ABSK-141

逐一来看这五款药物在国内的竞争格局。总体而言，除了免疫治疗领域国内已实现全球领跑外，在更具挑战性的靶点和更早的治疗阶段上，国内竞品在技术成熟度和临床进度上，与海外标杆相比普遍存在一定追赶空间。---一、Daraxonrasib：中国玩家集结，向全球标杆发起冲锋国内最接近的竞品加科思的JAB-23E73是国内进展最快的pan-KRAS抑制剂，已完成中国剂量爬坡；劲方医药的GFH375则聚焦细分KRASG12D突变，已率先进入中国III期注册临床；此外贝达药业（BPI-572270）、和誉医药（ABSK141）等多款pan-RAS/KRAS抑制剂也已进入I期临床。技术与临床阶段差距·技术策略的差异化竞争：Daraxonrasib靶向RAS活性（ON）状态，通过非共价三联复合物机制实现广谱覆盖，是全球首个在该机制上取得突破的药物。而国内对手存在两类策略——加科思JAB-23E73同样采用RAS(ON)多选择性机制，且在临床前模型中展现了优于Daraxonrasib的潜力，但该数据仍需在更大规模试验中验证；劲方GFH375则选择另一路径，聚焦KRASG12D这一细分靶点，以"更深的单点突破"换取更快的临床推进速度。·临床阶段的代际差距：Daraxonrasib已于2026年4月在胰腺癌III期注册临床RASolute302中取得积极结果（中位OS13.2个月vs化疗6.7个月，HR=0.40），正迈向上市申报。国内竞品大多仍处于I/II期阶段——JAB-23E73预计2026年下半年才启动注册临床，整体落后约1至2年。·技术成熟度的不确定性：Daraxonrasib的III期数据已验证了RAS(ON)靶向策略从实验室到患者的全链条可行性。而JAB-23E73的"优于Daraxonrasib"的判断主要基于早期临床前数据，其在人体中的安全性、有效性和剂量优化仍有待验证，存在数据在更大样本中不及预期的风险。---二、Retevmo：国产RET抑制剂站在上市门槛上国内最接近的竞品国内已上市两款RET抑制剂——基石药业代理的普拉替尼（全球第一款RET抑制剂）和原研的塞普替尼（本品，2021年11月国内获批上市）。此外首药控股的索特替尼（SY-5007）已于2025年10月申报上市，是国产原研进度最快的候选药物，豪森药业的HS-10365也已于2026年5月提交新药申请。技术与临床阶段差距·差距趋于缩小，但循证证据仍有距离：塞普替尼已率先完成从晚期到术后辅助治疗的跨越，而国内竞品大多仍专注于晚期/后线治疗，在更早疾病阶段的临床验证尚处空白。在成熟靶点领域，国产新药主要围绕对现有药物耐药人群或基于中国人群数据的差异化申报，这与Retevmo开辟全新治疗时段的创新力度不在同一量级。·临床进度已接近：随着索特替尼和HS-10365进入上市申报阶段，两款国产竞品均可能在2026至2027年获批，届时国内RET抑制剂市场将从进口"双雄"正式进入国产上市时代。---三、Erleada：专利悬崖前的仿制药盛宴国内最接近的竞品Erleada（阿帕他胺）原研药已于2019年9月在中国获批上市，2020年纳入国家医保目录。但真正意义上的国内竞品并非新药，而是蜂拥而至的仿制药——齐鲁制药已于2023年12月拿下阿帕他胺片首仿，随后科伦药业和苑东生物相继获批，目前累计超过18家企业在排队申报阿帕他胺的仿制药上市。在创新药层面，恒瑞医药自主研发的瑞维鲁胺是中国首个原研的第二代AR抑制剂，已于2022年6月获批上市，是国内市场上目前唯一在机制层面与Erleada直接对标的本土原创新药。技术与临床阶段差距·技术路径基本趋同：Erleada的核心优势在于其二代AR拮抗剂的高结合亲和力，而国内仿制药在生物等效性上已确证与原研一致，瑞维鲁胺作为me-too类创新药，在疗效和安全性上也基本对标同类进口产品，技术本质并不存在颠覆性差异。·临床阶段已无差距：在临床进度上，国内与原研药处于完全同场竞技的状态——仿制药一经获批即与原研药在适应症上完全重叠，直接抢占市场份额，临床阶段差距基本归零。真正的差异体现在品牌渠道、医保政策及制剂工艺的细节层面。---四、Ivonescimab：中国力量领跑全球国内最接近的竞品Ivonescimab本身就是国产创新药——由康方生物自主研发，是全球首个进入临床的PD-1/VEGF四价双特异性抗体，2024年ASCO全体大会上报告的头对头III期研究击败K药，中位OS达到27.9个月（对照组23.7个月，HR=0.66），且生存获益在各个亚组中保持一致。在同类赛道内，国内已涌现一批跟随者——岸迈生物（EMB-09）、康诺亚、嘉和生物、宜明昂科等多家公司的PD-(L)1/VEGF双抗也已进入临床阶段并实现出海授权。另有三生制药等企业在积极推进PD-1/VEGF双抗项目，整体上形成了"一家领跑、多家追赶"的态势。技术与临床阶段差距·中国在双抗领域已是全球领跑者：Ivonescimab完成了从概念验证到关键III期成功的完整周期，在PD-1/VEGF双抗这一细分领域已占据全球绝对先发优势。双抗的分子工程设计与单靶点抑制剂逻辑完全不同，Ivonescimab的四价结构和靶点协同效应的临床验证，是国外竞品短期难以逾越的壁垒。·国内生态已形成自循环：Ivonescimab的出现使得中国在这一管线上从过去"跟随式创新"走向"系统性领先"。国内竞品与Ivonescimab的差距主要体现在适应症覆盖广度和全球多中心III期数据成熟度上，但在分子设计思路和临床推进节奏上，中国的整体能力已走在世界前列。---五、Abemaciclib：差异化分子设计尚未被充分复制国内最接近的竞品恒瑞医药的达尔西利是目前国内唯一获批上市的自主研发CDK4/6抑制剂，仅在中国市场销售，主要用于HR+/HER2-乳腺癌的治疗。此外先声药业的曲拉西利、石药集团等仿制药/创新药也有布局，中国生物制药（库莫西利，CDK2/4/6抑制剂）则在耐药人群上发力。技术与临床阶段差距·差异化设计思路尚未被充分效仿：Abemaciclib的核心技术突破在于其对CDK4的优先选择性（约15倍优于CDK6），这使其骨髓抑制风险显著降低，从而支持连续每日给药而非传统周期式方案，并为其探索乳腺癌之外更广泛的罕见肿瘤适应症提供了理论基础。目前国内获批或在研的CDK4/6抑制剂（含达尔西利及仿制品）在靶点选择性上尚未充分复制这一差异化优势，多为非选择性的pan-CDK4/6抑制剂。·适应症边界大幅拓宽的领先：Abemaciclib凭借其安全谱优势，已探索至卡波西肉瘤、膀胱癌等罕见肿瘤，这是全球任何一款CDK4/6抑制剂都未曾触及的领域。国内竞品目前仍高度集中于HR+/HER2-乳腺癌，在临床应用的广度上至少落后2-3年。---总结：三类差距的不同性质需要特别指出，上述差距并非同一类问题：1.Erleada是典型的仿制药竞争，核心差距不在于技术本身，而在于专利到期后的市场格局重塑。2.Ivonescimab是中国全面领先的反向案例，反向证明了在这一轮创新周期中，中国在某些前沿领域已具备了定义技术标准的能力。3.Daraxonrasib、Retevmo和Abemaciclib则展示了追赶的不同状态——RET抑制剂国产新药已逼近上市，差距正快速收窄；Pan-RAS抑制剂和差异化CDK4抑制剂则因机制本身的复杂性，导致国内竞品在关键技术上仍存在需要跨越的门槛。差距的存在本身并非问题——真正关键的是如何识别这些差距的性质，并在新一轮的创新布局中，做出更精准的靶点选择和临床推进策略。@andyding$康方生物(09926)$这五项入选ASCO全体大会的研究，分别代表了癌症治疗不同维度的技术突破：Daraxonrasib攻克了RAS这个曾经"不可成药"的靶点；Retevmo将精准靶向治疗从晚期推进到术后辅助阶段；Erleada让雄激素受体抑制剂提前到疾病极早期介入；Ivonescimab通过分子工程实现了双重靶点的协同增效；Abemaciclib则用差异化的CDK4选择性改写了罕见肿瘤的治疗格局。以下逐一拆解每款药物的技术关键点。---一、Daraxonrasib：攻克RAS靶点的三重技术协同1.RAS(ON)状态靶向策略传统RAS抑制剂大多靶向RAS失活状态（RAS(OFF)），但RAS在活跃状态下更难结合。Daraxonrasib选择了一个截然不同的路径——直接靶向RAS的活性（ON）状态，突破了过去几十年RAS抑制剂研发的核心障碍。活性RAS正是驱动下游致癌信号的主力，直击这一状态意味着从源头上切断肿瘤的生存信号。2.三联复合物分子机制Daraxonrasib采用非共价三联复合物抑制模式，在进入细胞后不直接结合游离的RAS蛋白，而是先与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合，再在二者的协同作用下与目标RAS蛋白形成稳定的三元复合物，从而阻断RAS与下游效应蛋白的结合。这一机制不仅增加了结合特异性，还使药物能够同时覆盖KRAS、HRAS和NRAS的突变型和野生型，实现了跨亚型的广谱覆盖。3.多选择性抑制覆盖多重突变RAS家族包含KRAS、HRAS和NRAS三个亚型，不同肿瘤依赖的亚型各异。传统抑制剂往往局限于单一亚型（如KRASG12C），Daraxonrasib则通过多选择性机制，在一款药物内实现对多种RAS突变和野生型的广谱抑制——无论患者携带哪种RAS突变，均有潜在应答可能。这一点在胰腺癌这个高度异质性的肿瘤中尤为重要。---二、Retevmo：精准治疗向早期肺癌"前移"的技术基础1.RET融合精准识别与高选择性抑制Selpercatinib是全球首个高度选择性RET抑制剂，通过小分子精准结合RET激酶的ATP结合口袋，同时具备强效的颅内穿透能力，能覆盖中枢神经系统转移——这是RET融合阳性NSCLC常见的转移部位之一。2.辅助治疗模式的药理保障将精准靶向药物应用于辅助治疗，需要兼顾持续用药的长期安全性和足够的效力来清除微小残留病灶。Selpercatinib之前的晚期数据显示了良好的安全性谱，为其在辅助治疗中长达三年的持续给药奠定了基础。LIBRETTO-432研究中，24个月无事件生存率达到92%，与安慰剂的61%形成鲜明对比，复发或死亡风险降低83%——这种程度的获益只有基于精准靶向驱动基因的技术逻辑才可能实现。---三、Erleada：SPARTAN研究背后的机制创新1.第二代AR抑制剂的分子优势Apalutamide属于第二代非甾体AR抑制剂。相比于第一代药物，其在分子结构上进行了改良，与雄激素受体的结合亲和力更高，能够更彻底地阻断雄激素与受体的结合，并且不会转化为激动剂。这一区别使其在更低剂量下即可实现持续有效的AR信号通路抑制。2.雄激素剥夺治疗基础上的协同增效Erleada的核心技术创新不在于单药机制本身，而在于与ADT的深度协同：ADT降低全身雄激素水平，Erleada阻断残留雄激素与AR的结合，两条通路形成夹击效果。在SPARTAN研究中，联合治疗在非转移性去势抵抗性前列腺癌患者中将中位转移或死亡时间延长了24.3个月，中位总生存期提升至57.1个月，而对照组仅为38.4个月。这种长程疾病控制的可行性，正是其被推进至更早疾病阶段的核心技术依据。---四、Ivonescimab：双特异性抗体分子工程的设计突破1.四价结构的设计巧思Ivonescimab并非简单的PD-1单抗与VEGF抗体的混合物，而是经过精密分子工程设计的四价双特异性抗体（tetravalentbispecificantibody）——每个抗体分子同时携带两个PD-1结合位点和两个VEGF结合位点。这一四价设计使其能够在肿瘤微环境中形成高阶结构（如"菊花链"状结合），两种靶点的抑制效应不是简单相加，而是产生了协同增效。2.协同效应的分子生物学基础在研究设计中，VEGF的存在使Ivonescimab与VEGF二聚体形成可溶性复合物，进而增强其对PD-1的结合亲和力，两个靶点之间形成了正向循环的生物学强化——这种"合作性结合"是传统联合用药无法实现的分子层面优势。相较于单独使用抗PD-1单抗或抗VEGF单抗，Ivonescimab展现出更强的体外功能活性。3.安全性与便利性的双重优化将两靶机制整合于一个分子中，相比联合给药方案可能降低免疫相关不良反应和血管生成相关毒性的复合风险，同时简化了给药方案，提高了临床可操作性。---五、Abemaciclib：差异化分子选择性的临床转化价值1.对CDK4优于CDK6的选择性设计Abemaciclib的核心技术差异在于其对CDK4的优先选择性。在生化检测中，它对CDK4/CyclinD1的抑制活性比对CDK6/CyclinD3高出约14-15倍。CDK4主要驱动细胞周期G1/S检查点的Rb蛋白磷酸化，而CDK6在某些细胞类型中还参与造血干细胞功能调控。这种选择性差异直接转化为临床获益：CDK6抑制较弱意味着骨髓抑制风险降低，使得该药物可支持连续每日给药方案，而不是传统的周期式给药。2.超越细胞周期调控的多重作用Abemaciclib不仅通过G1期阻滞抑制癌细胞增殖，还具有更广泛的激酶选择性谱，并可能在某些剂量下通过其他机制产生抗肿瘤效应。这种额外的机制活性使其在罕见肿瘤（如卡波西肉瘤、膀胱癌等）中的应用成为可能，也解释了为何它能够被探索用于乳腺癌之外的广阔适应症场景。---小结如果将这五项研究放在一起审视，可以看到癌症创新正在从"一个分子对一个靶点"的传统模式走向多维度的交叉融合：在Daraxonrasib上体现的是靶向不可成药位点的新策略；在Ivonescimab上体现的是分子工程层面的双功能协同；在Retevmo和Erleada上体现的是治疗时机的战略性前移；在Abemaciclib上体现的是靶点选择性差异所带来的治疗窗扩展。这些进展的共同技术基础，是基础分子生物学突破、药物化学精准设计与临床转化医学能力的高度耦合，而这也正是肿瘤药物研发下一步发展的核心驱动力。---参考资料【12】从"不可成药"到全场起立鼓掌：ASCO五大重磅研究透露癌症治疗新信号，2026-06-02【13】DiscoveryofDaraxonrasib(RMC-6236),aPotentandOrallyBioavailableRAS(ON)Multi-selective,NoncovalentTri-complexInhibitor，2025-03-08【13】AnticanceractivityofRAS-GTPinhibitionincholangiocarcinoma，2026-04-23【8】礼来(LLY.US)靶向药物Retevmo在晚期临床试验中显著降低肺癌复发风险【2】SelpercatinibMonographforProfessionals【3】Apalutamide|AdvancedDrugMonograph【9】前立腺がん治療におけるErleadaの有効性を示すASCOでの発表結果，2026-05-31【16】DesignofatetravalentbispecificantibodytargetingPD-1andVEGFwithcooperativebiologicaleffects，2024-12-31【16】Massphotometryrevealsstoichiometryandbindingdynamicsofbispecifictetravalentanti-VEGF-PD-1antibodyivonescimab，2026-01-29【5】AbemaciclibPlusFulvestrant...finaloverallsurvivalresultsfromMONARCH2，2025-08-05【17】Abemaciclib,aCDK4and6inhibitorwithuniquepharmacologicalpropertiesforbreastcancertherapy，2021-05-20【11】AbemaciclibpotentialtherapeuticoptionforKaposisarcoma，2025-06-01【5】CLONEVO:PreoperativeAbemaciclibforCisplatinIneligibleMIBC，2025-05-30