国以外地区开发和商业化LCB71的独家授权，此笔交易首付款和里程碑付款高达3.635亿美元。LCB71是一款靶向ROR1的ADC药物，它具有专有的肿瘤激活的吡咯并苯二氮卓（PBD）前毒素，可解决与传统PBD载荷有关的典型毒性问题。研究表明，LCB71对多种表达ROR1的血液瘤及实体瘤细胞展现出了较强的细胞毒性。2020年11月，默沙东和VelosBio公司联合宣布，双方达成协议，默沙东将斥资27.5亿美元收购VelosBio公司。同时，将VelosBio公司的主打在研产品VLS-101收入囊中。VLS-101是一款靶向ROR1的ADC，其I期临床数据显示，在套细胞淋巴瘤（MCL）的患者中，VLS-101的ORR达到47%；在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,ORR达到80%。MUC1MUC1是一种高度糖基化的跨膜蛋白，表达于内脏的腺体或腔上皮细胞。在正常的上皮细胞中，MUC1以高度糖基化形式存在，为上皮细胞提供物理屏障，防止病原入侵。但在恶性肿瘤细胞中，MUC1则以糖基脱落的形式特异性地过表达于多种癌细胞表面，从而减少细胞之间和细胞外基质（ECM）之间的相互作用，促进肿瘤转移。MUC1已被证明过表达于多种肿瘤细胞表面，如肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等，与肿瘤的不良预后相关。目前，国内进展最快的是多禧生物的MUC1-ADC药物DXC005，它由重组人源化抗MUC1的单克隆抗体（DXA005）通过其链间双硫键被还原而产生的半胱氨酸连接Tubulysin B类似物（Tub201）而构成。Tubulysin是一种微管蛋白抑制剂，通过抑制微管聚合将细胞阻滞在G2/M期，导致细胞凋亡；Tubulysin B类似物是多禧生物具有自主知识产权的高活性细胞毒素分子。DXC005当前处于I期临床阶段，拟开发适应症为胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌等。在MUC1 ADC开发方面，齐鲁制药则选择引进，2021年，齐鲁制药与韩国Peptron公司就靶向MUC1的ADC候选产品PAb001-ADC达成了合作协议。根据协议，Peptron公司授予齐鲁制药PAb001-ADC在全球开发、生产、销售和商业化的独家权利。EGFREGFR是表皮生长因子受体家族成员之一，在细胞生长、发育和分化过程中发挥着重要作用。同时，不少肿瘤中都出现了EGFR的过度表达、异常扩增、突变。针对EGFR这一靶点，研究者们开展了不同的药物研发策略。主要有抑制细胞外配体-受体结合的EGFR单抗类药物，以及抑制细胞内ATP-TK结合的TKI小分子化学药物。其中用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR-TKI开发相对成熟，如奥希替尼、厄洛替尼、吉非替尼等。虽然目前EGFR-TKI是治疗NSCLC的主要选择，但患者很大程度会出现耐药性。ADC药物可以将高度特异性的EGFR单抗与细胞毒性药物结合，精准靶向肿瘤细胞，从而实现对EGFR-TKI耐药癌细胞的精准攻击。目前布局EGFR ADC的公司并不多，国内主要有乐普生物、恒瑞医药、荣昌生物等药企布局。乐普生物的MRG003进展最快。MRG003由EGFR靶向单抗与强效的微管抑制剂单甲基澳瑞他汀(MMAE)通过vc连接体偶联而成。它通过特异性识别并结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过EGFR介导细胞内吞进入胞内，在溶酶体内经蛋白酶降解释放MMAE，MMAE结合并抑制微管蛋白聚合，进而抑制肿瘤细胞增殖并导致肿瘤细胞死亡。MRG003在早期临床研究中已表现出广泛的抗肿瘤活性。目前，MRG003正在进行多项临床试验，针对胃癌、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、胆道癌等适应症。B7-H3B7-H3，又称为CD276，是一种I型跨膜蛋白，属于B7免疫共刺激和共抑制家族成员。在正常人体中，B7-H3表达水平较低，但在多种肿瘤组织中，如肝细胞癌、乳腺癌、前列腺癌等，B7-H3异常高表达。B7-H3与肿瘤发生发展、免疫逃逸、不良预后、耐药等相关，在肿瘤免疫治疗中具有广阔的应用前景。目前，布局B7-H3 ADC的企业不多。进展较快的有MacroGenics的MGC-018、艾伯维的ABBV-155以及第一三共的DS-7300。MacroGenics的MGC-018由人源化B7-H3单克隆抗体、可切割连接子、DNA烷基化剂杜卡霉素（Duocarmycin）偶联而成，它可以破坏分裂细胞和非分裂细胞的DNA，从而导致肿瘤细胞死亡。在2021 ASCO年会上，MacroGenics公布了MGC018正在进行的 I期剂量递增临床试验数据。结果发现，MGC018显示出初步的抗肿瘤活性，尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异。在29例晚期实体瘤患者中，9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原（PSA）水平下降≥50%，11例患者PSA降低≥50%；在7例已接受评估的患者中，4例患者中观察到抗肿瘤活性，靶病灶分别减少13%、21%、27%和35%。目前MGC018处于I/II期临床试验阶段。近年来，ADC通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原和优化的抗体工程得到了改进，其发展也呈爆发式增长。仅2022年就启动了249项评价ADC的临床试验，与2021年相比增加了35%，其正在研究的肿瘤靶点存在明显的重叠。在这条内卷赛道上，企业要想脱颖而出，满足临床需求的差异化布局是关键，尤其是靶点选择上，它决定了企业未来商业化竞争中的地位。以上均为竞争较少但有明确成药可能的ADC靶点，相关布局企业可以去探索。参考来源1. Evaluation of Safety of Treatment With Anti–Epidermal Growth Factor Receptor Antibody Drug Conjugate MRG003 in Patients With Advanced Solid Tumors. Retrieved May 05，2022, from https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2792015?resultClick=1；2. https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-2-sblas-for-enfortumab-vedotin-in-locally-advanced-or-metastatic-urothelial-cancer；3. 《齐鲁制药引进MUC1 ADC》，Armstrong生物药资讯，2021-04-16；4. The Clinical Landscape Of ADCs In 2023 Diverse Technologies Narrow Target (clinicalleader.com).END👇关注药渡数据媒体矩阵

抗体药物偶联物上市批准加速审批并购

2022-12-26

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爆发！2022 年国内 20 款 ADC 新进临床，Muc1、CD38、CD70…多个潜力靶点迎来首位入局者 | 年终盘点

2022 年随着 Enhertu 亮眼的临床试验数据披露，有更多企业开始进军 ADC 领域。截至目前，据 Insight 数据库显示，全球已有 317 款 ADC 新药进入临床阶段。在国内，也有 99 款 ADC 新药进入临床阶段，而在 2022 年截止目前，有 9 款进入 III 期临床阶段以及 2 款申报上市。此外，有 20 款 ADC 新药首次启动临床。2022 年国内 20 款 ADC 新药首次公示临床试验来自：Insight 手动整理（如有纰漏，请指正）在 20 款产品中，从靶点分布来看，热门靶点 TOP3 仍是 HER2（3 款）、TROP2（2 款）以及 CLDN-18.2（2 款）。此外，CD38、CD70、MUC1 等潜力靶点也有了首款 ADC 出线。来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）从企业布局来看，百奥泰今年 5 款 ADC 新药新进入临床阶段，杭州多禧生物有 3 款，苏州宜联生物以及四川百利药业有 2 款。此外，还涉及到科伦药业、基石药业、浙江医药等。来自：Insight 数据库网页版百奥泰：迭代技术平台，5 款 ADC 新进临床具体从单个企业来看，百奥泰今年有 5 款 ADC 新药新进入临床阶段。百奥泰 2022 年 5 款 ADC 首次启动临床试验来自：Insight 数据库网页版值得一提的是，百奥泰基于旧有 ADC 平台布局的两款分别靶向 HER2 以及 TROP2 ADC BAT8001、BAT8003 此前已被终止。此后，百奥泰自主研发了新的 ADC 平台，将毒素由 MMAE 更替为拓扑异构酶，Linker 采用定点偶联酶切可裂解，由此重新申报临床多个 ADC 项目，并在今年 8 月和 10 月，启动了 HER2 ADC BAT8010 以及 TROP2 ADC BAT8008。除布局 HER2、TROP2 热门靶点外，百奥泰还布局了 Nectin-4、CD276（B7H3）以及 FRα。针对 Nectin-4 ADC，从全球来看安斯泰来/seagen 同类产品 Enfortumab vedotin 已上市，不过，其 Payload 为 MMAE，而百奥泰采用的则是拓扑异构酶，有差异化布局。CD276 为当前未成药靶点。全球进展较快的为 MacroGenics vobramitamab duocarmazine 以及第一三共 DS-7300，目前已进入 II/III 期或 II 期临床阶段，后者已于今年 8 月在国内同步启动 II 期临床用于 NSCLC（登记号：CTR20222027）。全球进入 II 期临床 CD276 ADC来自：Insight 数据库网页版多禧生物：首款 Muc1 ADC 进临床，实体瘤、血液肿瘤两手抓多禧生物目前已有 5 款 ADC 进入临床阶段，今年首次启动临床的就有 3 款。多禧生物 2022 年首次启动临床 ADC来自：Insight 数据库网页版在这 3 款 ADC 新药中除 DXC004A 未披露靶点信息外，其余 2 款为分别靶向 CD33 DXC007 和 Muc1 DXC005，其中，后者为国内首款进入临床阶段的 Muc1 ADC 新药，而同类产品中，齐鲁从韩国 Peptron 公司独家授权引进 PAB001，目前尚未进入临床。在适应症方面，除实体瘤外，多禧生物也在布局血液肿瘤，DXC007 针对复发/难治性急性髓系白血病的 I 期临床研究已于今年 7 月完成首例受试者入组工作（登记号：CTR20221074）。此外，今年 10 月，多禧生物另一款 ADC 新药 DXC009 的临床试验申请已获 CDE 受理，靶点尚未披露，拟用于治疗多发性骨髓瘤。在医药交易方面，多禧生物今年也有新进展。今年 6 月，强生与多禧生物达成合作。根据该协议，多禧生物将应用其独有的 ADC 创新平台与杨森所提供的独有抗体，双方将就至多 5 个靶点开发新型 ADC 药物。强生 JJDC 同时对多禧生物进行了股权投资。多禧生物将获得预付款、成本报销和里程碑付款，以及产品全球销售额的特许权使用费。苏州宜联生物：国际化布局，2 款 ADC 中美同步开展临床苏州宜联生物在今年有 2 款 ADC 新药首次启动临床试验，这 2 款新药是基于其自有平台 TMALIN™ 技术平台所开发的，也是宜联生物目前唯一进入临床阶段的产品。苏州宜联生物 2 款 ADC 新药来自：Insight 数据库网页版据悉宜联生物的 ADC 技术，采用高亲和力易内吞的 IgG1、作用于 DNA 的中低毒性毒素 payload、高 DAR 值设计、可裂解 Linker。宜联生物已经完成了毒素 Linker 技术平台的国际专利布局，目前 LY201、LY202 这 2 个项目已在中美同步开展 I 期临床研究。这家 ADC 新秀企业在今年可谓是收获不少，今年 3 月，宜联生物完成 7000 万美元 B 轮融资。今年 12 月，复宏汉霖与苏州宜联生物达成战略合作，复宏汉霖将获得基于宜联生物自主知识产权的 ADC 技术平台针对两个指定靶点在全球范围内开发、生产和商业化等相应 ADC 产品的独家许可和分许可权益。四川百利药业：2 款新药进入临床，布局热门靶点四川百利药业在今年也有 2 款 ADC 新药进入临床，是百利药业提交 IND 的第二款和第三款 ADC 药物，分别靶向热门靶点 TROP2、HER2 。来自：Insight 数据库网页版而其首款 ADC 新药 BL-B01D1 为国内首个申报临床的双抗 ADC 新药，可同时靶向 EGFR/HER3，于去年 11 月首次启动临床。基石药业：超 3.6 亿元引进 ROR1 ADC 启动临床今年 11 月，基石药业超 3.6 亿元引进的 ROR1 ADC 项目 CS5001 在国内首次公示临床试验。CS5001 权益流转情况来自：Insight 数据库网页版CS5001 具有连接子加前毒素的双控机制，从而有效解决了与传统 PBD 载荷有关的典型毒性问题，拥有更好的安全性。此外，CS5001 利用定向偶联技术获得精准的药物抗体比率（DAR），便于实现均质生产及大规模生产。在 2021 年国际分子靶标与癌症治疗大会上，CS5001 的临床前研究数据作为重磅研究摘要（LBA）通过海报形式展示研究结果（Poster ID：LBA008）。该项结果表明，CS5001 在多种表达 ROR1 的细胞系展现出了较强的选择性细胞毒性，并在异种移植小鼠模型中显示出显著的体内抗肿瘤活性。在一组癌症细胞系中，ROR1 的表达似乎可以预测对 CS5001 的敏感性。艾森药业：国内首款 CD38 ADC 启动临床艾森药业 CD38 ADC STI-6129 在今年首次启动临床。STI-6129 为国内首款进入临床的靶向 CD38 ADC 新药，使用了 Sorrento Therapeutics 公司的技术平台筛选出的 CD38 特异性抗体，及独有专利小分子毒素 Duostatin 5。艾森药业早先被 Sorrento 收购，成为其全资子公司。2020 年 5 月，STI-6129 获得 FDA 批准临床，用于治疗轻链淀粉样变性。在国内，其临床试验申请于去年 11 月获 CDE 受理，于今年 9 月首次获批临床，并于今年 10 月首次公示临床试验，正在开展用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤的 I 期临床研究（登记号：CTR20222476）。STI-6129 国内项目开发概览来自：Insight 数据库网页版浙江医药：国内首款 CD70 ADC 启动临床浙江医药 ADC 新药 ARX305 在今年 8 月首次启动临床试验，并于今年 11 月完成针对晚期实体瘤患者 I 期临床中的首例受试者的入组工作（登记号：CTR20222161）。CTR20222161 试验历史时光轴来自：Insight 数据库网页版ARX305 也是国内首款进入临床阶段的 CD70 ADC。ARX305 由一种人源化抗 CD70 单克隆抗体共价结合 2 个微管抑制剂 AS269 而成。ARX305 与细胞膜上 CD70 特异性结合，通过内吞作用进入细胞，经蛋白酶水解释放微管蛋白抑制剂，通过抑制细胞有丝分裂杀死 CD70 阳性细胞。早在 2019 年 10 月，浙江医药与美国 Ambrx 公司就共同研发 ARX305 达成合作浙江医药将负责 ARX305 在中国的开发和商业化，而 Ambrx 保留 ARX305 在中国境外的商业权利。截至 2021 年 11 月 30 日，浙江医药在 ARX305 项目上已累计投入研发费用 6502 万元人民币。科伦药业：1 款 ADC 首次启动临床；三次牵手默沙东除此以外，对部分企业而言，虽然今年可能只有 1 款 ADC 新进入临床阶段，但其本身早已布局了多款，并已实现了海外授权。最典型的就是科伦药业。今年除靶向 CLDN-18.2 的 SKB315 首次启动临床外，其靶向 Nectin-4 SKB410 临床试验申请也已于今年 12 月获受理（受理号：CXSL2200608）。而在今年，对科伦药业来说，在 ADC 领域最引人瞩目的要数与默沙东达成 3 次合作，总额超 100 亿美元，9 个 ADC 项目出海。详见 Insight 往期报道>>>超 90 亿美元！科伦第 3 次牵手默沙东，7 个临床前 ADC 项目出海此外，君实、石药集团等国产企业均有 ADC 新药在今年首次启动临床。点击卡片进入 Insight 小程序点此查看「ADC」新药布局…随时随地查！👇👇👇免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库

抗体药物偶联物临床2期临床3期申请上市临床成功

100 项与 PAb-001 相关的药物交易

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