HDM-2017

在刚刚过去的2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，抗体偶联药物（ADC）的研发进展成为全球肿瘤治疗领域的焦点；作为兼具靶向性和细胞毒杀伤能力的“生物导弹”，ADC在实体瘤治疗中的潜力进一步释放。本届会议不仅延续了对传统靶点的优化探索，更在双靶点、双载荷、联合治疗及技术创新等方面展现了突破性进展，尤其是中国药企展现出了强大的研发活力。一、靶点创新：从单点到多维的精准突破CDH17：CDH17（钙粘蛋白17）的异军突起，让消化道肿瘤治疗有了新的想象空间。这一靶点在胃癌、结直肠癌中高表达（50%-90%），却在正常组织中几乎“隐身”，成为ADC开发的热门选择。1.LBL-054（维立志博）由人源化CDH17IgG1单抗与拓扑异构酶抑制剂exatecan通过亲水可切割连接子偶联（DAR=6）。临床前数据显示，LBL-054在血浆中高度稳定，并在异种移植模型中展现出强效肿瘤消退能力，且旁观者效应显著，支持其进入临床开发。2.HDM2017（华东医药）采用CPT衍生物作为毒素，EC50低至0.1-1.0nM，在结直肠癌（CRC）和胃癌（GC）模型中分别实现71-97%和71-90%的肿瘤生长抑制（TGI）；其高效内化（43-75%）和靶向特异性为其临床转化奠定基础。3.双靶点ADC VBC108（橙帆医药）全球首创的CDH17/CLDN18.2双抗ADC，通过协同靶向机制突破胃肠道癌症治疗瓶颈。临床前数据显示其可同时激活双靶点通路，降低脱靶毒性并提升疗效，已进入快速临床开发阶段。4.其他候选药物SCR-A008（先声药业）：采用新型拓扑异构酶抑制剂CPT116（DAR=8），在实体瘤模型中显示潜在“最佳治疗药物”特性。YL217（宜联生物）：基于TMALIN®平台开发，利用肿瘤微环境激活毒素释放，已获FDAIND许可。BSI-721（博奥信）：MMAE偶联ADC，在CDH17低表达的胰腺癌模型中仍显著抑制肿瘤生长，展现广谱潜力。MSLN：间皮素（MSLN）在卵巢癌、胰腺癌等高致死率肿瘤中过表达，是ADC开发的经典靶点。本届会议重点呈现了两款差异化MSLN ADC：1.PF-08052666（辉瑞/诺纳生物）采用新型拓扑异构酶抑制剂SGD-12280和高DAR设计，克服了传统DM4毒素的局限性。在卵巢癌、肺癌及结直肠癌模型中，其疗效显著优于基准ADC，且可在可溶性MSLN存在下维持细胞毒性，目前处于I期临床试验（NCT06466187）。2.RC88（荣昌生物）通过Thiel-bridge偶联技术将MMAE与MSLN抗体结合，对MSLN不同区域（尤其是C端）具有独特结合动力学，在铂耐药卵巢癌中获FDA快速通道资格；I/II期试验（NCT04175847）显示其单药及联合治疗潜力。PSMA：前列腺特异性膜抗原（PSMA）是前列腺癌治疗的核心靶点。金赛药业开发的GenSci143作为双抗ADC，同时靶向B7-H3和PSMA，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）模型中展现出优于DS-7300和ARX517的疗效；其血浆稳定性显著提升，且食蟹猴药代动力学数据支持其临床转化潜力。二、技术跃迁：双载荷与双靶点的协同效应双载荷ADC的崛起成为本届会议的一大亮点。康弘药业的KH815作为首款进入临床的双payloadADC，靶向TROP-2并结合拓扑异构酶抑制剂与RNA聚合酶2抑制剂，通过羧基和糖苷偶联技术实现双毒素协同杀伤，临床前数据显示其剂量耐受性高达40mg/kg/dose，可能为TROP-2阳性肿瘤提供新选择。ArarisBiotech则进一步突破，推出三payloadADC，利用去糖基化IgG结合转谷氨酰胺酶技术（AraLinQ™），在靶向Nectin-4时展现出多毒素协同效应，克服了传统ADC的敏感性局限。康宁杰瑞的JSKN021和JSKN022则代表双靶点双载荷ADC的技术高峰：JSKN021靶向EGFR/HER3，通过糖基定点偶联技术将拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T01与微管抑制剂MMAE精准偶联，在多种肿瘤模型中疗效显著优于单载荷ADC；JSKN022则整合PD-L1与ITGB6/8双靶点，利用恩沃利单抗（Envafolimab）的免疫调节机制，为PD-1/PD-L1耐药患者提供新方案。双抗ADC的研发同样呈现多样化。宜联生物的双毒素平台结合拓扑异构酶1抑制剂与微管蛋白抑制剂，旨在通过多机制协同克服耐药性。橙帆医药的CDH17/CLDN18.2双抗ADC则通过靶向空间分布互补的抗原，提升肿瘤细胞识别精准度，其Nectin4/TROP2双抗ADC此前已入选AACRLate-Breaking摘要，显示出策略前瞻性。三、临床转化：单药还是联合更有优势？恒瑞医药的SHR-A1811针对HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）的II期数据显示，ORR达74.5%，中位PFS为11.5个月，12个月OS率达88.2%，有望成为该适应症的一线选择。君实生物的JS107（CLDN18.2ADC）联合特瑞普利单抗及化疗一线治疗胃癌，ORR高达81%，首次证实CLDN18.2ADC联合免疫疗法的临床获益，且安全性可控。此外，JS107单药治疗CLDN18.2高表达胃癌的ORR为34.8%，中位PFS为4.11个月，显示其在不同治疗场景下的应用潜力。联合策略的创新不止于药物组合。CatalYm的研究表明，GDF-15中和抗体visugromab可通过逆转肿瘤微环境免疫抑制，增强ADC疗效，在卵巢癌和肝癌模型中验证了协同效应。乐普生物的GlycoConnect™和博锐生物的CysX™技术则通过优化偶联位点与DAR值，提升ADC均一性和稳定性，降低脱靶毒性。四、未来挑战：技术瓶颈如何破局？中国药企在本届AACR的表现堪称耀眼：全球97款ADC在研药物中，46款来自中国企业，CDH17、CLDN18.2等靶点布局密度全球领先；但这种繁荣背后暗藏隐忧——11款CDH17 ADC中，8款采用相似的exatecan毒素+可切割连接子设计，差异化创新明显不足。橙帆医药的双靶点ADC、康宁杰瑞的双载荷技术虽令人耳目一新，但其临床转化仍需跨越三重门：生产工艺的稳定性、毒副作用的可控性、商业化的成本效益比。全球竞争中，乐普生物的GlycoConnect技术通过糖基化位点实现均一性偶联，将批间差异控制在5%以内；博锐生物的CysX技术利用链间二硫键优化DAR值，使毒素释放精准度提升40%。但这些技术突破能否转化为临床优势？当辉瑞、阿斯利康等巨头加速布局双抗ADC时，中国企业的技术储备是否足以应对新一轮卡位战？五、结语2025年AACR大会标志着ADC领域从单点突破向系统创新的跨越，双靶点、双载荷设计拓展了治疗维度，联合策略与技术创新则提升了临床获益；中国药企凭借靶点选择的本土化、技术平台的差异化，正逐步从参与者转变为规则制定者。然而，如何在激烈竞争中保持持续创新能力，平衡研发速度与安全性，将是下一阶段的核心命题，随着更多临床数据的积累与技术壁垒的攻克，ADC有望重塑实体瘤治疗格局，为全球患者带来更精准、更持久的生存希望。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

李昀 | 撰文又一 | 编辑上周（4月30日），为期六天的AACR（美国癌症研究协会）年会在芝加哥闭幕。作为领域内最重要的展示平台和交流机会，来自中国的参会者给出了足够高的关注。“每年AACR来自中国的参会者都越来越多，但今年和去年相比，感觉是爆发式的增长。亚洲面孔充斥了各种场合，尤其是一些我们擅长的领域，比如ADC。”一名参会多年的行业人士说到。根据统计，这次来参会的中国药企有111家，设计创新药246款；其中ADC就有86款，占比35%。其中不少公司，已经在今年的JPM上有过亮相。但AACR和JPM、ASCO的侧重点略有不同，因此参会目的也不同。“在JPM上，投资者是主角。公司的团队也是希望能拿到合作和资金。而AACR和ASCO则更偏向科研：其中AACR上来自公司的研发人员比较多，而ASCO来的临床医生会比较多。”“所以和JPM相比，AACR的会间谈话都是有点nerd的。”上述人士调侃道，“氛围上有细微的差别。在JPM上大家身上多少带着些任务，但是来AACR就感觉就是纯粹来上学的，聊天的都是同学。”随着今年国内资本环境没有明显转好，而出海的口子却越扩越大，因此，在学术展示和交流之外，参会企业也会尤其留心两类信息：一是MNC都在干什么；二是公司核心管线的竞品数据。“有些公司会选择在JPM上接触MNC。但在JPM上，MNC展示的一般都是比较成熟的管线；而在AACR上，你能看到这些MNC又有什么新方向。可能数据的不确定性还很高，但这正是可以合作的地方。”一名在美工作的BD说到。-01-来自MNC的消息由于AACR是很多新药和新疗法首次亮相的舞台，因此展出内容以早中期临床分析为主。其中不少展现出令人惊艳的潜力，但由于距离成功还有一段距离，因此外界关注度一般。但不可否认的是，它们提示了未来行业的可能性。比如来自勃林格殷格翰的HER2突变NSCLC新药 Zongertinib，在这次大会上就受到了很大关注。这是一种TKI类药物，最新公布的三期临床数据极其乐观：ORR高达71%，为该亚型癌症中前所未有的高水平。要知道，上一个同适应症新药Enhertu在去年的全球销售额达到了37.54亿美元。这说明虽然针对HER2这一靶点的研究已经不算新鲜，但其可能带来的商业价值还远远未饱和。而Enhertu的ORR为50%左右，仅这一点而言Zongertinib就表现出很大的潜能。同时，Zongertinib 的给药方式为口服，和注射的Enhertu相比依从性更好。“单就这一个适应症而言，Zongertinib未来成为标准疗法的可能性很大。但是技术手段不同，TKI对突变位点的要求更高，所以不太适合跨癌种。”另一款引发重点讨论的新药是来自GSK的Jemperli。年会上，GSK主要展示了这款PD-1单抗的最新治疗数据：在治疗103名dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者时，84名出现临床完全缓解，即没有癌症迹象，而其中82名患者未接受手术。这项研究之所以重要，是因为它给予了一种可能性：未来的癌症治疗，患者不需要手术、化疗或放疗，可以实现器官保留。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究负责人也对这项研究高度评价：如果在更大规模的试验中证实这一结果，单独使用免疫疗法是完全可能实现的。因此，尽管dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌属于小适应症，但它提示了免疫治疗在“完全治愈”和“替代入侵式治疗”上存在很大发展空间，或许会颠覆目前局部癌症的治疗模式。K药也带来了一些新鲜的适应症。比如Keynote-689这项针对局部晚期头颈部鳞状细胞癌的临床，将患者的复发或死亡风险降低了27%。虽然和其它适应症相比，K药这次数据表现比较一般，但这是该癌种“在二十多年来的首个阳性实验”，因此对患者而言具有里程碑的意义。该适应症的上市申请正在接受FDA 优先审查，将于6月得到答复。可以看到，在这次的AACR上，曝光度比较高的还是一些老药和老靶点。也因此，不少参会者认为今年是“小年”。“今年大药企很多都是公布随访数据，没有什么FIC的新动作。之后在ASCO上会有更加详细的数据释出，目的还是为临床推广做准备。”上述参会人员说到。-02-KRAS受到关注在今年AACR上，对于KRAS这一靶点来说足以称得上是大年了。在过去几年的重要行业年会上，KRAS的风头一直被TROP2、CLDN18.2等热门靶点盖过，直到今年多个KRAS G12D抑制剂首次公布临床前或临床I期数据，并表现出优异效果，引起了各方兴趣。“KRAS G12C曾经火过一阵子，但效果相对其它治疗方式，确实没有太突出的地方。现在轮到G12D了，相对于G12C来说，它适合的胰腺癌没有太多靶向药物，所以突破的意义更大。”上述参会人员解释道。劲方医药和Verastem联合开发的VS-7375公布了一项临床前数据，显示其在治疗KRAS G12D突变的胰腺癌患者上有一定发现。研究显示，VS-7375能同时作用于KRAS 蛋白的 “开启”和“关闭”状态，这意味着无论该蛋白是否促进细胞增殖，它都能发挥作用。目前，劲方已在国内开展该药的II期临床试验，而Verastem则预计于年中开启I/IIa期试验。来自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期结果：在 90 例KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者中，对其中18 例可评估疗效的非小细胞肺癌患者进行分析，ORR为 61%，DCR为89%，中位缓解时间为1.4 个月，这表明药物起效相对较快，且与传统标准治疗多西他赛相比有显著提高。除了KRAS G12D以外，已有药品上市的KRAS G12C药物也在曾经困扰过的问题上有了一些突破。来自安进的Sotorasib和来自Mirati的Adagrasib都属于已经上市的KRAS G12C药物，用以治疗相关突变NSCLC，在耐药性上被市场验证为较差。而在此次AACR大会上，一些新思路提供了解决方向：比如Genprex公司的研究展示了通过基因疗法克服Sotorasib获得性耐药问题等。同时，之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治疗，而此次AACR上的报告显示：其与EGFR 抗体Sotorasib + 帕尼单抗，Adagrasib + 西妥昔单抗）的联合治疗对结直肠癌也很有效果。两家公司都在今年对临床的最新进展做了汇报。除了上述提到的几款药物，还有礼来的LY4066434、阿斯利康的AZD0240带来了相关内容的展示。由于阶段尚早，展示内容主要集中在抗肿瘤活性上。但这两家公司切入KRAS的方式比较特别：礼来做的是泛KRAS抑制剂，旨在应对多种突变；阿斯利康做的则是TCR-T疗法。那么，这一次的KRAS热是否会是昙花一现？上述BD人士认为，这股热潮能否持续下去，还要看后续的证据支持。“接下来的ASCO上，大概率会有更多相关的数据展出。但这个领域的探索比较少，临床风险比较高，所以不太可能出现一窝蜂内卷的情况。”-03-ADC的天下和之前几届一样，这一届AACR的ADC展示，依然被中国药企承包了。而一些ADC新靶点的展示，也为这次有些沉寂的大会带来了一些变化。其中讨论度最高的就是CDH17。这一靶点虽然具有很多理想特性：比如组织特异性，但它在部分正常组织中仍有可检测水平。以前，当ADC的连接子还不够稳定时，这种研发风险较高的靶点常常被视为边缘。而如今随着ADC技术的提升，对这一新靶点的尝试也越来越多。今年的AACR上，做出相关报告的中国企业就不胜枚举：包括维立志博的LBL-054、华东医药的HDM2017、宜联生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奥信生物的BSI-721、橙帆医药的VBC108、礼新医药的LM-350、先声药业的SCR-A008等。同样第一个开始吃螃蟹的还有基石药业的CS5006，这是同类首创、靶向全新靶点ITGB4 的ADC，目标适应症包括NSCLC、头颈鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌等。AACR上展示的临床前研究显示，CS5006在多种动物模型中均表现出强效的抑瘤作用，且耐受性良好。除了新靶点以外，不少公司在技术手段上也多有探索。比如康弘药业的KH815，就是全球首款进入临床阶段的双毒素 ADC 新药。它搭载了拓扑异构酶1 抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂两种有效载荷，可以通过协同作用进行多维打击，从而克服传统单毒素 ADC 存在的耐药现象。再比如宜联生物开发的非内吞ADC，通过肿瘤微环境特异性酶来释放毒素，进一步打开了 ADC 药物的应用空间。尽管上述创新度较高的管线目前还处于临床前或临床早期，但它们的大部分都被高盛选为今年大会上最值得关注的中国资产。由此可以看出不仅是MNC，国外资本同样意识到了国内早期开发工作的价值所在。“这次ADC展出给我的总体感觉是，国内企业的胆子确实越来越大了。”上述BD人士由于长期不在国内，同时也不是ADC领域从业者，因此对这次的全新印象感到有些惊讶。“这说明很大情况下，‘内卷’是信心不足的结果。在积累了那么多出海的成功案例之后，感觉国内越来越放开手脚了。”就在一个月后，同样在芝加哥，另一场行业盛会ASCO也将举行。尽管大环境的向好变化很难体察，但可以肯定的是：这些公司不会停下他们前往的脚步。......欢迎添加作者交流：李昀：liyun940820