Small molecule glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) agonists are pursued intensively in the pharmaceutical industry considering their advantages in outstanding patient adherence, cost and productivity relative to injectable ones. A series of novel small molecules had been made by rationale design with computer aided drug design (CADD) assistance and evaluated in in vitro and in vivo druggability profilings. Among them, compound 6 with unique binding mode with GLP-1R showed robust efficacy in accumulation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) production cell assay. Compound 6 showed good metabolic stability in both human microsomes and hepatocytes and good to excellent drug exposure and bioavailability in four preclinical species in absorption, distribution, metabolism, excretion (ADME) and pharmacokinetics (PK) studies. It had no human ether-à-go-go-related gene (hERG) potassium channel inhibition liability and no time-dependent inhibition (TDI) and cytochrome P450 (CYP450) induction potential in in vitro tests as well. It also exhibited high plasma stability with no glutathione (GSH) trapping risk. In an intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT) study conducted in humanized-GLP-1R mice, compound 6 displayed impressive blood glucose lowering effect. These preclinical characteristics of compound 6 position it as a promising oral anti-diabetes and anti-obesity candidate that differentiate mainstay injectable peptide drugs.

2026-03-01·Molecular Metabolism

Modelling G protein-biased agonism using GLP-1 receptor C-terminal mutations

Article

作者: Jones, Ben ; Tran, Hanh Duyen ; Bloom, Steve ; Zuo, Yiming ; Pollard, Alice ; Wong, Carissa

BACKGROUND AND AIM:

The glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) is a major therapeutic target for type 2 diabetes and obesity. Agonists showing bias in favour of G protein signalling over β-arrestin recruitment and GLP-1R internalisation, e.g. tirzepatide and orforglipron, have favourable clinical efficacy profiles. However, understanding of the effects of biased agonism has been hampered by differences in ligand properties such as affinity, efficacy, stability and pharmacokinetics. Here we used GLP-1R C-tail mutations that inhibit phosphorylation to mimic G protein-biased GLP-1R agonism without the need for ligand modifications.

METHODS:

Serine doublet phosphorylation sites in the human and mouse GLP-1R C-tails were mutated to alanine. Wild-type and mutant GLP-1Rs were examined for β-arrestin recruitment, internalisation, Gα_s activation, and signalling readouts in HEK293 cells and pancreatic β-cell models. Native GLP-1 plus oppositely biased ligands exendin-phe1 (ExF1; G protein-biased) and exendin-asp3 (ExD3; β-arrestin-biased) were used to compare ligand- and receptor-mediated biased agonism.

RESULTS:

Loss of three C-terminal phosphorylation sites reduced GLP-1- and ExD3-mediated GLP-1R internalisation and β-arrestin recruitment to that seen with ExF1. The phosphodeficient GLP-1R showed preferential plasma membrane Gα_s activation over longer stimulations, with associated increases in whole cell cAMP generation and kinomic signalling. The distal GLP-1R phosphorylation site played a larger role in β-arrestin recruitment, and the proximal sites were more important for GLP-1R internalisation and regulating cAMP production.

CONCLUSIONS:

Genetic changes that reduce β-arrestin recruitment and slow GLP-1R internalisation can enhance GLP-1R signalling, providing conceptual support for the use of G protein bias to improve GLP-1R agonist efficacy.

2026-03-01·JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY

The Welander TIA1 mutation dedifferentiates insulin-producing cells — reversal by a GLP-1 receptor agonist

Article

作者: Lau, Joey ; Cen, Jing ; Tengholm, Anders ; Zhao, Tongjian ; Welsh, Nils ; Sjöholm, Åke ; Wang, Xuan ; Yang, Mingyu

The RNA-binding proteins TIAR and TIA1 have been reported to affect beta cell insulin production and viability. The missense E384K TIA1 autosomal dominant mutation is known to cause Welander distal myopathy. The aim of this study was to study the effects of the TIA1 E384K mutation in human insulin-producing EndoC-βH1 cells. The prime editing technique was used to generate EndoC-βH1 cell clones with the homozygous E384K TIA1 mutation. The E384K TIA1 mutation did not affect high glucose + palmitate-induced stress granule formation and cell death. Instead, the mutated cells respired and proliferated faster than wild-type cells. This was paralleled by a higher MYC mRNA and protein level, a profoundly reduced GLP-1 receptor mRNA expression, increased expression of "disallowed" beta cell genes, a proinsulin-to-insulin processing defect, a decreased insulin content and release, a decreased PAX4/ARX mRNA ratio, and an increased glucagon production. The TIA1 mutation reduced MYC mRNA binding to TIA1. Downregulation of MYC mRNA levels normalized insulin/glucagon and PAX4/ARX mRNA ratios. Long-term treatment of TIA1-mutated cells with the GLP-1R agonist liraglutide restored insulin production and reversed beta cell dedifferentiation. It is concluded that the TIA1 E384K mutation, via increased MYC levels and cell proliferation rates, causes beta cell dedifferentiation. Thus, dysfunction of RNA-binding proteins may, at least in certain cases, contribute to the impaired insulin production observed in diabetes. A better understanding of RNA-binding protein-mediated control of beta cell differentiation, and the protective impact of GLP-1 receptor agonism, could facilitate the development of new treatment strategies in diabetes.

项与 GLP-1R Agonist (Biomea Fusion) 相关的新闻（医药）

2026-03-12

·医时周见

创新药领域最新科研进展

2 月 27 日，赛诺菲宣布，度普利尤单抗注射液（商品名：达必妥）获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准两项新适应症：用于治疗高致死罕见病大疱性类天疱疮的成人患者，以及用于 6 岁及以上儿童哮喘患者的维持治疗。达必妥由此成为中国首个且目前唯一获批用于治疗大疱性类天疱疮的靶向生物制剂，以及中国首个且目前唯一覆盖 6 岁及以上儿童哮喘患者的抗 IL-4Rα 单抗，为这两类患者带来突破性的创新治疗选择。 2 月 26 日，美国 FDA 通过特批通道批准宗艾替尼（zongertinib），用于治疗存在 HER2（ERBB2）酪氨酸激酶结构域激活突变的不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。宗艾替尼由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）开发，是全球首个且目前唯一获批的口服 HER2 酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可选择性抑制 HER2（ERBB2），同时避免对野生型 EGFR 的抑制，从而最大程度减少相关毒性。 2 月 26 日，葛兰素史克（GSK）宣布，反义寡核苷酸（ASO）疗法新药 Bepirovirsen 在日本递交上市申请，用于治疗慢性乙肝。作为慢性乙肝领域首款完成 III 期研究的小核酸药物。 GSK 认为，Bepirovirsen 有望成为首款实现慢性乙肝功能性治愈的药物。 2 月 25 日，CDE 网站显示，康方生物靶向 IL-4Rα 的曼多奇单抗（AK120）申报上市，用于治疗特应性皮炎（AD）。 2 月 25 日，三生国健宣布 SSGJ-611（IL-4Rα 单抗）的新药上市申请（NDA）已获得国家药监局（NMPA）受理。SSGJ-611 是三生国健自主研发设计、筛选并人源化的抗 IL-4Rα 单抗，用于治疗特应性皮炎。 2 月 24 日，广东东阳光药业股份有限公司控股子公司宜昌东阳光长江药业股份有限公司自主研发的靶向尼帕病毒 G 蛋白单克隆抗体 HEC-648 注射液，其临床试验申请获 CDE 正式受理。HEC-648 注射液是国内首个尼帕病毒抗体药物。 2 月 26 日，石药集团 SYH2053（PCSK9，siRNA 疗法）正式启动一项针对中国高胆固醇血症及血脂异常患者的 III 期临床试验（试验编号：CTR20260549），名称为“评价 SYH2053 注射液单药治疗中国原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常参与者的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验”。该研究将在中国多中心进行，计划入组受试者 760 人，本次临床试验的主要终点为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线的变化百分比，用以评估 SYH2053 在改善高胆固醇血症及血脂异常方面的有效性和安全性。 2 月 26 日，复宏汉霖的 HLX43（PD-L1 ADC）在中国正式启动一项针对乳腺癌的 II 期临床试验（试验编号：CTR20260692），全称为：“一项评估 HLX43（抗 PD-L1 的 ADC）在经标准治疗后疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌受试者中的有效性和安全性的 II 期临床研究”。该试验目标入组人数为 60 人，主要终点包括 ORR（客观缓解率）及 PFS（无进展生存期），均依据 RECIST v1.1 标准评估。 2 月 26 日，恒瑞医药旗下的矿物皮质激素受体拮抗剂 HRS-1780 正式启动一项针对慢性肾病的中国 III 期临床试验（试验编号：CTR20260587），预计招募1978 名参与者。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，旨在评估 HRS-1780 在成年慢性肾脏病受试者中的有效性及安全性。 2 月 25 日，科伦博泰和默沙东共同研发的 TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗的OptiTROP-Lung03 试验结果成功入选欧洲肺癌大会（ELCC）LBA，将于 3 月25 日至 28 日在小型口头报告专场（Mini Oral Session）环节亮相。OptiTROPLung03 是一项针对经 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗（序贯或联合）失败后的局部晚期或转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）的二期临床试验。 2 月 25 日，再鼎医药 DLL3 ADC zocilurtatug pelitecan 正式启动一项针对小细胞肺癌的国际多中心 III 期临床试验。该试验预计在全球多地开展，计划入组总人数为 480 人。主要终点为 ORR（客观缓解率）及 OS（总生存期）。 2 月 24 日，诺和诺德和联邦制药共同宣布长效 GLP-1R/GIPR/GCGR 三重激动剂 UBT251 的中国减重 II 期研究取得了积极结果。基于该结果，联邦制药计划启动一项针对中国超重或肥胖患者的 III 期临床试验。结果显示，治疗 24周后，UBT251 组受试者的平均体重最大降幅为 19.7%（-17.5kg），而安慰剂组为 2.0%（-1.6kg）。此外，所有剂量组在关键次要指标（如腰围、血糖、血压和血脂）上均实现了具有显著统计学意义的改善效果。 2 月 23 日，百利天恒宣布其自主研发的全球首创（First-in-class）、新概念（New concept）且唯一进入 III 期临床阶段的 EGFR×HER3 双抗 ADC izabren，在一项针对局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的 III 期临床试验（研究编号：BL-B01D1-307）中，其预设的期中分析成功达到了 PFS（无进展生存期）与 OS（总生存期）双主要研究终点。 2 月 24 日，为加强 CAR-T 细胞治疗药品说明书的规范性，推动说明书撰写和持续完善等相关工作，药审中心组织制定了《嵌合抗原受体 T 细胞治疗药品说明书临床相关信息撰写指导原则》。 2 月 24 日，为进一步鼓励新药全球同步研发、同步申报、同步审评和同步上市，药审中心在《E17：多区域临床试验计划与设计的一般原则》的基础上，明确基于全球新药研发临床试验数据在中国申请注册上市时进行获益-风险评估的具体技术要求，制定了《新药全球同步研发中基于多区域临床试验数据进行获益-风险评估的指导原则（试行）》。来源：公开信息资料编辑：陈敏佳审核：陈军岚免责声明：本文章中的信息来源于已公开的资料，本公司对该等信息的准确性、完整性或可靠性不作任何保证。所载的资料、意见及推测仅反映发布当日的判断，不保证本文章所含信息保持在最新状态。在任何情况下，本文章中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议。就医请到国家正规医疗机构！本公司及关联人员不承担任何法律责任。请广大读者对信息独立评估。如有疑问请联系HuashMed0411(微信号)。

2026-03-04

·中国中小企业河南网

康缘药业大动作！

近日，康缘药业动作频频：中药1.1类新药黑黄赤珠颗粒获批临床、提拔内部老将升任副总等。作为国内中药创新龙头企业之一，康缘药业近年来坚持创新驱动发展，中成药方面，35款中药新药来袭，7款1类新药上市可期；化药及生物药方面，19款1类新药在路上，4个“光脚”品种备战国采。销售额TOP10曝光！独家中成药霸榜 2025年12月，康缘药业公告称，公司申报的中药3.1类新药（古代经典名方的中药复方制剂）泻白散颗粒获批上市，为国内首家获批。该药主要成份包括炒桑白皮、地骨皮（焙）、炒甘草、粳米等，具有清泻肺热、止咳平喘的功效，用于小儿肺热咳喘证，症见气喘咳嗽，皮肤蒸热，日晡尤甚，舌红苔黄，脉细数。作为国内中药创新龙头企业之一，康缘药业自2020年以来保持每年皆有中药新药获批上市的态势，其中2020年拿下筋骨止痛凝胶，2021年拿下银翘清热片，2022年拿下散寒化湿颗粒及苓桂术甘颗粒，2023年拿下济川煎颗粒，2024年拿下温阳解毒颗粒，2025年拿下玉女煎颗粒、参蒲颗粒及泻白散颗粒。截至目前，康缘药业拥有195个药品的生产批文（涉及189个制剂产品及6个原料药），聚焦呼吸与感染疾病、妇科疾病、心脑血管疾病、骨伤科疾病等中医优势领域，覆盖口服液、注射液、胶囊剂、片剂/丸剂、颗粒剂/冲剂、贴剂、凝胶剂等剂型。 189个制剂产品中，有52个（50个为中成药）仅康缘药业拥有生产批文，且有多个已成长为临床畅销品种。米内网数据显示，2025年前三季度中国三大终端六大市场康缘药业销售额TOP10产品均为独家中成药，且销售额均超过1亿元，热毒宁注射液、金振口服液、银杏二萜内酯葡胺注射液依次位列前三，销售贡献率均超过10%。为提升现有产品竞争力，康缘药业也在不断拓展已上市中药大品种的适应症，其中，大株红景天胶囊（预防急性高原反应）处于III期临床，金振口服液（儿童病毒性肺炎、急性支气管炎痰热壅肺证）、苁蓉总苷胶囊（轻中度阿尔茨海默病）、杏贝止咳颗粒（感染后咳嗽风热犯肺证）等处于II期临床。 2月24日，康缘药业公告称，公司董事会全票通过聘任张小亮为公司副总经理，从其履历推测，此次聘任可能基于以下几点：1、稳定销售体系，避免人事变动加剧经营压力；2、内部选拔，强化企业文化认同；3、未来或发力抗感染领域。 35款中药新药来袭，7款1类新药上市可期米内网数据显示，近年来中国三大终端六大市场中成药TOP20一级集团中，康缘药业均榜上有名。在中药新药研发上，公司已形成“上市一批、临床一批、开发一批”的良性循环，并以未被满足的临床需求为导向，拓宽中药1.1类新药的深度和广度，进一步夯实公司行业龙头地位。 2月26日，康缘药业公告称，公司申报的中药1.1类新药黑黄赤珠颗粒获批临床，用于缺血性心脏病引起的慢性心力衰竭气阳虚血瘀水泛证，症见心悸气短、喘息、胸闷、胸痛、疲倦乏力、面肢浮肿、尿少、咳嗽咯痰、畏寒肢冷、唇甲青紫，烦躁汗出、腹胀等。据悉，黑黄赤珠颗粒是中医专家在古代经典名方（苓桂术甘汤）基础上经临床实践加减化裁，并通过靶向转录组检测和信号通路富集分析综合确定的处方，具有益气活血、通阳利水的功效，有望为慢性心力衰竭患者带来新的治疗选择。除了黑黄赤珠颗粒，康缘药业2026年以来还有2款中药1.1类新药获批临床，分别为车前子片、运脾化痰通窍颗粒。其中，车前子片具有利水渗湿、泄热化浊的功效，用于糖尿病肾脏病（DKD）湿热证；运脾化痰通窍颗粒具有运脾化痰、通络开窍的功效，用于儿童腺样体肥大脾虚痰阻证，目前国内暂无治疗该适应症的中成药获批。截至目前，康缘药业有35款中药新药在国内处于申请临床及以上阶段（不含已有批文/主动撤回新药），若以中药新注册管理办法计，则中药1类创新药有32个，中药2类改良型新药有2个，古代经典名方中药复方制剂有1个。从适应症看，康缘药业在研中药新药集中在呼吸系统、消化系统、心脑血管系统、妇科等治疗大类。从用药剂型看，康缘药业在研中药新药涵盖颗粒剂、片剂、胶囊剂、吸入剂、口服溶液剂、贴膏剂、凝胶剂、外用栓剂等，其中以颗粒剂为主，该剂型尤其适合儿童、老年人或有吞咽困难的人群使用。米内网数据显示，2024年中国三大终端六大市场中成药颗粒剂/散剂销售额超过600亿元。从研发进展看，5款中药新药已提交NDA在审，最快有望于今年或明年迎来好消息，包括六味地黄苷糖片（2025年3月）、双鱼颗粒（2026年2月）、苏辛通窍颗粒（2025年12月）3款1.1类新药，以及2.1类改良型新药热毒宁颗粒（2026年1月），中药3.1类新药一贯煎颗粒（2025年2月）。 4款中药新药处于III期临床试验阶段，均为中药1.1类创新药，包括苁蓉润通口服液（功能性便秘）、麻杏止哮颗粒（支气管哮喘）、九味疏风平喘颗粒（支气管哮喘慢性持续期风哮证）、静脉炎颗粒（血栓性浅静脉炎急性期）。 19个品种过评，4大品种备战国采在开展创新中药研发与上市中药大品种培育的同时，康缘药业也在持续推进化学药及生物药的开发。 1月28日，国家药监局官网显示，康缘药业的化学药己酮可可碱注射液顺利通过一致性评价。截至目前，公司已有19个品种过评或视同过评，集中在心脑血管系统药物、消化系统及代谢药、呼吸系统用药等治疗大类。 19个品种中，有5个暂未纳入国家集采，其中，舒马普坦萘普生钠片由康缘药业独家过评，剩下4个品种均已满足入围门槛，符合申报资格企业数达7家及以上，分别为吡仑帕奈口服常释剂型、乙酰半胱氨酸吸入剂、米诺地尔外用液体剂、替米沙坦氨氯地平口服常释剂型。从2025年前三季度中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端竞争格局看，康缘药业在上述4个品种所占市场份额均较低或为0，其中乙酰半胱氨酸吸入剂市场规模超过13亿元。在研品种，4个仿制药以新注册分类申报在审，包括依折麦布阿托伐他汀钙片(Ⅱ)、布瑞哌唑片、依折麦布阿托伐他汀钙片(Ⅰ)等。此外，19款化药/生物药1类新药在国内处于获批临床及以上阶段，聚焦肿瘤、自身免疫、心脑血管、消化代谢、眼科等治疗领域。其中，9款1类新药处于II期临床，包括GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂ZX2021注射液，目前国内暂无同靶点药物获批，康缘药业处于研发第一梯队。注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至2月28日，如有疏漏，欢迎指正！责任编辑：周艳珍

2026-03-03

·今日头条

华东医药（000963）2026年3月2日（昨日）核心公告为控股子公司道尔生物的注射用DR30206获NMPA临床试验批准（公告编号：2026-006）。这是创新药管线的重要里程碑，但短期无业绩贡献，当日股价下跌4.45%更多受市场情绪与资金面影响。一、公告核心要点 - 标的：

华东医药（000963）2026年3月2日（昨日）核心公告为控股子公司道尔生物的注射用DR30206获NMPA临床试验批准（公告编号：2026-006）。这是创新药管线的重要里程碑，但短期无业绩贡献，当日股价下跌4.45%更多受市场情绪与资金面影响。一、公告核心要点 - 标的：注射用DR30206，1类治疗用生物制品，道尔生物自主研发，拥有全球知识产权。 - 靶点与机制：靶向PD-L1/VEGF/TGF-β三靶点抗体融合蛋白，全球尚无同类靶点药物上市；通过解除免疫抑制、抑制血管生成双重机制抗肿瘤。 - 本次获批适应症：联合标准化疗用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 - 研发进展：2023年6月获批晚期实体瘤Ⅰ期；2025年4月获批消化道肿瘤临床；本次为第三个临床适应症，非临床与Ⅰ期显示明确机制、良好安全性。 - 风险提示：后续需完成Ⅱ/Ⅲ期临床、生产核查与审评审批，周期长、失败风险高；短期内对业绩无重大影响。二、战略意义与行业对比 1. 管线差异化优势三靶点布局直击肿瘤微环境关键通路，相比单靶点PD-1/PD-L1或双抗，理论上疗效更强、耐药性更低；肺癌为大适应症，市场空间广阔。 2. 研发管线协同道尔生物同时推进GLP-1R/GCGR/FGF21多重激动剂（DR10624），华东医药在肿瘤+代谢双赛道形成创新药矩阵，支撑长期增长。 3. 行业竞争格局全球三靶点同类药物稀缺，华东医药抢占先发优势；若临床成功，有望成为重磅炸弹，提升创新药估值权重。三、市场反应与原因分析 - 股价表现：3月2日开盘35.66元，收盘34.34元，跌4.45%，成交额7.25亿元，换手率1.19% 。 - 下跌核心原因： 1. 预期兑现：临床获批属研发常规进展，市场早已预期，无超预期增量。 2. 资金面压力：近3日主力净流入-1.44亿元，短期获利盘兑现与避险情绪叠加。 3. 行业与大盘拖累：医药板块受医保控费、美伊冲突引发的市场波动影响，整体承压。 4. 长期风险定价：创新药临床失败率高，投资者对后续研发投入与回报周期保持谨慎。四、风险与机遇梳理维度核心风险核心机遇研发临床数据不及预期、研发周期延长、费用超支三靶点全球首创，肺癌适应症市场空间大商业同类药物上市竞争、医保谈判降价、销售能力不足华东医药商业化能力强，可快速覆盖终端估值创新药管线估值高，业绩兑现慢若临床成功，估值重构，提升整体盈利能力五、投资与操作建议 1. 短期（1-3个月）：关注临床启动时间、入组进度，此阶段对股价影响有限，以震荡为主。 2. 中期（6-12个月）：重点跟踪Ⅱ期临床数据，若显示显著疗效，将成为股价重要催化剂。 3. 长期（1-3年）：若Ⅲ期临床成功并获批上市，有望成为公司新的业绩增长点，支撑估值提升。 4. 风险控制：创新药研发不确定性高，建议分批布局，避免单一事件驱动的追高。六、结论本次公告是华东医药创新药研发的正常推进，彰显了公司在生物药领域的研发实力与差异化布局。但由于临床周期长、短期无业绩贡献，市场反应平淡。投资者应聚焦后续临床数据，这才是决定该药物价值与公司估值的核心变量。

100 项与 GLP-1R Agonist (Biomea Fusion) 相关的药物交易

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