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美国艺术与科学院、美国国家科学院两院院士Raymond J. Deshaies 教授曾在Nature杂志刊文Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation，文中指出以双抗、ADC为代表的双特异性药物（或者更广泛地指多特异性药物）正在引领现代制药工业史上的第四次药物革命性浪潮。结合了双抗和ADC优势的双靶向双抗ADC药物，在下述两点上具有格外优势：通过双抗更加特异性地靶向肿瘤细胞, 增加药物的安全性;通过交联作用促进两个靶点的协同内吞, 在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时, 进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号从而达到更好的治疗效果。相比于ADC药物赛场的激烈竞争，双靶向双抗ADC还是一个尚处于早期探索阶段的领域，有一些企业已经抢先一步。本文选取国内外4家布局双靶向双抗ADC的创新生物技术企业的发展和现状做一篇概览。Zymeworks来源：Zymeworks官网Zymeworks成立于2003年，是一家致力于研发新一代多功能抗体的临床阶段生物医药公司，总部位于加拿大温哥华。该公司研发实力强劲，拥有4个互补性的技术平台，已经吸引了包括礼来、GSK、默克、百济神州、BMS等知名药企与其进行研发合作。公司核心的四大技术平台是Azymetric™、ZymeLink™、EFECT™和ProTECT™。图1.Zymeworks的4项技术平台来源：公司官网Azymetric™：设计筛选双特异性抗体Azymetric™是双特异性抗体设计筛选平台，生产出的双特异性抗体能够自发组成一个单一的分子，在两臂末端具有两个不同的抗原结合片段（Fab），它们的结构域也是由特殊的重多肽链和轻多肽链配对组合而成的，可以迅速筛选靶点，显著缩短药物的开发时间。Azymetric™生产的抗体具有血清半衰期长、稳定性高、免疫原性较低、产率高等特点。与其它的双特异性抗体平台相比，Azymetric™能够生成完全类似IgG的抗体，并与Fabs、scFvs、VHHs和ADC兼容。这种灵活性使得公司可以高效地测试不同的靶点生物学及抗原结合区的机制。ZymeLink™：增强治疗反应ZymeLink™是抗体药物偶联物（ADC）设计平台，使抗体通过肽链链接一些小分子细胞毒药物，组装成ADCs药物。这些药物在循环中保持稳定，不释放小分子药，但可以特异性地在肿瘤环境中有效释放。ZymeLink™生产的ADCs药物有以下特点：固定的药物抗体比例；保留抗体Fc段效应因子功能，使其能招募并激活免疫细胞；通过FcRn的结合来保证抗体的药代动力学。EFECT™：自定义和优化免疫反应EFECT™是抗体Fc区域作用调整平台，通过调整抗体Fc区域调节免疫细胞反应。Fc区域是抗体Y型的底部，通过与免疫细胞受体结合，不同的Fc受体可以激活不同的免疫细胞功能。通过该平台，公司可以定制抗体的免疫活性，实现增强分子活性以促进免疫反应，或者降低活性以抑制自身免疫力；还可以实现消除效应细胞介导的细胞毒性。EFECT™不仅能够使抗体药物的靶向性更好，还能够延长其在血液内的半衰期进而减少患者需要的给药次数。ProTECH™：肿瘤特异性的免疫共刺激ProTECT™糅合了前抗体技术，在非对称双抗的基础上，通过linker融合了免疫检查点，使其连接在Fab顶端，在正常组织中阻断Fab与抗原结合，一旦到达肿瘤部位，通过肿瘤特异性酶切割暴露Fab结合位点并使其恢复功能，在“正确的时间和地点”发挥肿瘤杀伤的作用。该技术的主要特点在于通过条件性阻断，减少全身毒性；功能性阻断促进了共刺激检查点调节，提高抗肿瘤效果；其独特的结构可以增强T细胞与肿瘤细胞的桥接作用；除PD-1/PD-L1，其他免疫检查点CTLA-4/CD80、CD28/CD80等均适用，可通过最小的工程设计转移到不同的目标上。目前，Zymeworks进展最快的药物研发管线Zanidatamab（ZW49）正处于全球临床III期阶段，后续管线丰富，有多条管线布局双靶向双抗ADC。众多知名药企与其合作开发药物，如礼来、GSK、默克、百济神州、BMS等。图2.Zymeworks与众多知名药企达成了研发合作来源：公司官网公司于2017年4月于纽交所上市以来，总体市值表现稳定呈上升态势，因核心管线Zanidatamab的临床试验数据逊于预期产生了市值波动，目前总市值为3.5亿美元。2021年全年收入2,668万美元，因为研发投入目前为亏损状态。图3.Zymeworks上市以来的市值表现Sutro Biopharma来源：SUTRO官网Sutro Biopharma于2003年4月在美国旧金山成立。公司拥有独特的集成的无细胞蛋白质合成平台XpressCF，用来研发下一代的蛋白治疗药物，主要用于肿瘤和自身免疫疾病治疗。公司是目前唯一一家具有无细胞蛋白生产技术的公司，能快速生产蛋白（小于24小时）实现快速筛选抗体，而且可以在抗体结构的几乎任何位点精确地掺入非天然氨基酸 (nnAA)，从而实现linker和弹头抗体的位点特异性结合。Sutro能够利用大量不同的位点对众多变体进行快速和并行合成，在研发的早期确定nnAA掺入的最佳位置。ADC 的细胞杀伤效果取决于弹头的靶向和药物与抗体的比例。Sutro可以精确地控制这两个变量，从而产生真正优化的候选产品。图4.Sutro Biopharma的管线进展来源：公司官网公司管线中目前进展最快的为ADC药物，其次为靶向MUC1-EGFR的双抗ADC管线M1231，目前处于全球临床1/1b阶段，与EMD Serond（德国Merck研发部门）合作开发，使用了Sutro公司XpressCF+™技术以及德国默克strand-exchange工程结构域（Strand-Exchange Engineered Domain，SEED）平台，使用了Sutro公司专有的连接子，payload为专利的抗微管蛋白（hemiasterlin- related）。图5.M1231的分子结构来源：官方资料从Merck公布的数据信息来看，MUC1和EGFR同时在很多实体瘤中表达，但是它们在正常组织中表达的水平很低。同时靶向MUC1和EGFR提高了M1231对肿瘤的特异性，并且降低了潜在毒副作用。而且，M1231与细胞上的MUC1和EGFR同时结合会促进ADC被细胞内吞，提高载荷的效力。它在非小细胞肺癌和食道癌的动物模型中已经表现出强力的抗癌活性，目前正在转移性实体瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和食管鳞状细胞癌患者中进行1期临床试验。公司在IPO前总共融资筹集了2.017亿美元。于2018年9月在NASDAQ上市，股价走势平稳，目前市值为2.96亿美元。2021年全年收入2,810万美元，因为研发投入目前为亏损状态。图6.Sutro Biopharma上市以来的市值表现百奥赛图来源：百奥赛图官网百奥赛图是一家创新技术驱动新药研发的国际性生物技术公司，基于其自主研发并拥有完全独立知识产权的全人抗体RenMice™平台（RenMab®和RenLite®小鼠），将单抗和双抗开发技术平台、动物体内药效筛选平台、强大的临床开发能力有机整合在一起，形成了独具特色、涵盖药物研发全流程的新药研发能力。RenLite™平台RenLite小鼠由百奥赛图利用自主研发的大片段染色体工程技术SUPCE（size unlimited precise chromosome engineering）开发的全人抗体小鼠，其中鼠的重链可变区已经被人的重链可变区进行了完整的原位替换，鼠的κ轻链可变区原位替换为人的共同固定轻链（图7A）。利用RenLite小鼠产生的全人抗体具有共同的轻链，从而可以有效解决双抗开发过程中的重链和轻链错配的问题，提高组装正确率。研究结果显示，固定轻链并不影响抗体在小鼠体内完成亲和力成熟，RenLite小鼠同野生型小鼠一样，能够产生表位丰富且亲和力强的抗体。结合KIH（knobs-into-holes）技术连接两个母本单抗的重链，可组装成结构稳定具有单抗结构的双抗分子（图7B），保障了后续ADC药物偶联的方便性和成功率。由此可见，高质量的母本单抗元件、简易的双抗组装方法以及单抗结构的双抗分子，满足了规模化开发双抗ADC药物分子的需要。图7.基于RenLite平台高通量地产出双抗ADC目前百奥赛图的产品管线中有两支双抗ADC的产品管线，分别是YH012和YH013。拿YH012（Her2 x Trop2 ADC）举例，其双抗骨架比对应母本单抗具有更强的内吞（共表达的NCI-N87细胞系），表现出靶点协同性；而在Trop2高表达、Her2低表达细胞系（NCI-H292），双抗内吞低于Trop2母本单抗，体现出双抗选择性。图8.百奥赛图产品管线来源：百奥赛图官网百奥赛图已经于2022年9月1日成功登陆港交所，发行市值超过100亿港元。同宜医药来源：同宜医药官网同宜医药2016年成立于苏州工业园区生物医药产业园，致力于双配体药物偶联(Bi-XDC)创新药管线研发及产业化，目前共有三个技术平台：BEST™技术平台，C-PROTAC技术平台和慢性病技术平台。BEST™技术平台BEST™是一个分子级药物高精度高穿透性递送和富集系统。其Bi-ligand（双配体）靶向结构和Tri-functional（三功能）连接子组成的系统可将payload(高效细胞毒素）物快速准确的递送到肿瘤组织深处的癌细胞中，并促使药物在肿瘤组织上的富集。BEST™平台可以赋予原本被认为不具成药性的分子新的活力。C-PROTAC技术平台独创的C-PROTAC技术平台，在双配体系统的加持下能够高效主动且精准递送PROTAC到特定细胞中，极大地提高PROTAC成药性，相较于传统PROTAC技术，能够有效提高细胞生物利用度，同时也降低了因脱靶导致的细胞毒性。慢性病技术平台慢病药物设计技术通过靶向配体达到递送药物分子到特定器官组织，提高生物利用度，有利于同时提高慢病药物的疗效和安全性。图9.同宜医药的管线进展来源：公司官网公司进展最快的管线CBP-1008是靶向叶酸α受体(FRα)和TRPV6的双抗ADC，其中FRα在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等瘤种高表达，TRPV6则在乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等瘤种高表达。CBP-1008目前正在进行中美临床I/II期试验、中国关键注册II期临床试验。CBP-1018的两个配体分别靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）和叶酸受体α（FRα），分别在前列腺癌、卵巢癌等多种实体瘤中高表达。I期FIH试验设计包括Ia期的剂量爬坡阶段和Ib期的剂量扩展阶段两个部分。公司于2022年7月宣布完成B轮融资，由惠每资本领投，园丰资本，农银国际，一村资本跟投，老股东通和毓承继续增持。康源久远来源：康源久远官网深圳康源久远生物技术有限公司（以下简称为“康源久远“）成立于2018年7月，致力于开发具有临床优势的差异化抗体技术和创新型生物新药，是一家专注于癌症治疗和自身免疫型慢性炎症疾病的创新抗体药物研发企业。公司拥有聚乙二醇 T-cell engager 技术（P-T-BsAb）和聚乙二醇双抗ADC技术（P-BsADC）两大技术平台。PEG化 T-cell engager双抗（P-T-BsAb)双特异性抗体（BsAb）是一种人工合成抗体，然而临床研究表明，基于T细胞的双特异性抗体治疗经常表现出严重的细胞因子风暴，这限制了它们在临床上的应用。康源久远公司研发的P-T-BsAb具有安全、成药性高的特点，特别在解决目前基于T细胞介导的双抗类药物出现的细胞因子风暴问题，以及提高对病理靶细胞的选择性方面，具有独特的优势，已被用于创新型PEG化T-cell engager 双特异性抗体药物（P-T-BsAb）的开发。PEG 双抗ADC技术（P-BsADC）康源久远的双抗ADC技术平台与传统ADC技术完全不同。传统的ADC是直接将药物连接在抗体上，从而带来制备和应用上的极大挑战。康源久远的双抗ADC技术是把药物直接连接在PEG长链上，所形成的聚乙醇偶联药物（PEGylated drug conjugate）再与双抗连接，以克服制备传统双抗ADC及应用的不足。并且康源久远的双抗ADC没有Fc，用PEG来替代Fc，避免Fc/FcγR 介导的巨核细胞内吞产生的毒性。公司目前进展最快的管线JY108为双抗，后续布局了多条双抗ADC管线，具体靶点没有对外披露。图10.康源久远的管线进展来源：公司官方网站公司于2021年10月宣布完成数千万元A轮融资，由国中资本领投，分享投资、成都天府三江资产管理有限公司、磊梅瑞斯创投跟投。分享投资是公司pre－A轮的独家投资人。思道医药来源：思道医药官网思道医药（Xadcera），由多玛医药孵化的第一家子公司，是一家植根于中国且具有全球视野的创新生物科技公司，专注于开发具有自主知识产权的创新型双抗ADC药物。图11.思道医药产品管线来源：思道医药官网目前思道医药正在推进三条双靶向双抗ADC管线，均处于临床前开发阶段。其中进展最快的DM001已经进入CMC阶段，预计将于2024年1月启动IND，随后在海外和中国同步开展临床试验。以DM001（TROP2 x EGFR ADC）为例，两个靶点都具有较强的内吞功能，共表达肿瘤较多，适应症广；两个母本单臂抗体内吞较弱，减少对正常组织造成的损伤；肿瘤细胞双靶点的结合，ADC内吞更强、药效更好；两个靶点的成药机制较清晰，潜在毒性风险可预估；基于RenLite™小鼠平台，结合KIH技术，正确组装率>95%，极大降低了CMC工艺开发的难度。从临床前的试验数据来看，DM001的抑瘤表现优秀。TROP2与EGFR在非小细胞肺癌、胰腺癌、宫颈癌、皮肤癌等肿瘤上共同表达，潜在适应症广泛。图12.DM001在TROP2和EGFR表达量均较高的肿瘤模型中药效数据（每周一次，给药两次）思道医药目前处于早期发展阶段，将在适当时机启动首次对外融资。参考资料：1. Deshaies, Raymond J. “Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation.” Nature vol. 580,7803 (2020): 329-338. doi:10.1038/s41586-020-2168-12. https://zymeworks.com/index3.https://www.sutrobio.com4.https://www.merckgroup.com/investors/events-and-presentations/conferences-and-roadshows/2021/en/211122_RD_UpdateCall_Final_EN.pdf5.https://coherentbio.com6.https://www.shenzhenenduring.com7.https://www.biocytogen.com.cn8.https://www.domabio.com

猎药人专刊是由猎药人俱乐部与E药经理人联合出品，将定期就医药行业高度关注的热点问题发挥媒体优势进行调查与分析，以推动中国创新药行业健康发展。第二期调研主题为“创新药企进击术”，通过访谈创新药企创始人、CEO、CMO等，解析Biotech在新周期中的差异化竞争力构建，敬请持续关注！在过去的20多年中基于单抗结构（IgG类）的药物在治疗实体瘤时，一直存在着肿瘤组织穿透障碍的问题。也就是说，无论是单抗、双抗，还是基于单抗（IgG）结构的ADC，注射到癌症患者体内的药物，超过99% 的都无法进入肿瘤组织。这些未进入肿瘤组织的药物对人身体正常组织就可能产生潜在的毒副作用。刘树民博士和另外一位合伙人开始思考，简单对单抗结构的修修补补可能不会产生根本的改善，设计一个全新的药物结构或许可以从根本上解决临床中遇到的肿瘤组织穿透障碍的问题。得益于在聚乙二醇化技术（PEG化）领域具有数十年的技术积累及成功的药物开发经验，这个从结构入手改善肿瘤组织穿透障碍的想法一经产生，刘树民博士及其合伙人在美国就设立了公司，开始构想研究使用聚乙二醇多链接技术来开发双抗和双抗ADC。之后在美国融资的过程中与深圳的一家投资基金一拍即合，刘树民博士与其合伙人回国创业，并于2018年成立康源久远。目前该公司虽然只有20人规模，但却是全球唯一一家开发基于PEG的双抗ADC公司。此前，刘树民博士曾在百时美施贵宝（BMS）、安龙（Enzon）等生物制药公司工作十八年。具有在抗体、重组蛋白以及蛋白质的聚乙二醇化等生物药物研发的全面经验。在BMS工作期间曾经负责多个单克隆抗体药物的临床I期的GMP生产和IND申报，在Enzon期间曾带领团队完成两款FDA批准的聚乙醇化蛋白质药物的研发、生产和报批，这包括蛋白质的发酵生产工艺、纯化以及聚乙醇化的研发，跨国的技术转移等。Q=E药经理人 猎药人俱乐部A=康源久远创始人/董事长/CEO 刘树民博士Q：作为全球唯一一家开发基于PEG的双抗ADC公司，请简要介绍一下康源久远。A：在过去多年的研究中，我们观察到一个现象，基于单抗结构抗癌药物，比如说ADC类的药物因为无法有效进入肿瘤组织，在人体内的利用率非常低，有可能超过99%的药物无法穿透肿瘤组织，而在正常的组织器官中带来各种各样的毒性。而我们过去长期研发的一类药物设计是基于聚乙二醇化的抗体片段，这类药物恰恰具有高组织穿透性、低毒性的特点，这就是我们当时创立公司的一个基本点。过去几十年上市的聚乙二醇化蛋白类药物都是基于单连接子和一个药物偶联，我们完全可以设计一个多连接子与多个药物偶联，形成全新的一种抗体药物结构，比如ADC药物结构，以有效攻克肿瘤组织穿透性这个难点，从根本上解决临床上遇到的痛点。基于我们的想法以及初步的实验研究数据，深圳一家基金投了我们，于是我们在2018年7月回国在深圳成立了康源久远。Q：在整个过程中，遇到的挑战有哪些？A：一个新技术用于药物开发，会遇到很多不同方面的挑战。首先从药物设计角度来说，虽然我们把一个药物设计出来了，但技术本身的应用在体内是否如我们设想的那样，需要用大量的数据来验证。因为基于单抗结构的ADC药物已经有大量的数据支持，药物的作用机理大同小异，而我们基于PEG结构的双抗ADC，是否也像传统的单抗ADC那样具用类似的机理，需要很多实验，特别是当大家发现我们的药物无论是在体内还是体外，数据都比单抗ADC更加有效时，无数个“为什么”都来了，甚至有人说我们是“碰巧了”。对每一个“为什么”的回答，都需要大量的实验数据、时间、资金去完成。当然在这个过程中感受最深的，也可以说是最大的一个挑战，就是得到大家对这种新技术的认可。其次，由于PEG化技术开发药物是一个比较成熟的技术，一提到PEG技术，大家想当然地认为这就是一个传统的长效药物递送技术。事实是我们的PEG技术不仅仅是用来实现长效的目的，我们还利用PEG的骨架来克服抗体类药物的一些弊端，实现构建一种新颖的具有优势的双抗类药物。我们已经把这个技术用于双抗药物开发（聚乙二醇化的重导T细胞效应器技术（P-T-BsAb））和聚乙二醇双抗ADC（P-BsADC），但因为这个技术是全新的，过去没有人尝试过，与投资方交谈中，我们会花比较长时间去一一解答他们的关切点。还有一方面是监管机构，比如美国FDA他们也是第一次接触到这种新颖结构的抗体，监管机构需要更详实的数据，比如药物的安全性毒性如何。Q：以您的观察来看，一个良好的有助于药物创新的生态应该是什么样子？现实与理想还有哪些差距？A：从药物开发角度来说，我一直觉得需要一个更创新的生态系统。设计出一个新的药物能否将其推向临床，这需要资金以及整个监管机构法规方面的完善。过去很长一段时间内，中国其实没有创新药，大多数药厂生产的都是仿制药，新药的开发在中国过去一段时间内其实还是一个新的概念。不过在中国进入ICH以后，这个系统已经在逐渐完善。特别是近来几年，我们也见证了中国正在逐步与国际接轨。除了法规层面，另一方面是资本市场，资本呈现出来的是趋利且希望回报周期短，但药物本身的特性是一个开发周期长的，所以在这个过程中，我们就注意到这个系统相对来说还没有那么健全。对于药物和新技术的开发，我们明显感觉到国内资本市场更倾向投资后期的，或者说是马上就实现产业化的项目，而且大家过去都不太愿意往前期去投，不过现在好很多了。我们现在已经开发出了一个基于PEG的抗体类技术，但把技术变成产品，中间还需要一些时间，还需要资金投入，我们在2021年也完成了A轮融资。目前正在进行A+轮融资。Q：您刚提到“基于技术平台，将其变成产品”，当时怎样选择的第一个产品？A：第一个产品的选择很有意思，当时我们在做这个技术的时候，一位在美国从事自体免疫多年的专家教授注意到使用传统抗体技术开发T细胞效应器双抗时，有一个非常严重的毒副作用，细胞因子风暴问题，这类药物全都只能治疗癌症，无法用于治疗自体免疫。他看到我们这个结构时，意识到我们的药物JY108可以避免细胞因子风暴，有安全性优势，建议我们先从这个领域着手。从差异化角度考虑，我们在美国FDA申报了针对多发性硬化症治疗的临床申请（IND）。Q：后期若进入商业化阶段，国内外分别是什么策略？A：我的逻辑是“做自己擅长的事情”。我们公司目前有20个人，其中18位从事研发工作，2位员工负责行政等事宜。在这个阶段，我认为我们公司的重心应该在研发上，所以我就把财务、税务、法务都委托给专业机构处理。同样的逻辑，等我们产品上市，组建一个商业运营的团队在短期内实际是很难实现的，它需要大量人力、物力、财力以及经验，所以我个人期望是“短期内合作”，哪怕以后让一些市场出去，让点利润空间给别人，但我会去找一些合作方，利用别人的生产设施，利用别人的销售网络去做，等公司一旦发展到一定程度，才会考虑并购等形式，短期内暂不考虑自建大规模生产和销售团队。Q：您理想中良好的创新生态图景是什么样？可以描述一下吗？A：在我的脑海里，比较倾向于典型的市场行为，也就是资本+研发。这种资本可以是社会资本，也可以是政府资本。政府类的基金一半都有一些额外的要求，比如满足当地招商的要求等。最近政府的各种引导基金比例相对越来越高，私募基金越来越难，这两年表现得更加显著。我个人比较倾向于去接触一些社会资金，按照市场行为往前去推进。Q：关于ADC药物靶点越来越扎堆，您怎么看？   A：ADC药物靶点扎堆现象，其实是一个表面现象。靶点固然重要， 但ADC药物起作用的不只是靶点。同样的靶点，但药物结构不一样，临床效果就有可能完全不一样。当然， 如果ADC结构大同小异，又使用的是同一个靶点，这就有可能浪费资源了。另外一个事实是，找一个全新靶点并不容易，更何况并不是所有靶点都是适合ADC，在这点上，双抗ADC有它的优势。双抗ADC可以将一个不适合单抗ADC的靶点，转化为双抗ADC的靶点，这方面的研究已有文献报道。总之，除了靶点外，ADC药物的开发还应更多的集中在怎么去优化它的结构，通过结构设计出提高肿瘤组织穿透以及更低毒性的药物，为患者造福，这是核心逻辑。刘树民 康源久远创始人/董事长/CEO负责开发出全球首个基于PEG的双抗和双抗ADC技术，此前曾在百时美施贵宝（BMS）、安龙药业（Enzon）等生物制药公司工作近20年。在Enzon工作期间负责多个抗体片段和融合蛋白质聚乙醇化药物的开发，其中两个已经被FDA批准上市。在BMS工作期间负责多个单克隆抗体药物的技术转移、临床生产和IND申报。宾夕法尼亚州立大学食品科学博士。关于猎药人俱乐部猎药人俱乐部是由国内一线基金创始合伙人、企业家、科学家共同发起的一个非营利性质的专业组织机构，于2021年11月5日在上海张江“药谷”成立。我们怀着“做医药人的灵感迸发地”的初衷，秉承“创新、交流、共享”的理念，营造轻松、愉悦、自由、开放的艺术文化氛围，组织策划碰撞灵感、激发创新的话题活动，汇聚志趣相投的新药研发创业者、投资者、研发人员及医药行业精英，分享经验，共享资源。猎取信息、捕捉灵感，让医药人的真知灼见有地可栖。