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一个新药IP能否成功，其最关键的因素无外乎两点，商业化与成药性。  以ADC为例，一方面截至目前全球（中美欧日）已有17款新药获批上市，另一方面Enhertu年销售额突破20亿美元，无论是成药性还是商业化均满足了相关条件，是新药领域成功的显著代表。  但同时，近年来迅速发展的“小核酸”领域，其IP成功的前提条件也已完备。  一方面，小核酸三巨头（ionis、alnylam与sarepta）负责解决小核酸成药性问题，利用偶联物、脂质纳米颗粒和生物材料解决了双链siRNA分子大，带电荷高，易生物降解等一个又一个局限性；  另一方面，诺华则率领MNC验证小核酸药物的商业化逻辑，上市产品销量与日俱增，2024年上半年业绩中，siRNA长效降脂针Leqvio的销量同比增速达137%，是在售药品中的增长之最。  很明显，小核酸领域已初具当初ADC爆发前的底层逻辑，有望成为继ADC之后的又一高景气前沿领域。 优势明显 资本推动国内小核酸领域爆发  所谓小核酸疗法，是基于中心法则，在基因转录后、蛋白质翻译前阶段进行调控的创新疗法，目前较为成熟的技术主要有ASO、RNAi两类。目前在遗传疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的治疗上应用广泛，有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。 图注：核酸药物分类，图片来源：中信证券 现阶段，小核酸药物已在临床中初步展现出治愈疾病、替代现有疗法和填补空白适应症的能力，相继出现Leqvio 和Spinraza 等重磅品种。与现有疗法相比，小核酸疗法的优势主要体现在以下几点：  研发周期短：由于作用目标绕开了蛋白质翻译环节，原则上无需考虑蛋白质的复杂机构，只需要针对致病基因序列或者关键转录环节进行RNA片段设计，靶点筛选迅速，研发速度快。  治疗范围大：虽说小核酸药物的适应症大多集中在DMD等基因层面罕见病上，但理论上由于小核酸的成药性不受限于蛋白质，理论上可以适用于任何拥有mRNA的序列信息的遗传疾病和其他难治疾病。 效果持久：由于小核酸药物可以在体内被循环多次使用，因此药物的使用频率大幅下降，部分新药甚至能做到半年一次，这对于多数慢性病而言，无疑是提供了巨大的临床价值。  安全性高：小核酸药物给药剂量小、频率低，是天然存在的生物过程，可被生物降解，细胞毒性和免疫原性低，在mRNA层面进行干预，对基因组无影响。  耐药抗性高：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性。  而也正是因为上述核心优势，小核酸领域理想中能给医药领域带来的意义也越来越被重视，整体情况与早几年的抗体药物非常类似，就现阶段而言，国内小核酸领域无论是BD交易，还是融资领域的表现均极为亮眼。  就BD交易领域而言，仅2024年初，国内就有瑞博生物与舶望制药分别于德国勃林格殷格翰与诺华达成合作协议，目标直指小核酸创新疗法，交易金额达数十亿美元。 2024年小核酸领域融资详情（截止9月13日，点击查看大图） 数据来源：公开数据整理、药智数据 而在国内融资领域，截止目前，小核酸领域已出现了23起融资事件，融资金额总额近30亿元。其中，促成融资的主要因素除各biotech企业的创新技术平台外，上下游的原料药、CDMO、AI企业也在积极入局。 技术助力 国内企业跳跃式布局 回想当初Alnylam创立的那个年代，有魄力创立一家RNAi企业无外乎在70年代末或80年代初创办一家单克隆抗体治疗公司，是充满冒险的举动。  但如今，经过小核酸三剑客对路径的充分探索之后，领域内血液稳定性不佳、主动靶向性差、细胞内吞能力差等局限性，通过修饰与递送方面的技术革新已得到较好地解决，相关药物开发成功率骤升，截止目前已有多款新药上市，且收入稳步上升。 类型 药品名称 公司 2023年销售额（美元） 增速 ASO Spinraza lonis &Biogen 17.41 -3% Eteplirsen Sarepta 5.41 6% Golodirsen Sarepta 1.3 11% Viltepso Nippon Shinyalku 1.3 / Tegsedi lonis 0.3 16% Waylivra Qalsody lonis &Biogen 0.1 / Nedosiran 诺和诺德 / / eplontersen 阿斯利康&lonis / / siRNA Amvuttra Alnylam 5.6 494% Leqvio Alnylam &诺华 3.55 217% Onpattro Alnylam 3.55 -36% Casimersen Sarepta 2.7 28% Givlaari Alnylam 2.2 27% Oxlumo Alnylam 1.1 57% 核酸适配体 lzervay 安斯泰来 0.78 -3% 数据来源：公开数据整理 小核酸产业发展至今，其整体构成已初步完备，成员主要可以分为三种不同类型，其一是作为领域中流砥柱的头部biotech企业，其二是作为市场化主要推动力的MNC企业，其三则是进度追赶迅速的biotech后继者。 而对于国内小核酸产业而言，现阶段绝大多数biotech企业尚只是扮演“追赶者”角色，在源头技术创新领域与海外头部Biotech企业仍有较大差距。不过，在新药适应症布局上，国内企业却在开拓者的研究基础上，前瞻性地跳过了罕见病研发阶段，转而考虑病患基础更大、受众群体更广泛、临床需求更明确、未来趋势更明显的慢病领域发展。 对比海内外小核酸的适应症布局，除两者均作为重点发展的肿瘤领域外，国内对遗传性罕见病的布局不同于海外，进入临床阶段的管线占比仅7.8%，眼科等感觉器官的占比也比较类似，总体上，国内小核酸领域在代谢、感染与心血管等慢病领域的适应症研究比例则远高于海外。 企业 代表管线 专注领域 靶点 适应症 临床阶段 圣诺生物 STP-702 siRNA PA protein;M1 protein 流感病毒感染 注册申请 STP-122G siRNA Factor XI 血栓 临床I期 STP707 siRNA PTGS2;TGFB1 实体瘤 临床I期 科特拉尼 siRNA PTGS2;TGFB1 皮肤鳞状细胞癌;肝细胞癌 临床II期 舶望制药 BW-01 siRNA PA protein;M1 protein 心血管疾病;重度高甘油三酯血症 临床Ⅱ期 BW-03 siRNA PA protein;M1 protein 慢性乙肝 临床Ⅰ期 瑞博生物 考多西兰 cosdosiran siRNA CASP2 视神经病变;闭角型青光眼 临床Ⅲ期 RBD-4059 siRNA Factor XI 冠状动脉疾病;血栓栓塞;栓塞和血栓形成 临床Ⅱ期 RBD5044 siRNA ApoC-III 高脂血症 临床Ⅰ期 IONIS-GCGRRx ASO GCGR 2型糖尿病 临床Ⅱ期 天龙药业 YKYY-015 核酸偶联药物;siRNA PCSK9;ASGPR 原发性高胆固醇血症;混合型高脂血症 临床申请 CT102 ASO IGF1R 肝细胞癌;肝癌 临床Ⅱ期 君实生物+润佳医药 RP-910 siRNA PCSK9 心血管疾病;血脂异常 临床Ⅰ期 JS401 siRNA ANGPTL3 高脂血症 临床Ⅰ期 维亚臻生物 VSA-001 siRNA ApoC-III 脂蛋白脂肪酶缺乏症;重度高甘油三酯血症 临床Ⅲ期 VSA-003 siRNA ANGPTL3 原发性高胆固醇血症;混合型血脂异常;纯合子型家族性高胆固醇血症 临床Ⅰ期 VSA-006 siRNA HSD17B13 非酒精性脂肪性肝炎 临床Ⅱ期 海昶生物 HC-0201 ASO AKT1 肾细胞癌;胰腺癌;原发性肾细胞癌 临床Ⅱ期 HC-0301 ASO AKT1 肝癌;原发性肝癌 临床Ⅱ期 腾盛博药 VIR-2218 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 丁型肝炎病毒感染;肝炎;慢性乙肝;乙型肝炎病毒感染 临床Ⅱ期 恒瑞医药 hrs-5635 siRNA - 乙肝 临床Ⅱ期 信达生物 SGB-3908 siRNA AGT 原发性高血压;高血压 临床Ⅰ期 舶临医药 BW-00112 siRNA - 混合型血脂异常;血脂异常;重度高甘油三酯血症 临床Ⅱ期 正大天晴 TQA-3038 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 慢性乙肝;乙型肝炎 临床Ⅱ期 中天生物+合一生技 SNS812 siRNA SARS-CoV-2 SARS-CoV-2感染;2019冠状病毒病 临床Ⅱ期 圣因生物 SGB-3403 siRNA PCSK9 杂合子型家族性高胆固醇血症;高脂血症;低密度脂蛋白胆固醇;高胆固醇血症;动脉粥样硬化性心血管疾病 临床Ⅰ期 星曜坤泽生物 HT-101 核酸偶联药物;siRNA HBsAg 慢性乙肝 临床Ⅰ期 中美瑞康 RAG-17 核酸偶联药物;siRNA SOD1 SOD1基因突变肌萎缩侧索硬化症;肌萎缩侧索硬化 临床Ⅰ期 艾码生物 ER-2001 siRNA HTT 亨廷顿舞蹈症 临床Ⅰ期 靖因药业 SRSD-101 siRNA PCSK9 原发性高胆固醇血症;高低密度脂蛋白胆固醇血症 临床Ⅰ期 炫景瑞医药+炫景生物 RG002C0106 核酸偶联药物;siRNA ASGPR 补体介导的原发性肾小球疾病;补体介导的继发性肾小球疾病 临床Ⅰ期 必贝特医药 BEBT-507 siRNA - 铁代谢紊乱 临床申请 浩博医药 AHB-137 ASO HBV 慢性乙肝 临床Ⅱ期 视航生物 SHJ-002 ASO miR-328 干眼症;角膜糜烂;近视 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据  其中，或许主要是考虑到小核酸疗法的长效性特点对于慢病患者的致命吸引力，从进入临床阶段的具体管线中来看，高血脂高血压、乙肝、MASH等热门慢性疾病则是国内企业的一致突破点。 就高血脂领域而言，由于越来越多长效降脂靶点的发现，以及Leqvio在降血脂方面取得的商业化成功，让越来越多人看到了小核酸药物在高血脂适应症方面的巨大潜力，近年来全球针对高血脂的小核酸新药越来越多，在国内领域血脂代谢领域的布局管线也是最多的，主要玩家包括瑞博生物的RBD5044、维亚臻生物的VSA-001、天龙药业的YKYY-015、舶临医药的BW-00112、圣因生物的SGB-3403、靖因药业的SRSD-101等；  就高血压而言， 虽然目前治疗方案已经相当成熟，但受限于患者服药依从性差等问题，导致绝大部分的高血压患者的血压控制并不达标，而siRNA药物可直接作用于降低血管紧张素原（AGT）的表达，不仅安全性、有效性俱佳，更关键的是效果持久（一针管半年），国内重点管线有信达生物的SGB-3908、瑞博生物的RBD-9079、圣诺医药STP-136G等；  就乙肝而言，常规核苷类药物只能抑制乙肝病毒的复制从而缓解炎症，无法治愈乙肝，而且需要终身服药。而小核酸疗法理论上可以达到清除HBsAg达到乙肝的功能性治愈，因此小核酸用于乙肝治疗的研究成为目前该领域最前景的治疗方式，目前除海外AHB-137、bepirovirsen研究较靠前外，国内领域的布局企业还有恒瑞、舒泰神、腾盛博药、齐鲁、舶望、正大天晴、星曜坤泽等相关产品。 就MASH而言，由于MASH发病机制未明，全球药企从各种可能成药的方向进行探索，而以礼来、勃林格殷格翰为代表的MNC们正在试图以小核酸来入局，MNC们在MASH赛道布局小核酸技术的热情不断升温，但其实MASH小核酸疗法的最大竞争对手并非自身，而在于近年来异军突起的GLP-1药物，国内相关布局企业尚不多，维亚臻生物VSA-006算是比较具有代表性的产品。 很明显，小核酸疗法之所以在慢病领域爆发如此大的能量，从作用机理上强调“从源头解决慢性病”，而从市场层面则主要是解决了慢病药物依从性的问题。  尽管现阶段来看，小核酸药物在全球领域的适应症仍以罕见病、遗传病为主，但国内小核酸领域已经将目光看向了更远的慢病市场，这无疑是更具前瞻性的市场判断，而这种跳跃式的产业布局也或许能让中国企业在小核酸领域实现弯道超车也说不定。 各司其职 环节发力是产业链的未来趋势 当然，上述所讲的内容大多集中在技术端，但新药绝不仅仅只有技术，产业端的问题对于企业而言同样重要。  虽然小核酸药物在理论上可靶向传统药物分子无法成药的靶点，理论上具有研发周期短、治疗范围大等多种优势，但其实，目前国内小核酸企业总体仍表现为研发风险高、研发进度慢的整体局面，这主要是由于人才与资金所致。  当然，这样的情况并非小核酸领域独有，而是广泛存在于绝大多数创新疗法领域，但至少未来很长时间内，小核酸biotech企业在没有大额BD交易的情况下，仅依靠融资来推动研发、推动商业化，理论上不太可能。所以，在小核酸领域的项目交易注定更加频繁与活跃，如以达成外部合作的形式与齐鲁制药、信达生物、君实生物、华东医药绑定，或许也是一个不错的选择。  另外，由于小核酸产业作为复杂且精细的创新领域，从上游核酸单体和试剂生产到下游的产品商业化环节，对于绝大多数企业而言，都很难独立完成，寻求多方势力的合作，才是现阶段的主流。比如中游环节利用CRO企业高度的技术创新和精细的工艺控制，以确保药物的有效性和安全性，下游环节，利用CDMO的研发、生产外包实现成本的降低，加速药物研发进程。  而博腾股份小核酸技术平台，可提供多种小核苷酸及其衍生物CDMO服务，并进行一站式开发和生产，旨在解决其CMC研发存在亟须解决的诸多难点与痛点。 未来展望  小核酸药物的未来发展，在经历成药性与商业化的双重验证之后，其增长趋势几乎已可以肯定。并且这个势头还会随着未来资源的逐渐倾斜，而越发明显。  对于国内现阶段的小核酸市场，一方面在资本市场的推动之下，越来越多技术性公司正在加速入局，导致整个小核酸疗法的市场盘越来越大，也越来越受关注，这对于整个产业链都是好事。  而另一方面，更难能可贵的是，国内头部小核酸企业未像早些年一般对海外创新技术进行跟随式布局，反而有意避开了竞争力与市场空间不大的罕见病、遗传病领域，转而下注各种“慢病”，这样前瞻性的行为既保证了国内企业在海外市场的差异化，也强调了中国新药研究思想的根本转变。  未来，资本、创新biotech、大型药企与CXO企业的行业组合，在强调“各司其职”的核心理念下，也必将能更快速、更高效、更性价比地推动整个小核酸产业进步，最终反哺相关企业业务迅速增长。  综合来看，小核酸药物极有望成为继小分子药物和抗体药物之后的第三代颠覆性新疗法，我们拭目以待。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

新分子种类的神话很美，但总是折戟于成药性、商业化。 现在，小核酸药物拐点已至，有Alnylam在前方解决成药性问题，有诺华在前方验证商业化逻辑。Alnylam今年Q1跨越盈亏平衡线，Q2盈利1.38亿美元，诺华2024年上半年TOP20销售额药物中，siRNA长效降脂针Leqvio成为增长之最，销售额同比增速137%。两家公司气势如虹，今年以来股价分别上涨35%、15%左右。 小核酸药物在患者基数最大、终身复购的慢病领域具备碾压性的优势，势必成为媲美ADC的下一个高景气前沿领域。 国内创新药企再次展现跟随式聪明，不走西方的老路、弯路，基本跳过罕见病研发直接进入高血脂、高血压、慢性乙肝、NASH、肥胖、阿尔茨海默症、帕金森病的大病种研究。 2023年本土药企小核酸融资情况梳理 01  神仙公司 Alnylam、诺华是中国创新药企学习（模仿）的真榜样。 Alnylam在打通小核酸的任督二脉（递送技术平台）之后，产品开发成功率极高，累计已有5款产品获批上市。2024Q2产品收入4.1亿美元，同比增长34%，合作收入2.27亿美元，上调全年业绩预期，产品收入预计15.75-16.50亿美元，合作收入5.75-6.50亿美元。 Alnylam市值超越Modrena，标志着小核酸成为最耀眼的new modality。 伟大的征程起始于2002年，Alnylam成立之初就将超过80%的研发开支用于siRNA递送技术突破。GalNac偶联递送克服siRNA易脱靶问题，成为向肝脏递送寡核苷酸的主要技术。探索肝外递送技术，预计2025年底之前完成2项中枢神经系统（CNS）靶向以及2项其他组织靶向疗法的IND申请。 在递送技术、化学修饰技术、靶点选择上实现突破后，Alnylam基本扫除小核酸药物的成药障碍，并突进常见慢病领域。 高血脂：Alnylam是诺华siRNA长效降脂针Leqvio的原研企业，仍拥有其全球净销售额10%分成。 高血压：siRNA疗法Zilebesiran将带来人类降压技术的革命，治疗高血压的II期KARDIA-2研究今年3月达到主要终点，皮下注射给药，一针可持续半年的降压作用，且安全性良好，而现有的降压药普遍需要至少每天服用一次。 乙肝：靶向HBV的siRNA药物VIR-2218有望实现乙肝功能性治愈，单药治疗可显著降低血浆HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平。 NASH：HSD17B13基因功能的丧失突变能降低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其它慢性肝病的风险，成为RNAi治疗的理想靶点。以HSD17B13为靶点的siRNA药物ALN-HSD在临床前实验中，能够通过一次注射，将HSD17B13蛋白水平敲低90%。 阿尔茨海默症：ALN-APP是一款靶向APP（淀粉样前体蛋白）的鞘内给药RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病，也是首个针对中枢神经系统领域的RNAi疗法。I期研究期中数据表明，单剂量75mg给药可快速降低患者脑脊液（CSF）中可溶性APPα（sAPPα）和sAPPβ水平，最大幅度分别达84%和90%，且药效学活性持久，10个月后sAPPα和sAPPβ降低水平平均为33%和39%。 IgA肾病：Cemdisiran是一款皮下注射的在研RNAi疗法，靶向补体成分C5，用于治疗补体介导的疾病，II期临床研究发现有效性与安全性均较好，可以有效改善IgA肾病患者的病情。 痛风：ALN-XDH是一种针对黄嘌呤脱氢酶 (XDH) 的皮下注射siRNA药物，预计减少 XDH会导致有效的尿酸降低，这对于预防痛风相关的发作和控制疾病至关重要。 减肥：研究人员对英国生物样本库中超过36万人的外显子组序列分析发现，INHBE基因上的罕见突变与较低腰臀比（WHRadjBMI）相关，平均587人中只有一人携带这种突变，成为好身材的幸运儿。Alnylam开发靶向INHBE的siRNA疗法，消除腹部脂肪，有望一年一针轻松减肥。 给予足够的时间，Alnylam将把小核酸药物打造成未来的慢病之王。 诺华及其前身可追溯到250多年前，近年向差异化纯创新转型，经历一系列断舍离，2015年剥离疫苗业务，2018年剥离消费保健业务，2019年分拆眼科业务，2023年剥离仿制药公司Sandoz，小核酸、基因与细胞疗法、核药将成为未来营收增长三驾马车。 诺华2024H1净利润59亿美元，同比增长43%，其长效PCSK9 siRNA降脂药Leqvio销售额3.33亿美元，接近2023年全年销售额。 Leqvio是全球首个也是唯一已上市的降血脂的siRNA药物，掀开小核酸药物用于常见慢病治疗的大幕，并发起对安进的全球首个PCSK9抑制剂Repatha的追赶。 Repatha上升势头凶猛，2024Q2销售额5.32 亿美元，同比增长 25%。Leqvio追赶的底气在于小核酸药物的长效优势，可实现半年一次的给药间隔，对慢病患者极具吸引力，而Repatha的给药频率为每两周或每月。 依从性优势如此巨大，似乎可以摆脱中国支付能力的地心引力。Leqvio于2023年8月在中国获批上市，定价为9988元/针，相比其美国定价——3250美元减少一半以上，不过目前为完全自费，首年使用需打3针，后续每年为2针，年治疗费仍然高昂（PCSK9生物制剂：安进Repatha和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗已纳入医保，价格每针300元左右，每月两针，全年大约花费7200元；信达生物的托莱西单抗价格为1388元/针，可选择2周、4周、6周三种治疗间隔的用药方案），但中国市场对Leqvio的需求并不弱。据诺华2024年Q1财报显示，Leqvio在欧美日和中国市场的销量不断增加，尤其在中国市场，即使在自费情况下，每天新增患者超过200人。 这给予国产创新药启示：药够好，不愁卖。 全球siRNA药物在研管线（研发进展处于临床II期阶段以上）  02  群雄并起 美国先进的生物科技产业具有正外部性，其技术溢出效应使中国Biotech受益。有神仙公司Alnylam在前方打样，国内小核酸学得很勤奋。 中国小核酸产业的转折点，以一次复出事件为标志。瑞博生物2021年科创板IPO遇挫，一度进入沉寂期，再度重磅亮相是2024年1月3日，与勃林格殷格翰合作开发NASH/MASH小核酸疗法，交易总额超20亿美元。仅隔4天，舶望制药与诺华达成siRNA药物BD，将获得1.85亿美元首付款、总金额不超过41.65亿美元的潜在里程碑付款及分级特权使用费。 这两起大额BD事件，标志着本土小核酸Biotech正式出道，继ADC、双抗之后，国内又一细分新药研发领域得到海外认可。 瑞博生物的递送技术平台RIBO-GalSTARTM使用的GalNAc结构是三价的，且专利主要保护以氮原子作为分叉点的三分叉结构。舶望制药GalNAc结构与瑞博生物的相似，为三分叉的结构且以氮原子作为分叉点，但改变了酰胺键的方向，linker结构也不同，而且在linker中增加六元环片段能够提高药物体内稳定性和活性。 虽然小核酸药物在理论上可靶向传统药物分子无法成药的靶点，具有研发周期短、临床开发成功率高的优势，但目前实际研发风险高、进度慢，除非有对外大额BD的机会，小核酸Biotech生存非常艰难。传统成熟药企或综合型Biotech分出小部分精力来试错，从小核酸Biotech引进管线，获得一定边际弹性，可能更稳妥。 所以，国内药企之间小核酸项目交易还比较活跃。信达生物、康诺亚、君实生物、华东医药、浙江医药都通过外部合作的方式开发siRNA新药，齐鲁制药以超7亿元人民币交易总额从瑞博生物引进PCSK9 siRNA药物RBD7022。 小核酸药物当前最大优势在于长效，在慢病领域不管以前有没有药用，只要实现半年或全年一针，在依从性上就是绝对优势。国内药企迫于商业化压力，以务实的态度集中火力进攻慢病领域。 Alnylam的siRNA药物Zilebesiran已作出示范，一次皮下给药后显示产出24小时内持续、持久的血压降低，可持续6个月。全球高血压患者约13亿，中国约2.57亿，美国约1.2亿，仅20%高血压患者的血压处于控制状态。低控制率与用药依从性、用药复杂性有一定关系。国内药企布局的抗高血压AGT RNAi药物，包括瑞博生物RBD-9079、信达生物SGB-3908、昂拓生物siRNA-AGT、圣诺医药STP-136G。 靶向PCSK9 siRNA降脂药领域，圣因生物、靖因药业、石药集团、悦康药业、大睿生物、瑞博生物在研，基本处于临床I期阶段。靶向ANGPTL3 siRNA降脂药领域，君实生物JS401处于临床I期，进度国内第一，全球前三。 乙肝功能性治愈小核酸药物领域，恒瑞医药、凯因科技、齐鲁制药、瑞博生物、浩博医药、星曜坤泽在研，其中恒瑞医药在上市公司中领跑，HRS-5635 注射液今年准备进入II期临床。 小核酸药物生产以固相合成为主，对分离纯化有复杂的工艺要求，涉及的供应链链企业包括药明康德、凯莱英、金斯瑞生物科技、奥锐特、诺泰生物、蓝晓科技。 蓝晓科技在小核酸药物领域进行多年布局，提供两类产品，分别为小核酸合成载体及核酸药物分离纯化填料。寡核苷酸单体是小核酸药物重要上游原材料，PMO单体是主流寡核酸单体之一，诺泰生物已掌握4个PMO单体合成工艺技术，据其发行可转债审核询回复报告，预计达产年产能100kg，新增销售收入有望达1.2亿元。奥锐特已形成寡核苷酸原料药从毫克级到百克级的研发、生产到全球注册能力，为全球客户提供一站式CRO/CDMO服务，目前布局产品有诺西那生、因利司然和Vutrisiran。 关于小核酸的一切都与慢有关，位于景气长周期的起点上，慢慢催化，终将成为慢病王者。