3
项与 人免疫球蛋白(成都蓉生药业) 相关的临床试验评价皮下注射人免疫球蛋白(注射液)在原发性免疫缺陷病(PID)患者中的有效性、安全性及药代动力学的单臂、多中心临床试验
药代动力学研究
1. 主要目的
通过药代动力学研究建立IVIG和SCIG的群体药代动力学(popPK)模型,获得药物的动力学特征,以及IVIG和SCIG剂量调整因子(Dose adjustment factor,DAF)。
2. 次要目的
分析试验期间IVIG和SCIG总IgG谷浓度水平。
临床疗效期研究
1. 主要目的
评价成都蓉生药业有限责任公司生产的皮下注射人免疫球蛋白(注射液)治疗原发性免疫缺陷病(PID)的有效性。
2. 次要目的
1) 采用临床次要疗效指标,进一步观察和评价SCIG的临床疗效。
2) 观察和评价试验期间SCIG的安全性。
静注人免疫球蛋白治疗原发免疫性血小板减少症患者有效性和安全性的开放、多中心临床研究
主要目的: 评价静注人免疫球蛋白(pH4、10%)(层析法)治疗原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia,ITP)患者的有效性。 次要目的: 评价静注人免疫球蛋白(pH4、10%)(层析法)治疗原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia,ITP)患者的安全性。
评价静注人免疫球蛋白(pH4)治疗原发免疫性血小板减少症有效性和安全性的临床研究
以原生产工艺静注人免疫球蛋白(pH4)对照,评价静注人免疫球蛋白(pH4)治疗原发免疫性血小板减少症的有效性和安全性。
100 项与 人免疫球蛋白(成都蓉生药业) 相关的临床结果
100 项与 人免疫球蛋白(成都蓉生药业) 相关的转化医学
100 项与 人免疫球蛋白(成都蓉生药业) 相关的专利(医药)
4
项与 人免疫球蛋白(成都蓉生药业) 相关的新闻(医药)2022年底,河北的一些原发性免疫缺陷患者自诉用不上丙球(静注用人免疫球蛋白,PH4,也可称静丙),所有人一开始都认为这只是个短暂事件。出乎意料的是,在长达一年多的时间,在某些地区基层医院缺丙球、三甲医院开不出丙球的现象,仍没有得到缓解。而此前发生在河南、河北、东北等地的零星案例,在全国其它地区也有出现。
跨省、跨市打丙球,是原发性免疫缺陷患者群体这一年多时间里的常态。由于免疫力低下,他们很容易受到感染,继而身体某些器官可能发展成严重的疾病,定期输丙球是当前唯一的“续命”方式。但这一群体在寻医问药中,常会遭受医院的闭门羹。
今年年初,中国原发性免疫缺陷患者公益组织“PID加油宝贝关爱中心”开展了关于静丙用药可及性的问卷调查。调查显示,43.23%的患者反映医院采购不到药物,26.13%的患者反映药物用量不够。问卷的最后一项是自由提意见——通常这是很多人忽略,也不太愿意浪费时间填写的项目。但300多份问卷的最后一栏,都填写了关于静丙短缺的意见,理事长曲萌意识到问题的紧迫性。在之后的一次国家级别的血制品学术会议上,她提出丙球短缺,罕见病原发性免疫缺陷病患者正遭遇断药危机的现状,但并没有激起太大反应。
在医院端缺货的丙球,在产业供给则是逐年增长的。根据近期血制品公司发布的年报,天坛生物、华兰生物、博雅生物等公司营收都实现10%~20%的增长。据不完全统计,2023年我国新增在营浆站33家,全年采浆量同比增长近19%。业绩增势一片大好的情况下,很难想象那些靠着丙球续命的患者,却在缺药的困境中挣扎求生。
医保保基本的大原则下,难免有少数的患者群体面临缺药的严重局面。在这一过程中,除了医保选择主动解决问题外,一些地区的医院和产业端,也逐渐开始做一些努力。
01
基层缺丙球
回县城的路上,已经是傍晚时分。吴彤又扛过了一个28天。
从自己所在的县城到要去的省会医院有100多公里,长达6个小时的往返车程。为了避免被感染,他们出门会尽量避开人群。即便如此,他的呼吸道疾病还是经久不愈,好几次住进了重症监护室。
他和孩子都是原发性免疫缺陷病患者,每隔28天需要输一次丙球。丙球是从健康人群血浆中提取的一种免疫球蛋白,多用于治疗与免疫相关的疾病。最近半年,因为县、市里的医院都缺丙球,他被迫换了五家医院。有的医院丙球库存少,只能住院输一次;有的医院偶尔会有货,但具体什么时候有,时间不确定。
找到市卫健委,也只能给他一个本地医院去年丙球的进货单,最多的一年进货量也只有200克,他和两个小孩一次就需要用掉60克。其他医院的进货量在三四十瓶左右,等吴彤电话打过去的时候,库存已经用完了。今年的情况更糟糕,只有当地市人民医院进了为数不多的丙球,其他医院都没进。
无奈之下,他选择跨市去打丙球。但去一趟外地的三甲医院,光输一次丙球的医药费,医保报销后,三个人加起来的自费费用7000多元,还不包括出行的打车费、餐费。
医院没有丙球的时候,就只能拖着。裴清记得,最长的时候,两个孩子拖到将近50天才打上丙球。而当初医生的建议是每隔21天一输。
老大被确诊为免疫力缺陷时,全国才只有二十例。如今老大已经二十四岁了,老二也都二十岁了。他们从一岁多开始发病,反复地发烧感染。附近医院问遍了,却说不出个所有然,后来去了北京才被确诊。尽管政府对家里两个孩子很照顾,报销方面也都是尽力减轻他的压力。但一家四口的重担,还是砸在他一个农村务工人身上。
在丙球没有进入医保之前,他总想着把丙球省下来。看着老二体质好点,每个月,就给他少输一两瓶丙球。几年下来,老二的腿肿大,后来烂得都成豆腐样。到了全国有名的儿童医院,院长都没辙。光治腿,花了一二十万。从那以后,他再不敢在丙球上省半分。
乡镇卫生院本来不缺货。疫情前,进货最多就延迟个五六天。疫情后,货源变得紧张,到货的时间越延越久。有时卫生院进一瓶丙球的话,需要额外买一瓶狂犬疫苗。如果不买,他们就不卖。没有办法的时候,他就找县里医药代理自费买药。经理对裴清的孩子极为关照,每次裴清缺药了,会第一时间帮裴清找货。再后来,县医药代理公司也进不来货,都只能干等着。
在省会的患者王勇,并不比住在县城的患者好多少。半年里,他给医院挨个打电话,哪里有丙球,他就去哪里输。2023年初,市里顶尖的大三甲医院告诉他没有丙球,他就自费从药店购买,一支715元,一次需要买上14瓶,他再拿到小诊所去输。
家里一个亲戚可怜他,托了关系找到了区下属的一家乡镇卫生院的院长。院长好心,也应允了进药。王勇便在这家乡镇卫生院输了五六次丙球,住一次,医保报销后只需要花费1000元,而在几百米处不远的三甲医院,输一次丙球医保报销后的花费是3000元。
卫生院一开始还是能从医药代理公司拿到货。但后来,医药代表告诉他,为王勇进一支丙球,卫生院必须捆绑销售,得进另外两种同价位的疫苗产品。一个小小的卫生院,进了别的疫苗,肯定是销不出去。为了不给它添麻烦,王勇再没有出现在卫生院了。
02
开不出药的大三甲
乡镇卫生院缺丙球后,王勇去遍了当地的三甲医院。整个省会,和王勇一样的病号总共只有4个。一个做了干细胞移植,没有成功,已经离世。另外两个都是儿童,每个月丙球用量比较少,都被收治在儿童医院。
像王勇这样每个月丙球需求量大的成人,处于就医无门尴尬的境地。在省里一所三甲医院,他陆续输了四次,有时输10瓶,有时是14瓶,有时只有7瓶。到了第五次输丙球的时候,医院告诉他没有药了。他不得不辗转到另一家三甲医院,重新做系列检查、住院。出院的时候,医生挑明了,“你这种病人我们不愿意收,药占比太高,医院会罚我们。”
市里的其他医院,王勇会挨个给住院药房打电话,询问有没有丙球。有的一听是病号,态度就变了,用“你找大夫开药,大夫能开出来就有,开不出来就没有。”搪塞。有时候王勇在电话里会假装自己风湿免疫科的某个大夫,对方会告诉他库房还有80多支丙球。等他再和大夫沟通时,却被告知没有药。
被拒绝的理由五花八门。当地最好的三甲医院告诉他,有药,但不收治成人,只收儿童患者;儿童医院开始说有丙球,但一听他是成人,改变了说辞,“我们这个地方收的都是一些呼吸病号,你过来的话,可能会有感染的风险。”另一家三甲医院给出的理由是王勇不满足风湿免疫科的住院指征,他没有发生重度感染,体内的指标也稳定。而五个月前,王勇在这个科室住院输了四五次丙球。
风湿免疫科的大夫建议王勇去血液科试试看,血液科告知,“科室不管这个病。”但王勇知道,这个科室前不久收治过一个和自己一样的病号。
王勇姐姐的孩子也是原发性免疫缺陷,由于出生在富裕的江浙一带,就从未缺过丙球。在王勇断药的几个月里,姐姐带着他到江苏的一家医院输丙球,这家医院距离王勇所在的城市有1000多公里。
辗转了一年多,王勇终于遇到了一位好心的科室主任。这位主任在科室会议上做病例分享时说,王勇这个病号,就得靠丙球去维持。没有这个药,他的身体会出现一系列毛病,咳嗽、发烧、肺炎,再严重癌症都有可能。“只要医院有药,在我能力范围之内,王勇什么时候来都可以。”
老冯没有这么幸运。他的孩子患的是原发性免疫缺陷病的其中一种叫X-连锁无丙种球蛋白血症的病种,也是需要终身每月去医院住院输丙球。由于武汉的居民医保政策是一级医疗机构住院治疗可以报销80%,老冯孩子一直在卫生院治疗,一是离家近,二是花费少。
情况在2023年2月发生改变。当地开始实施DRG付费后,根据DRG每月结算账表显示,孩子疾病诊断入组至“QR15:网状内皮及免疫性疾患,不伴有并发症与合并症”,该病组权重仅0.2,每月回款仅1402.65元,每次光药品费用就高达4800元。卫生院无奈告诉老冯,他们是基层医疗卫生机构,收治的患者大多以老年病等基础病为主,长此以往,该病组的回款金额将严重影响正常运转。医生建议老冯去药店自费买药,但每个月8瓶丙球,一瓶售价800元的价格,令老冯进退两难。
华北地区的一位患者遭遇同样困境。孩子需要每隔三周定期去家附近的基层医院输静丙治疗,但在当地开始落实DRG支付方式改革后,在当地的算法下,医院发现,患者每个月输6瓶丙球,医院会亏800多块钱。随着孩子年龄、体重的增长,每个月用到的丙球数量会越来越多。在亏损压力之下,医院一度建议转院。
当地市级医保局得知患者情况下,对这一例罕见病进行了特病单议。当地医保局官员认为,医保给的支付额度是医疗机构基本上都能接受的一个均值,但他也承认,总有一些照顾不到的病种,比如罕见病,或者是长期住院、重症监护的病例。针对这些照顾不周的病种,就要对DRGs的规则打补丁,设置特殊机制来解决。很多地市医保局每个月将一定百分比的高倍率病例挑出来,经过与临床专家的讨论与协商,将其按项目付费。
于是老冯也向武汉相关部门申请了特病单议,但相关部门称,特病单议得由医院提出。老冯孩子所在的社区医院人微言轻。而一个市里面的X-连锁无丙种球蛋白血症罕见病患者寥寥无几,在申请特病单议的时候,往往被忽略。
医保DRG付费方式改革、医院药占比绩效考核政策,如果在执行时一刀切,失去管理的精细化后,都在悄然导致了大三甲有丙球,用药量大的罕见病患者却拿不到药。
去年9月份,郑州一家三甲医院医生告诉张英,无法再给她的孩子开丙球了。因为药占比问题,医院那一个月扣了他1万多块钱工资。她的孩子一次得输8瓶丙球,一年要输13次,如果医保不报销,一年光药费近6万。更早前,另一家三甲医院医生告诉张英,“你们这样的患者过来,我们很为难,我们不能拒诊你们,但收治后,工资肯定会被扣掉。”
当张英把这些问题反映到了卫健委后,卫健委给出了一个暂时的解决方案,要求医院固定一个医生给张英的孩子开丙球。
03
丙球供不应求背后:
用量和厂家销售策略
何杨是西南一家血制品公司的高层。他告诉深蓝观,随着医院对于丙球认知提高导致了销量增长。丙球的供应产能虽然在增长,但速度远比不上需求的攀升。厂家和医药销售公司在有限货源的情况下,都会首先保证大三甲医院的应用。这就导致了货往大医院流,不往小医院跑。
各个血制品厂家采浆量的增长率稳定在15%~20%左右。但建血站毕竟是一个持续渐进的过程,今年建的是血浆站,后年才有产能释放。据了解,采浆和生产平均周期9个月,时间最长的就是静丙,国外的生产周期一般是12个月。
医院的使用量增长速度目前远大于丙球产量。何杨提及,以前面对重症感染的患者时,很多医院不知道用丙球,大剂量上抗生素和激素,经过这么一轮疫情之后,所有人都认识到了丙球在重症感染方面应用的有效性。成都某一家大三甲医院,原来一个月的丙球用量是5000支,如今增加到七八千支。
在一些大三甲医院,医生会主动建议肿瘤患者直接上丙球,增加抵抗力。一些人为了日常保健需求,也会自行购买丙球。
在一次血制品行业交流会上,血制品公司代表提及,2003年非典之前静丙销售量很少,全国3000吨,一半都是倒掉的。2003年之后,4000吨静丙都不够了。因而每次疫情之后,都会提高静丙认知度。2023年9月份之前采浆量同比增长10%。但需求量太大,仅成都市2000万人口就需要100多万支。
供需不对等之下,基层医院原先的丙球份额就会被三甲医院挤压。“大厂家只供大三甲医院,小一点基本上都不供。”何杨回忆,以前县级市场只要有需求,所有厂家都会让商业医药公司留有库存。经济发达省份的县级市场,一个月可能有100支左右,经济不发达省份可能就二三十支。
所有医药公司都处于缺货状态下,厂家和医药销售公司会先供应大医院。“小医院本身就不是我们的重要客户,它们的丙球使用量和认知度都不高,也不会表现出短缺的状态。这实际上是厂家战略导向的问题。”但何杨也承认这种取舍忽略掉了需要丙球续命的罕见病患者。这些患者分散在全国各个基层,由于数量很少,成为厂家统计数据中的可有可无的符号。
由于院内院外价差大,一部分丙球流向了零售终端市场。丙球进入医保后,厂家院内价格限制在561元左右。零售终端是一个自由定价的卖方市场,价格几乎在七八百元左右。紧缺时,丙球院外市场一度被炒至上千。随着反腐风暴持续升级,集采降价常态化,药品的中间水分被挤掉,医药代理商处境日趋艰难。在追利因素驱动下,医药代理商看到院外市场的商机,它们不敢动大三甲医院的市场份额,但它可以把原本属于基层医院的丙球份额投到零售市场。患者走投无路的情况下,只能去药店自费购买高价丙球。
极小部分的丙球产量出口到了海外。国内静丙的出厂价约500元/瓶。据上药控股四川生物制品有限公司官网显示,中国、美国、英国这一产品的售价是620元/瓶、1300元/瓶、800元/瓶。海内外差价巨大。血制品龙头天坛生物年报显示,2023年,其国外市场的毛利率增长了10.78%;派林生物自2019年开始持续推进海外出口,继2023年8月在巴基斯坦取得静丙的上市批文后,今年3月与当地经销商3A签订长达10年的独家经销协议。
04
大医院为何有货不用
当王勇把三甲医院风湿免疫科拒收自己的事情向当地卫健委反映时。当地卫健委把重点转移到医保规则上,他们解释,丙球本身是高附加值的药品,属于医保局重点监控药品,“医院为了不惹麻烦,进的量都很少”。丙球的保质期短,一旦过期,医院也不敢用,因而在进货的时候就比较谨慎。
在有限库存下,医院会选择优先供应重症监护的患者,少数的罕见病患者往往成为被忽略掉的人群。
医院药占比与医保总额控费的限制,又导致医生在开丙球时有诸多顾虑。唐山市医学会罕见病分会主任委员宋海提及,唐山地区某家三甲医院曾治疗过一例罕见病黏多糖贮积症患者,科室被扣4000多元绩效奖,还有一家三甲医院治疗过一例罕见病SMA患者,科室被扣了三个月的绩效奖。很多医院不愿意接收罕见病患者,在于治疗罕见病的主要花费集中在药费上,因为没有太多的检查检验与手术费用等,致使药占比很高。在国家严控医药费用大背景下,收治用药量大与占床久的患者,在一刀切的执行中,医生的压力很大。
遭遇到这种情况后,唐山市人民医院并没有简单将责任推往医保,反倒主动去解决问题。医院将罕见病的治疗发展作为重点,并且鼓励医生收治罕见病患者。在对医生的绩效考核中,剔除掉了罕见病的药占比。这打消了医生的顾虑,他们不再因为这一群体药费过高、影响绩效考核收入,而拒收罕见病患者。周围城市的罕见病患者陆续慕名而来,这让医院在疑难杂症的治疗上更进一步。
为了真正解决原发性免疫缺陷病患者的丙球用药问题。国内血制品厂家开始加大研发力度,推出国外原发性免疫缺陷病患者使用多年、同时也非常方便的皮下注射人免疫球蛋白产品(简称皮下丙球)。
为中国原发性免疫缺陷病患者用药问题奔走多年,曲萌了解到,在许多欧美发达国家的数据显示,原发性免疫缺陷病患者使用人免疫球蛋白的用量占整个人免疫球蛋白总量的首位或第二位。国内对于这一疾病的认知度非常有限,患者们长期面临着缺药少药、诊断治疗困难、药物可及性不够等诸多问题,而国内静丙更广泛用在危急重症患者身上。如果皮下丙球——这种可为原发性性免疫缺陷患者定制的剂型能够上市,就意味着,国内数万名原发性免疫缺陷病患者不用定期到医院住院静脉输丙球,自己在家就可以输丙球。
全球已有多款皮下丙球产品上市,比如为GRIFOLS公司的Xembify、Takeda公司的CUVITRU、CSL Behring AG公司的Hizentra。但国内市场,一直是空白存在。直到2015年,蓉生药业才启动20%蛋白浓度皮下丙球产品的研发。
皮下丙球的研发启动,与前几年创新药爆火的行业环境相关。一家CRO公司负责人称,对于血制品公司而言,丙球向来是不愁卖的产品。疫情后,更是如此。所以很多血制品公司没有动力再花大价钱去开发新的适应症,或者是新的剂型。但是行业竞争足够加剧,以及创新态势席卷产业时,想要保持增速、求变的血制品公司在“卷完大产品后,开始卷小领域。”
继蓉生之后,多家血制品公司开始关注皮下丙球的开发。上述人士称,博雅生物、蜀阳等厂家都在布局皮下丙球。成都蓉生的皮下丙球已经完成三期临床研究受试者访视,在数据整理,报批阶段,获批在望。“皮下丙球一旦上市、进入医保,会缓解原发性免疫缺陷患者的用药困境。最起码,罕见病患者们不会与危急重症患者一同去抢静丙的量。”
在这一波血制品公司研发热潮中,吴彤很幸运地被选上成为一家血制品公司皮下丙球临床试验的患者,起码好几个月的时间里,他不会为缺丙球犯愁。
曲萌也与国内连锁零售药店一起讨论如何推动丙球进入双通道。她希望原发性免疫缺陷病患者在药店购买丙球的时候,也能享受医保待遇,这就不用挤占三甲医院的医疗资源。医院也不需要为罕见病患者的高额药费而在收不收治上,左右为难。但要打通双通道,首先静丙需要是国谈药品、还要解决门诊限额等等问题,这又是另外一个复杂的医疗话题。
为了解决原发性性免疫缺陷患者找药难的问题,何杨希望厂家们能联合推出一个找药地图,厂家们在上面登记,哪些医院有丙球。患者就不至于像无头苍蝇一样挨个医院打电话。“这比厂家在罕见病日的时候,捐几瓶药更有意义。”
(文中吴彤、裴清、老冯、张英、何杨系化名)
来源 | 深蓝观(药智网获取授权转载)
撰稿 | 谭卓曌
责任编辑 | 八角
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编者按:本文来自东海基金,作者王靖予,医药研究员,动脉网获权转载。前言血液制品应用广泛,是由健康人血浆或经特异免疫的人血浆,经过分离、提纯或由重组DNA技术制备的血浆蛋白组分,以及血液细胞有形成分的统称,主要包括白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子、抗凝血蛋白和蛋白酶抑制剂等。血液制品历史最早可以追溯到20世纪40年代初,是反法西斯战争前抢救伤员的需要而诞生的,被视为重要的战略物资。图1: 人体血液的成分及含量 资料来源:《人体解刨学》,PPTA,东海基金制图一、全球市场规模保持稳健增长,逐渐形成寡头格局根据Research and Markets数据,2030年全球血液制品市场规模有望突破931亿美元,保持CAGR 10%左右的稳健增长。复盘海外全球血液巨头,通过不断的并购重组实现寡头垄断格局。全球主要血制品公司从上世纪70年代的102个,锐减到不到20个(不含中国,美国5个,欧洲8个)。根据2021年国际血浆蛋白治疗协会数据显示,杰特贝林(CSL Behring)、百特(Baxter)、基立福(Grifols)与Octapharma等公司血液制品营收占全球市场的78.84%。目前海外血制品企业产量市场份额CR5超过80%。以CSL公司为例,CSL先后收购了ZLB、美国 Aventis Behring 公司、中国中原瑞德公司,逐步走出澳大利亚本土,成为了国际血制品行业走向集中化过程中生存下来的强者。根据CSL公司公告,截至2022年12 月,CSL在全球范围内共有单采血浆站337所血浆站在采。图2: CSL 主要历史事件梳理(截止到23M5)资料来源:Capital IQ,CSL 公司公告及网站,中金公司研究部二、 国内血制品行业处于较快发展阶段,供给是其限制的主要因素国内血制品行业处于较快发展阶段。血制品根据米内网数据统计,2022 年我国公立医疗机构血液制品销售额约为464亿元。根据前瞻产业研究院统计,2027年中国血制品行业市场空间有望提升至780亿元左右,2022 至 2027年复合增长率为11.6%。国内采浆供需存在较大的缺口,供给是其限制的主要因素。实际采浆需求预计超过16000吨,2022年国内28家血制品生产企业的血浆采集量约10181吨。图3: 中国近年采浆量统计(吨)资料来源: 中商产业研究院,公司公告,卫健委,东吴证券研究所血制品行业进入壁垒较高。我国在血制品行业准入、原料血浆采集、生产经营等方面制定了一系列限制政策,因而血制品行业拥有较强的政策壁垒。● 1985年,禁止进口除白蛋白以外的血制品● 1996年,一个采血区域内只能设立1个单采血浆站● 2001年,不再批准新的血制品生产企业,截止到2022年末,国内生产企业仅有28家。● 2002年,禁止从疯牛病疫区进口白蛋白● 2012年,“三大类,六产品”是开设浆站必要条件(截止到目前只有14家符合要求)图4: 血制品各个环节具有严格标准资料来源:博雅生物官网,开源证券研究所图5: 国内采浆系统独立于全血采集系统资料来源:观研报告网,开源证券研究所三、各省浆站规划清晰,“跑马圈地”频现全国新增浆站规划数量超过30家。“十四五”期间,多地起草新增浆站规划。内蒙古自治区卫健委起草了《内蒙古自治区单采血浆站设置规划(2022-2025年)(征求意见稿)》,2022-2025年全区规划设置10 个单采血浆站。云南省卫健委制定了《云南省单采血浆站设置规划(2021—2023年)》,计划在前期开展试点的基础上,全省共设置单采血浆站19个(含2个试点单采血浆站)。吉林省卫生健康委关于印发《吉林省单采血浆站设置试点工作方案》的通知,规划在长春市辖区内设置2家单采血浆站作为试点。图6: 中国在营单采血浆站数量(2014-22年)资料来源: 数据来源:中商产业研究院,公司公告,中金公司研究部 注:部分省份明确提出单采血浆站设置规划,目前已有部分项目落地,如云南省、河南省,后续可继续关注未完成规划。四川省、辽宁省、黑龙江省、广东省、江西省、湖南省在“十四五”规划中明确不再增设浆站单浆站采浆量相较于欧美较低,但增长有限。2022年中国平均单采血浆站年采浆量约为34吨;而根据PPTA的统计,2021年美国平均单采血浆站年采浆量约为54吨。我国浆站多集中在中部地广人稀的地方,因而单浆站采浆量天花板很难大幅提升。● 天坛生物已有浆站主要集中在甘肃、四川和湖北。● 上海莱士的浆站主要集中在安徽、广西。● 华兰生物的浆站主要集中在重庆、河南。● 派林生物的浆站主要集中在黑龙江。● 博雅生物的浆站主要集中在江西。● 卫光生物的浆站主要集中在广东。图7: 我国献浆频次大幅低于欧美资料来源:方正证券国内血制品企业行业整合提速,且已经趋于后期,企业纷纷通过并购跑马圈地,合作扩大企业规模,收购兼并案例层出不穷(如下所列)。通过大多数并购的案例梳理,我们发现15-20年期间大多数并购的吨浆估值大约在1000-2500w/吨之间。● 天坛生物,重组中生集团旗下上海血制、兰州血制、武汉血制以及贵州中泰;● 上海莱士,并购郑州邦和、同路生物、浙江海康;● 派林生物,并购哈尔滨派斯菲科;图8: 中国血制品企业并购案例(截止到23H1)资料来源:各家公司公告四、行业框架:浆站数量×单浆站采浆量×品种数量×吨浆收入×利润率如前文所述,浆站数量看各公司获批浆站能力以及优势省份的浆站规划。单浆站采浆量虽然相较于欧美发达国家有空间,但短期提升难度加大,近似看为恒定不变的常量。产品品种:根据中国血浆调查报告,血液中有150余种蛋白及因子,国外大型企业能够使用层析法分离20多种产品,我国血液制品企业的血浆提纯水平和综合利用水平较低,处于第一梯队的企业只能分离 10-12 种,一般企业只能分离3-4种。天坛生物、上海莱士、华兰生物位于第一梯队,产品布局最为全面。吨浆收入:血制品平均吨浆收入250万左右,博雅生物由于小制品产品集中在纤维蛋白原,吨浆收入最高;吨浆利润:华兰生物和博雅生物2021年吨浆利润可以达到90万,天坛生物和派林生物2021年吨浆利润低于60万,批文数量和特色产品不同,带来较大差异。根据上市公司披露,以现行市场价格测算,人纤维酶原复合物(PCC)、人凝血因子Ⅷ预计有望将提升吨浆利润30%-40%。图9: 各血制品公司可以生产品种情况资料来源:各家公司公告,中金公司研究部得率提升:由于某些原因,有些血制品公司产品未得到有效供应。比如有些企业手上拥有产品批文,但由于设备陈旧/工艺落后/管控不当等原因,导致产率低下经济账算不过来,选择不生产或者不供应,也导致了宝贵的资源浪费。● 不提升工艺加强管控:无需行政审批,立竿见影提高产率,但提升空间有限● 改变工艺流程:需要提交升级CFDA审批,大概1年左右。根据各家公司2022年年报,国内大多血制品企业尚处于通过低温乙醇法制备血制品的阶段,层析技术的提纯工艺目前运用尚少,与海外龙头公司具有差距,由此我们认为血浆提取技术是决定血制品企业生产效率的核心因素。根据专家交流,10%浓度的层析静丙预计定价在1900元(传统静丙终端挂网价格1200元),目前10%层析静丙占23年比例预计100w瓶,28-30年预计有7-8家企业会变成层析法,预计2030年国内静丙全部升级。图10: 低温乙醇法和层析技术制备静丙的对比资料来源:公司交流,邢延涛等.全层析工艺制备 10%静注人免疫球蛋白及检测分析,中金公司研究部图11: 每吨血浆主要产品得率资料来源:公司交流,中金公司研究部五、需求端:随着医生对血液制品的认知水平的提升,临床使用量将不断增加静丙:今明两年静丙供需“供不应求”逐渐恢复“紧平衡”:最近各地陆续再次迎来呼吸系统疾病的感染高峰,临床对静丙的需求量再次激增,叠加渠道库存端静丙“零库存”,静丙仍然面临供不应求的局面。● 价格:出厂价480-550元/瓶,医院560-620元/瓶● 比例:院内:院外=1:1,此前院内占比比较高(60-70%)。其中院外会拿出20%不到进行竞价。白蛋白:人血白蛋白的临床使用非常广泛,其中ICU和外科是最相关的。2023年1-8月,人血白蛋白的临床需求同样“紧平衡”,医院端需求2023年1-8月同比增长21.34%● 价格:出厂价330-350元/瓶,医院400-420元/瓶● 比例:院内:院外=6:4,进口:国内=6:4。图12: 静丙在医院端的销售占比和同比变化资料来源:公开资料图13: 白蛋白在医院端的销售占比和同比变化资料来源:公开资料六、结语本文系统分析了血制品行业的全球及国内市场规模、行业供需及成长性,从框架角度去剖析拆分血制品行业的核心变量及要素。以求窥视行业内在的成长性动因。未来随着医生对血制品认知提升、浆站稳步有序的扩张、行业整合头部公司的集中度不断提升,我们相信这个行业是“长坡厚雪”的赛道,有望成长出1-2家综合实力较强的寡头优质企业。风险提示:本文所涉及的关注和研究方向仅为当前基金金经理根据市场情况选取的重点关注领域,不必然代表未来投资方向。基金经理有权根据市场变化选取符合合同要求的投资标的,具体以实际投资情况为准。东海基金管理有限责任公司(以下简称“本公司”)或本公司相关机构、雇员或代理人不对任何人使用此全部或部分内容的行为或由此而引致的任何损失承担任何责任。未经本公司事先许可,任何人不得将此内容或其任何部分以任何形式进行派发、复制、转载或发布,或对本专栏内容进行任何有悖原意的删节或修改。本公司承诺以诚实信用、勤勉尽责的原则管理和运用基金财产,但不保证基金一定盈利,也不保证最低收益,投资者投资于本公司基金时应认真阅读相关基金合同、招募说明书、基金产品资料概要等文件并选择适合自身风险承受能力的投资品种进行投资。我国基金运作时间较短,不能反映所有发展阶段。相关资料仅供参考,不构成投资建议。基金有风险,投资需谨慎。*封面图片来源:123rf近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
血制品黄金时代将至。在从前满地成长股的年代,血制品受制于供应端产能,业绩增长缓慢且不稳定,显得非常平庸。现在,相比进入收缩周期的大多数行业,血制品依靠资源禀赋,刚需属性,忽然发力奔跑。2023Q3,血制品板块单季营收同比增长23%,在医药各子板块中最快,单季度销售净利率27%,在医药各子板块中最高。一个手拿铁饭碗,跑步身姿又帅的小伙子,谁还不爱?这是唯一在集采中涨价的行业,也是唯一在疫情中放量且在疫情后也放量的行业,2023Q3营收环比增长6%,进入2023年以来环比增速逐季提升。100年前,石油是工业文明的血液,而血液制品自二战以来作为国家战略资源的地位一直都在强化。01不仅是龙头,更是寡头不内卷,高准入,但这远不足以形容血制品行业的特殊性。中国自2001年起不再批准新的血液制品生产企业。严格限制进口,仅允许白蛋白和重组凝血因子类产品进口,来源于人血浆的凝血因子Ⅷ仍不允许进口。开设新设浆站的条件高,至少把10家血制品企业排除在外,要求注册的血液制品不得少于6个品种,且必须同时包含人血白蛋白、人免疫球蛋白和人凝血因子三大类产品。单采血浆站只能由血液制品企业设立,实行一对一的供浆关系,血浆不能供应给别家,也不能从别家采购血浆。每个单采血浆站独占一个采浆区域,各个采浆区域之间不会重合。只有采浆区域内的常住居民才能到对应的唯一单采血浆公司供浆。政策壁垒高,民资变国资成大趋势,强势股东将赋能新浆站开设。派林生物实控人变更为陕西省国资委,卫光生物实控人可能变更为国药集团,华润医药成为博雅生物控股股东。中国采浆格局较为集中,据东北证券医药统计,2022年天坛生物、上海莱士、华兰生物、派林生物、博雅生物和卫光生物六家企业的浆站数量占全行业72.5%,采浆量占总体采浆量61.5%,集中度仍呈上升趋势。在国资入主的推动下,有望通过整合并购,扩张浆站数量,提升规模效应,催生优质大型血制品企业的诞生。至此,我们已经看得很清楚,这不是一个自由竞争市场,参与者不增加只减少,龙头不仅是龙头,还会成为寡头。02涨价,还有谁不服?2022年1月,广东联盟集采出现罕见一幕,部分血制品竟然涨价。2021Q4,卫光生物10g/瓶的人血白蛋白的院内平均单价是376.04元,而本次集采中标价376.72元,上涨0.18%;2021Q4上海莱士2.5g/瓶的静注人免疫球蛋白的平均单价为538.20元,本次集采中标价为561元,上涨4.24%;2021Q4上海莱士0.5g/瓶的人纤维蛋白原的平均单价为847.31元,本次集采中标价为885元,上涨4.45%。还有谁不服?这背后是上游采浆量缺口大,血制品企业库存维持较低水平。我国仍是血制品进口大国,国内院内白蛋白供应72%来自海外企业,其中杰特贝林占比最大,占国内院内总销量的30%。疫情催化血制品应用场景持续扩展,加剧供需失衡。受放开之初治疗需求带动,2023Q1院内白蛋白销售额61亿,静丙销售额30亿,对比出真相,2022年院内白蛋白销售额175亿,静丙销售额61亿。这不是昙花一现,以静丙为代表的血制品在患者救治、康复中起到较大作用,提升医生和患者对其临床价值的认知度,开拓应用场景,长期受益于临床渗透率提升所带来的需求扩容。PDB样本医院2023Q2白蛋白销售额同比增长12%,静丙销售额同比增长18%,血制品市场整体销售规模增长10%。国外静丙适应症数量高达两百多种且需求较大,静丙用量更为紧张。中国肝病患者较多,白蛋白需求量大,而静丙需求量长期不温不火,2023成为其激活年,通过疫情,临床发现静丙治疗肺炎的使用价值和不可替代性。我国静丙人均使用量与全球平均水平有一定差距,不到美国的1/10,后续有较大提升空间。由于禁止静丙进口,国内供给有缺口,静丙将成为血制品行业下一个增量重磅。疫情后静丙价格提升尤其体现在零售渠道,其中博雅生物终端价涨幅明显,最高平均单价高达1160.77元/盒。至此,第一个增长逻辑清晰,行业贝塔,量价齐升。03起点低,跳得高血液中有150余种蛋白及因子,国外大型企业能够使用层析法分离20多种产品,我国血液制品企业的血浆提纯水平和综合利用水平较低,处于第一梯队的企业只能分离10-12种,一般企业只能分离3-4种,一部分甚至只能生产最易分离的人血白蛋白和静丙。提取能力低下,简直是暴殄天物。产品结构单一,据2022年各产品批签发批次占比,国内人血白蛋白占总批签发量的63%,静丙占总批签发量的15%。全球血制品巨头杰特贝林2022年免疫球蛋白(含静丙)收入占比46.8%,而白蛋白收入占比仅为12.5%。特免类和凝血因子类产品数量决定吨浆收入的上限。起点低,跳得高。国内血制品企业在白蛋白之外,向高价值产品结构升级,广泛布局的非特异性免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、凝血因子类新品种将陆续上市,提升吨浆收入。多家企业着手研发10%浓度静丙,市场已有产品为5%浓度。高浓度静丙将缩小药品体积,提升医患使用体验,目前仅有天坛生物旗下成都蓉生获得静丙5g/瓶(10%,50ml)的注册审批。2021年北美地区浆站数量高达1041家。2022年国内全行业浆站数量合计327家,还不及一个国际血制品巨头的水平。2022年基立福拥有392家浆站,杰特贝林拥有330余家浆站。国内十四五期间获批的新浆站有望于2024年起密集建成开始采浆,血浆原料供给端瓶颈正在化解,供给正处于扩张周期的企业将充分受益。截至2023H1,天坛生物拥有浆站102家,上海莱士拥有浆站42家,华兰生物拥有浆站32家,派林生物拥有浆站38家,博雅生物拥有浆站14家,卫光生物拥有浆站9家。血制品企业有望依托国资或央企资源获批更多浆站。至此,第二个增长逻辑清晰,公司阿尔法,量质同升。04王者与弹性分析一家血制品企业的基本面很简单,看背景、产能、品种。天坛生物确定性最强,无疑是国内血制品王者,市值500亿,弹性还有待观察。央企纯正血统,成为国药中生的血制品平台,依托国药集团与各地战略合作背景,获取浆站资源优势超强。采浆量和浆站数量行业第一,截至11月20日,拥有102个浆站,在营浆站79家,其中十四五期间获批浆站44家,已获批采浆21家,完全符合量质同升的逻辑。两个核心大品种静丙、重组八因子2023Q3上市。国内首家第四代层析静丙“蓉生静丙10%”是重磅增量品种,标志着天坛血制品的生产全面升级层析法分离纯化技术,有能力提高产品纯度和回收率,增加血浆综合利用率和产品种类。天坛生物是同时具备血源和重组两个技术路线人凝血因子Ⅷ的企业,国产第一家重组人凝血因子Ⅷ产品是神州细胞的安佳因,2022年销售额超10亿,2023年前三季度销售额13亿。人纤维蛋白原已申请上市,皮下注射人免疫球蛋白、重组人凝血因子VIIa开展Ⅲ期临床。博雅生物市值166亿元,有潜在弹性,具备边际改善预期。央企华润入主,具备强大的产业资源和资金实力,浆站资源大扩容。2022年在营浆站13家,2023下半年1个浆站开采、2个浆站获批,现有16个浆站。力争在十四五末实现30个以上浆站,数量相比现在翻倍。血制品业务占营收比重50%,未来将大幅提升,按计划逐步剥离或处置非血制品业务,复大医药和天安药业已剥离,新百药业加快股权转让。在研产品血管性血友病因子(国内首家)和高浓度静丙(国内领先)进入临床后期阶段,C1酯酶抑制剂于2023年6月获批临床(国内首家)。智能工厂预计2027年正式投产,具备1800吨血浆和13个品种的生产能力。派林生物也有潜在弹性。实控人变更为国资,有望带来新增浆站资源,拥有38个浆站,数量仅次于天坛生物和上海莱士,2023H1采浆量近550吨,预计全年有望突破1100吨,进入千吨级血液制品第一梯队,中期采浆量有望达到1500吨。品种数量达到11个,新品种上市方面,人凝血酶原复合物今年5月获得上市批文,纤维蛋白原预计2024年初上市。随着高毛利的特免及因子类产品发力,将带动吨浆净利润提升。两家成长型企业有诸多同频。据东北证券医药统计,博雅生物、派林生物的吨浆静丙产出量较大。血浆利用率决定盈利能力,博雅生物吨浆产量2022年快速增长,吨浆产出约10252瓶,同比增长42.40%,派林生物增幅同样明显,2022年吨浆产量约为10102瓶,同比增长21.96%。重视高单价产品,生产销售人纤维蛋白原的比重较大,产品销量同样位居前列且售价较高,能为公司带来可观收入,2022年,派林生物批签发纤原72批次,占比25%,博雅生物批签发纤原64批次,占比22%。参考海外经验,全球血制品行业呈现寡头格局,占据市场份额80%~85%。国内有望在央企赋能下,通过整合并购,最终诞生少数几家血制品龙头。来源 | 阿基米德Biotech(药智网获取授权转载)撰稿 | 阿基米德君责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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