A multi-center, double-blind, placebo-controlled out-patient, safety, tolerability, and pilot efficacy study of intramuscular AN-1792 in patients with mild to moderate Alzheimer's disease.

开始日期2001-09-01

申办/合作机构

Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development LLC

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100 项与 Alzheimer disease vaccine(Elan Pharmaceuticals, LLC) 相关的临床结果

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2025-12-01·Alzheimers & Dementia

ARIA: insights from human neuropathology

Article

作者: Boche, Delphine

Abstract:

Background:

Side effects of Aβ immunotherapy (ARIA) have hampered initial trials and subsequent clinical use. The pathophysiology is poorly understood because of lack of human tissue samples. AN1792 was the first anti‐Aβ immunotherapy, relying on the patient's own immune system to generate anti‐Aβ antibodies using the full‐length Aβ peptide. Although different from current passive immunotherapy agents, both approaches aim to produce plaque‐binding anti‐Aβ antibodies, leading to side effects that appear similar.

Method:

Postmortem neuropathological studies of 22 patients with mild to moderate Alzheimer's disease (AD) enrolled in the first clinical trial of Aβ immunotherapy (AN1792).

Result:

Potentially beneficial changes in most treated patients included plaque clearance, microglial phagocytosis of Aβ, reduced tau pathology, straightening of neuronal processes and reduced dystrophic neurites. However, continued spread of tau putatively explained continuing cognitive decline. Vascular changes included increased severity of cerebral amyloid angiopathy, but also removal of vascular Aβ and microhemorrhages. One of the 22 patients had features now recognised as ARIA including cortical microhemorrhages (ARIA‐H), focal white matter changes (ARIA‐E) and CAA‐related inflammation (CAA‐ri).

Conclusion:

Evidence suggests that vascular factors underlie the pathophysiology of ARIA, particularly immunological attack directed at CAA. The few available case reports of side effects of currently licenced passive immunotherapy support these conclusions. Study of spontaneous CAA‐ri may help better understand ARIA.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Distinct astrocyte phenotypes aid microglia‐mediated Aβ clearance in immunized Alzheimer's disease patients

Article

作者: Forsyth, Anne V ; Camp, Lily ; Kuruvilla, Joshua ; Gate, David ; Castellani, Rudolph J ; Simonton, Brooke ; van Olst, Lynn ; Boche, Delphine ; Jamshidi, Pouya ; Nicoll, James AR ; Edwards, Alex J

Abstract:

Background:

Recently approved Alzheimer's disease (AD) therapies leverage immunization strategies targeting amyloid‐β (Aβ). While most studies focus on microglial responses to these treatments, evidence suggests that sustained immune activity and Aβ clearance drive broader cellular changes. Astrocytes, which accumulate at microglia‐targeted Aβ plaques, may play a complementary role in clearance. This study examines how astrocyte phenotypes are altered by Aβ immunization and their contribution to Aβ clearance.

Methods:

We performed single‐cell RNA sequencing and spatial transcriptomics on post‐mortem brain tissue from 16 AD patients—10 immunized (9 with AN1792 from the first active Aβ immunotherapy trial, 1 with lecanemab) and 6 non‐immunized controls. We identified astrocyte states enriched in immunized brains and analyzed their transcriptomic profiles. Additionally, we mapped astrocyte states localized at microglia‐targeted Aβ plaques.

Results:

A distinct astrocyte population emerged following immunization with both AN1792 and lecanemab, characterized by upregulated CHI3L1 and other reactive astrocyte markers. Spatial analysis revealed these astrocytes preferentially localize at microglia‐targeted Aβ plaques post‐lecanemab treatment. Ongoing analyses aim to further define astrocyte phenotypes in terms of morphology, protein expression, Aβ uptake, and spatial relationships with Aβ pathology and microglia.

Conclusion:

We identify a unique astrocyte phenotype induced by Aβ immunization in AD, marked by high CHI3L1 expression. This astrocyte state may be driven by microglia at Aβ plaques and contribute to plaque clearance. Our findings highlight distinct astrocyte responses to Aβ immunization, shedding light on their role in therapeutic outcomes.

2025-11-06·CURRENT PHARMACEUTICAL BIOTECHNOLOGY

Virus-like Particles-based Vaccine to Combat Neurodegenerative Diseases

Review

作者: Chen, Ching-Hsein ; Chye, Soi-Moi ; Lim, Luis Wei-Cheng ; Koh, Rhun-Yian ; Lee, Jia-Yee ; Voon, Kenny Gah-Leong

Neurodegenerative diseases are regarded as gradual, incurable conditions with an insidious onset. Alzheimer’s disease (AD) and Parkinson’s disease (PD) are two of the most prevalent neurodegenerative diseases reported globally. Developing effective treatment strategies for neurodegenerative diseases has remained a primary objective and a huge challenge for researchers. The therapeutic medications that are now approved for the treatment of neurodegenerative diseases merely treat the symptoms; the underlying pathology is not addressed. Therefore, the emergence of novel disease-modifying therapeutic modalities such as immunotherapy has opened a new path in developing effective treatments for neurogenerative diseases. Compared to other types of subunit active vaccines, virus-like particles (VLPs) are considerably more immunogenic as they present dense and repetitive viral antigen epitopes on their surface, which can trigger both humoral and cell-mediated immune responses. They are also a much safer option than the traditional inactivated and live-attenuated vaccines since they are devoid of viral genomes and are, therefore, non-pathogenic and non-infectious. Researchers have turned their attention to VLPs as an active immunotherapy candidate for AD due to the lessons learned from the AN1792 trial. Studies have shown that they effectively induce anti-Aβ, anti-tau, and anti-α-synuclein antibodies while avoiding T-cell-related immune reactions in animal models of AD and PD. This review compiles the findings of preclinical animal model studies and clinical investigations on VLP-based vaccines for neurogenerative diseases thus far. The technical limitations and potential difficulties associated with the future application of VLP-based vaccines in patients with neurodegenerative diseases have also been covered.

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2026-03-18

·阿尔茨海默病研究

一张图看懂六大AD靶向疗法：脑穿梭、TREM2、tau抗体。谁才是终极解法？

关键词：阿尔茨海默病，仑卡奈单抗，多奈单抗，Aβ原纤维，血脑屏障，脑穿梭技术，TREM2，tau蛋白，疾病修正治疗，小胶质细胞 keyword： AD, lecanemab, donanemab, Aβ protofibril, blood-brain barrier, brain shuttle, TREM2, tau protein, disease-modifying therapy, microglia 期刊名：综述性软文（基于多文献综合撰写）影响因子（IF）：综合来源，分区（JCR）：综述类标题：中文阿尔茨海默病靶向治疗机制综述：从Aβ抗体到脑穿梭技术与tau免疫疗法的全景比较（英文 Mechanistic Landscape of Targeted Therapies in Alzheimer's Disease: From Aβ Immunotherapy to Brain Shuttle Technology and Tau Immunotherapy）第一作者、通信作者及单位：综合多团队研究（涵盖 van Dyck CH（耶鲁大学）、Mintun MA（Eli Lilly）、Klein G（罗氏）、Bhatt DL（Alector）等，来自哈佛医学院、耶鲁大学、礼来公司、罗氏/基因泰克、Alector、UCB等机构）发表时间： 2003 年至 2025 年间系列研究综合主要结论概要：当前AD靶向治疗已从单一Aβ假说走向多靶点、多机制协同格局。仑卡奈单抗以其对毒性最强的可溶性Aβ原纤维的高选择性结合、更低的ARIA风险及皮下给药便利性，在机制层面明确优于靶向成熟老化斑块的多奈单抗；罗氏Trontinemab通过TfR1介导的脑穿梭系统突破BBB限制；TREM2激动剂AL002尽管INVOKE-2二期未达主要终点，但其激活小胶质细胞免疫监视的靶点策略仍具重要研究价值；tau靶向抗体Semorinemab与Bepranemab已分别展现首个减少神经纤维缠结的临床信号，开启tau清除新纪元。一、第一块基石：抗Aβ单抗的理论起点 2003年，Schenk等人在《自然》子刊发表的主动免疫接种研究——AN1792疫苗——首次在人体验证了"免疫系统可清除大脑Aβ斑块"的核心假设[1]。这是整个AD靶向免疫治疗领域的奠基性工作：它证明了Aβ不是"不可触碰"的病理沉积，而是可通过抗体介导的免疫机制加以清除。尽管AN1792因严重的T细胞介导脑膜炎副反应于2002年叫停，但其引发脑内淀粉样蛋白清除的病理证据，以及由此催生的"被动免疫（单克隆抗体）"研发路线，直接奠定了后来仑卡奈单抗、多奈单抗获批上市的整个研发链条[1,2]。这一从疫苗到单抗的范式跃迁，历经二十年、数十个临床试验、以及数以百亿美元计的研发投入，才最终在2023至2024年间结出硕果。二、Aβ瀑布的毒性真相：并非所有斑块都一样危险理解仑卡奈单抗（Lecanemab）与多奈单抗（Donanemab）的机制差异，需要先建立一个认知前提：Aβ聚集体并非铁板一块，其毒性因聚集形态而异[2]。Aβ从单体（monomer）→可溶性寡聚体（oligomers）→原纤维（protofibrils）→不溶性纤维（fibrils）→成熟老化斑块（senile plaques）的聚集进程中，中间态的可溶性原纤维神经毒性最强——其可直接损伤突触、激活炎症通路、诱导tau过磷酸化，且因其可溶性而得以在脑组织中广泛扩散[3]。仑卡奈单抗（BAN2401，IgG1型）正是专门针对这一毒性最强的中间态而设计：它以超过1000倍的亲和力优先结合可溶性Aβ原纤维，而非单体或成熟斑块[3]。这一选择性设计的临床意义在于：治疗攻击的是"已经在损伤神经元但尚未沉积固化"的活跃毒性形态，而非大脑中已相对"惰性"的老化斑块。2025年发表于《自然·神经科学》的机制研究进一步阐明，仑卡奈单抗通过激活人类小胶质细胞中特异性的"淀粉样蛋白清除程序"（amyloid-clearing program），驱动小胶质细胞对Aβ病理区域的主动吞噬与消解[4]。图（Figure 1）：AD靶向治疗机制全景图——画面以神经元、小胶质细胞为中心，展示各类靶向药物从BBB进入脑内后的作用靶点与机制路径，涵盖仑卡奈单抗、多奈单抗、Trontinemab（脑穿梭）、AL002（TREM2）、Semorinemab、Bepranemab等，底部配有研究历程时间轴（2003-2025年）。三、仑卡奈单抗机制上明确优于多奈单抗多奈单抗（Donanemab，IgG1型）的靶点是焦谷氨酸修饰的N端截短型Aβ（pGlu3-Aβ）——这是一种只存在于成熟老化斑块中的Aβ变体，因其化学修饰而形成稳定核心，构成斑块"骨架"[5]。多奈单抗通过结合此靶点招募Fc受体阳性的小胶质细胞，借助吞噬作用分解斑块。其临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2显示了在高/中tau负荷亚组中显著的认知减退减缓效应，并采用"斑块清除达标后停药"策略——当两次连续PET扫描确认淀粉样蛋白清除，即停止用药[6]。仑卡奈单抗在以下机制维度明确优于多奈单抗：靶点毒性层级更高。仑卡奈单抗靶向的可溶性Aβ原纤维是神经毒性最强的聚集中间态，而多奈单抗靶向的pGlu-Aβ斑块已属"末端聚集体"，其急性神经毒性远低于可溶性原纤维[3,5]。靶向毒性更强的上游形态，理论上更接近AD病理的"上游拦截"[7]。安全性优势显著。 2025年AAIC间接比较研究（ITC）显示，仑卡奈单抗在ARIA-E（淀粉样蛋白相关影像异常-水肿）和ARIA-H（微出血）发生率上均显著低于多奈单抗，尤其在APOE4携带者亚组中差异更加突出[8]。多奈单抗在TRAILBLAZER-ALZ 2中ARIA-E/H总体发生率超过36%，而仑卡奈单抗在Clarity AD中约为21%[9]。这一安全差异在临床实践中具有决定性意义——更低的ARIA风险意味着更宽泛的适用人群（含APOE4携带者）及更少的因副反应停药。长期获益持续累积。仑卡奈单抗Clarity AD开放延伸研究（OLE）4年数据显示，持续治疗患者相比对照组疾病进展延缓约1年，且疾病稳定率（76%患者维持原临床分期）持续提升[10]。CTAD 2025模型预测，若足够早启动并坚持治疗，仑卡奈单抗可延缓疾病进展达8.3年[11]。多奈单抗"达标停药"策略虽逻辑上有停药优势，但停药后斑块再积累及认知保护是否持续，目前证据尚不充分[6]。给药便利性领先。 2025年FDA批准仑卡奈单抗皮下注射维持方案（IQLIK剂型），实现居家自注射，彻底解除了双周静脉输液对患者和家属的时间负担。多奈单抗目前尚无皮下给药方案获批，持续依赖医院静脉输液[12]。四、突破血脑屏障：罗氏Trontinemab的BrainShuttle™技术血脑屏障（BBB）是大脑的"关卡"，也是所有中枢神经系统药物研发的最大障碍之一。传统抗Aβ单抗通过被动扩散进入脑内，脑脊液浓度仅为血浆的0.1%至0.3%，导致需要大剂量用药才能维持足够的脑内暴露量，进而增加系统性毒性风险[13]。罗氏/基因泰克开发的Trontinemab（RG6102）采用了革命性的BrainShuttle™脑穿梭平台：将抗Aβ抗体（以gantenerumab为基础骨架改造）与针对**转铁蛋白受体1（TfR1）**的靶向模块融合，构建成双特异性抗体[14]。TfR1高表达于BBB脑毛细血管内皮细胞，是天然存在的"主动运输通道"。Trontinemab利用TfR1介导的受体转胞吞（RMT，receptor-mediated transcytosis）主动穿越BBB，使脑内暴露量较传统单抗提升超过30倍[14,15]。临床前研究和Phase Ib/IIa Brainshuttle AD研究显示，Trontinemab可以在较低剂量下实现快速而显著的脑内淀粉样蛋白清除——初步数据表明，在仅三次给药后即可观察到淀粉样蛋白PET信号显著下降，速度远快于仑卡奈单抗和多奈单抗[15]。该项目目前仍处于临床II期研究中，尚未上市。其核心意义不仅在于提升脑内药物暴露，更在于证明了"主动BBB穿越"平台的普适可行性，有望成为未来多种脑部靶向药物的通用递送平台[13]。五、激活免疫哨兵：TREM2靶点与AL002的探索小胶质细胞是大脑的天然免疫守卫，而TREM2（髓系细胞触发受体2）是调控小胶质细胞功能的核心开关蛋白。GWAS研究发现TREM2 R47H突变携带者AD风险提升约3倍，其机制在于TREM2功能缺失导致小胶质细胞无法有效感知并清除Aβ和碎片，同时无法抑制过度的促炎反应[16]。 AL002（Alector/AbbVie联合开发）是首个进入AD临床II期的TREM2激动剂抗体。其机制为与TREM2受体结合后激活胞内DAP12→SYK→PI3K信号轴，增强小胶质细胞的吞噬活力、存活率及抗炎极化[16,17]。在Phase Ia首次人体研究中，AL002显示出良好安全性及小胶质细胞活化的生物标志物证据（CSF sTREM2升高）[17]。然而，2024年11月公布的INVOKE-2 Phase II试验结果令人遗憾：AL002未能在主要临床认知终点（CDR-SB）上达到显著改善[18]。研究者分析认为，失败原因可能包括：治疗时机偏晚（中度AD患者）、TREM2激动剂单独使用未能形成足够协同（需与Aβ清除联用）、以及TREM2激活程度和时间窗的精准控制难题[19]。但TREM2靶点本身的生物学合理性未被推翻——新一代TREM2激动剂（如Vigil Neuroscience的VG-3927）仍在持续研发中。六、攻克tau：从清除斑块到阻断缠结传播尽管Aβ靶向疗法取得突破，但AD的另一核心病理——tau蛋白过度磷酸化与神经纤维缠结（NFT）——在认知损伤中扮演更直接的角色。tau病理的严重程度（tau PET分级）比淀粉样蛋白负荷更准确预测认知功能，这使tau成为不可绕过的治疗靶点[20]。当前进展最快的抗tau单抗覆盖三个主要表位策略： N端tau清除（Semorinemab）： Semorinemab（Genentech/AC Immune，IgG4型）靶向tau蛋白N端区域（氨基酸6-23），捕获细胞外可溶性tau，阻断其跨突触扩散[21]。Phase II Lauriet研究在轻至中度AD亚组中出现首个tau抗体试验阳性信号（CDR-SB减缓28%），尽管总体人群未达主要终点，但这一信号被视为tau免疫治疗的历史性突破，提示正确的患者选择（早期且中等tau负荷）至关重要[21]。 MTBR区域（Bepranemab/E2814）： Bepranemab（UCB/Eisai联合开发，E2814）靶向tau微管结合重复区（MTBR），阻断tau与微管解离后的异常聚集与"朊蛋白样"跨细胞播散[22]。2024年CTAD会议报告的Phase 2a结果显示，Bepranemab成为迄今**首个在临床试验中实际减少神经纤维缠结（tau PET降低）**的抗体药物，并在低tau负荷亚组显示认知获益趋势[22]。值得注意的是，E2814（etalanetug）已与仑卡奈单抗开启Phase II联合治疗试验（NCT06602258），探索Aβ+tau双靶点协同策略[23]。胞外tau清除（Tilavonemab）： Tilavonemab（AbbVie，ABBV-8E12）靶向细胞外高分子量tau聚集体，Phase II结果（96周）虽在原发性进行性失语等4R tau病中未达终点，但在理解tau传播机制方面积累了重要生物标志物数据[24]。机制总结表药物靶点与机制研发阶段仑卡奈单抗可溶性Aβ原纤维；激活小胶质清除；皮下可用 FDA已批准（2023）；4年OLE数据多奈单抗焦谷氨酸pGlu-Aβ斑块；达标停药策略 FDA已批准（2024）；停药后数据待充实 Trontinemab TfR1脑穿梭+Aβ清除；脑内暴露↑30倍 Phase Ib/IIa（未上市） AL002 TREM2激动剂；增强小胶质吞噬；DAP12-SYK通路 Phase II（INVOKE-2未达终点） Semorinemab N端tau；胞外tau清除；阻断扩散 Phase II（Lauriet部分阳性） Bepranemab MTBR tau；首个减少缠结；与仑卡奈联用 Phase IIa（阳性信号） Tilavonemab 胞外高分子量tau聚集体 Phase II（结果有限）仑卡奈单抗机制优势总结对比：对比维度仑卡奈单抗多奈单抗靶点毒性层级最强毒性中间态原纤维 ✓ 末端老化斑块 ARIA-E发生率 ~12.6%（更低）✓ ~24.0% 适用APOE4人群风险更低 ✓ 风险更高长期持续获益 4年持续累积 ✓ 停药后证据不足皮下注射获批已获批（2025）✓ 尚未获批参考文献 [1] Schenk, Dale et al. "Immunization with amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse." Nature vol. 400, 6740 (1999): 173–177. https://doi.org/10.1038/22124 [2] Hardy, John, and Selkoe, Dennis J. "The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics." Science vol. 297, 5580 (2002): 353–356. https://doi.org/10.1126/science.1072994 [3] Logovinsky, Veronika et al. "Lecanemab preferentially binds to smaller aggregates present at early stages of amyloid formation." Alzheimer's Research & Therapy (2025). https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12001052/ [4] Bhatt, Divya L et al. "The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia." Nature Neuroscience (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02125-8 [5] Mintun, Mark A et al. "Donanemab in Early Alzheimer's Disease." 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2026-01-22

·依乐康

靶向Aβ与tau：阿尔茨海默病免疫治疗的新曙光与未来展望

阿尔茨海默病（AD），这个被称为 “记忆橡皮擦” 的神经退行性疾病，正无情地侵袭着全球众多患者的大脑。据统计，全球约有 5000 万人深受其扰，预计到 2050 年，这一数字将飙升至 1.53 亿。AD 患者的大脑中，β- 淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积形成 “老年斑”，tau 蛋白过度磷酸化导致 “神经原纤维缠结”，进而引发神经元损伤、突触丢失和脑组织萎缩，尤其是与记忆和认知功能密切相关的大脑海马区和内嗅皮层首当其冲。目前临床上用于 AD 治疗药物，如胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）和 NMDA 受体拮抗剂（美金刚），都只是对症治疗，只在一定程度上暂时改善或稳定症状，如缓解记忆力减退、注意力不集中、行为问题等，却无法阻止或逆转疾病本身病理进程，疗效有限且不持久，所有患者最终都难以避免地出现疾病进展。近年来，靶向 Aβ 和 tau 的免疫治疗为 AD 治疗带来了新曙光。免疫疗法旨在调动人体自身免疫系统，特异性地识别并清除 Aβ 和 tau 等致病蛋白，从根源上干预疾病进程，成为了 AD 治疗领域的研究焦点。核心突破：Aβ 与 tau 免疫治疗的里程碑进展早期针对 Aβ 的免疫治疗探索，如主动免疫疗法 AN1792，虽激发了免疫反应，却因引发严重脑炎等不良反应而被迫中断，给该领域泼了一盆冷水。此后，被动免疫疗法成为研究重点，即直接向患者体内注入特异性抗体来清除 Aβ。 2023 年，卫材和渤健联合开发的 Lecanemab 在 III 期 CLARITY AD 试验中取得重大突破，这是 Aβ 免疫治疗的关键转折点。该试验涉及 1795 名早期 AD 患者，结果显示，Lecanemab 每两周静脉注射一次，持续 18 个月后，患者大脑中的 Aβ 斑块显著减少，认知衰退速度相较于安慰剂组减缓了 27%，在低 tau 负荷人群中效果更为显著，部分早期患者的功能衰退速度甚至减慢了 54%。这一成果不仅证实了 Aβ 清除对 AD 治疗的积极作用，还为后续研究提供了重要的临床数据支持。礼来公司的 Donanemab 也不逊色，在 TRAILBLAZER-ALZ 2 III 期试验中表现亮眼。它能快速高效地清除脑内 Aβ 斑块，使疾病总体进展（CDR-SB 评分）降低了 29%，尤其在低至中等 tau 水平的患者中，减缓效果高达 40%。这些振奋人心的试验结果让 Lecanemab 和 Donanemab 先后获得 FDA 批准上市，标志着 Aβ 免疫治疗正式从实验室走向临床，为 AD 患者带来了新希望。 tau 蛋白在 AD 的神经退行性变进程中扮演着核心角色，其异常磷酸化和聚集形成的神经原纤维缠结，像 “夺命绳索” 般导致神经元死亡。tau 免疫治疗的目标便是精准阻断 tau 的异常聚集与传播，从根源上遏制 AD 病情恶化。早期的 tau 免疫治疗临床试验虽未达到预期终点，但为后续研究积累了宝贵经验。近年来，第二代 tau 免疫疗法崭露头角，展现出令人期待的治疗潜力。比如 Tau 疫苗 AADvac1，在 II 期临床研究中表现出良好的安全性，能诱导患者产生特异性抗体，降低脑脊液中的 tau 水平，还能延缓 AD 进展标志物的增加，虽对整体认知功能改善尚未达到统计学意义，但在探索性分析中，它成功减慢了神经丝蛋白轻链（NfL，神经变性的重要标志物）的聚集速度。而另一种抗体 bepranemab 则直接瞄准 tau 的 MTBR 区域，这个区域与 tau 蛋白的致病性聚集和细胞间传播紧密相关。在临床试验中，bepranemab 首次实现了 tau 病理进展的减缓，治疗 80 周后，与安慰剂组相比，tau PET 显示其减缓了 33%-58%，认知衰退（ADAS-Cog14 评分）也减少了 21%-25% 。这一成果意义非凡，为 tau 靶向治疗提供了强有力的概念验证，让人们看到了 tau 免疫治疗的光明前景。发展方向：联合治疗破解 AD 复杂性的必然选择研究表明，Aβ 与 tau 并非各自为战，而是存在着紧密的双向相互作用。Aβ 就像一个 “坏分子”，它的异常聚集可以诱导 tau 蛋白过度磷酸化并聚集，形成缠结；而 tau 一旦出现异常，又会反过来促进 Aβ 的沉积，两者形成了一个恶性循环，共同加剧 AD 的病情恶化。这也解释了为什么单一靶点治疗在面对 AD 这种复杂疾病时显得力不从心，难以有效阻断疾病的多重病理损伤。为了打破这一治疗困境，靶向 Aβ 和 tau 的联合疗法应运而生，成为当前 AD 治疗研究的核心趋势。这种联合治疗策略就像是一场精心策划的 “多兵种协同作战”，通过不同药物或治疗手段针对 Aβ 和 tau 同时发力，全方位遏制 AD 的发展。目前，联合疗法已经从理论设想迈向临床试验阶段。例如，一项临床试验已经启动，将 tau 抗体 E2814 与 Aβ 抗体 Lecanemab 联合使用，旨在探索这种联合治疗方案对 AD 患者的疗效和安全性。研究人员满怀期待，希望通过这种多靶点协同作用，能够实现比单药治疗更优异的疾病控制效果，为 AD 患者带来更大的临床获益。挑战与展望：免疫治疗的突围之路尽管 AD 免疫治疗已取得显著进展，但仍面临诸多挑战。血脑屏障作为大脑的天然防线，严重阻碍了抗体等大分子药物的有效递送，使得进入大脑发挥作用的药物剂量大打折扣，限制了治疗效果。而且，目前获批的 Aβ 免疫治疗药物主要针对早期 AD 患者，对于中期 AD 患者的疗效和安全性仍有待大规模临床试验验证，这意味着大量处于疾病中期的患者尚未找到有效的针对性治疗方案。此外，不同抗体的特性，如亲和力、特异性、Fc 段效应等存在差异，这些差异可能导致不同的免疫反应和潜在的不良反应，如免疫原性、补体激活等，如何筛选出最优抗体，平衡疗效与安全性是亟待解决的问题。同时，现有研究多聚焦于早期患者，中晚期 AD 患者因病情复杂、脑损伤严重，治疗难度更大，如何将免疫治疗的获益范围拓展至这部分人群，是未来研究必须攻克的难关。未来，AD 免疫治疗的发展将围绕精准化和多维度创新展开。借助 PET、脑脊液生物标志物等先进检测手段，能够对患者进行更精准的分层，筛选出最有可能从免疫治疗中获益的人群，提高治疗的针对性和有效性。例如，通过 PET 显像精准检测大脑中 Aβ 和 tau 的沉积水平，结合脑脊液中相关蛋白标志物的含量，可更准确判断患者的疾病阶段和病理特征，为个性化治疗方案的制定提供依据。在药物研发方面，开发具有更强血脑屏障穿透能力的新型抗体，或利用聚焦超声、纳米载体等技术，增强抗体向大脑的递送效率，有望突破药物递送的瓶颈。聚焦超声技术可暂时打开血脑屏障，让抗体更顺畅地进入大脑，提高治疗效果。此外，探索免疫治疗与其他治疗策略的联合应用，如与神经炎症调控药物、GLP-1 受体激动剂等联用，从多个靶点协同干预 AD 病理进程，将成为未来研究的重要方向。GLP-1 受体激动剂不仅能调节血糖，还具有神经保护作用，与免疫治疗联合，或许能为 AD 患者带来更全面的治疗效果。【脑健康知识免责声明】大家好！这里分享的脑健康科普知识就像一场有趣的知识派对，旨在增加大家的见识，但请不要将其视为专业医生的“神奇药方”。这些信息来自公开研究，经过精心挑选。如果遇到脑健康问题，请务必寻求正规医疗机构或你的医生帮助。使用这些知识时，风险和责任需自负，祝大家在知识海洋中愉快安全。参考阅读： 1.Sha S, et al. (2026) Recent advances in immunotherapy targeting amyloid-beta and tauopathies in Alzheimer’s disease. Neural Regen Res 21(2):577-587. 2.Roda AR, et al. (2022) Amyloid-beta peptide and tau protein crosstalk in Alzheimer’s disease. Neural Regen Res 17 (8):1666-1674. 链接：https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.332127

免疫疗法临床结果临床3期临床2期临床失败

2025-12-08

·今日头条

阿尔茨海默病药研：从失败中寻找新曙光

阿尔茨海默病作为老年人中最常见的痴呆类型，正随着全球人口老龄化呈“流行病”态势蔓延，带来沉重的人类、社会与经济负担。过去数十年，针对该疾病的药物研发既取得过缓解症状的阶段性成功，也经历了诸多旨在改变疾病进程的疗法的惨痛失败。这些成功与失败不仅引发了关于我们对该病发病机制理解是否充分的深刻辩论，也促使整个领域重新审视治疗靶点选择、候选药物开发及临床试验设计的策略。本文旨在系统梳理截至2010年阿尔茨海默病药物研发现状，分析主要失败原因，并展望未来可能的多靶点、网络药理学新范式。一、当前治疗格局：症状缓解与未竟的疾病修饰之梦目前，全球范围内获批用于阿尔茨海默病的药物主要聚焦于神经递质系统，旨在缓解症状而非阻止或逆转疾病进程。胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）通过增加突触间隙的乙酰胆碱浓度，改善认知、行为及整体功能，适用于轻至中度甚至重度患者。石杉碱甲在中国被批准用于轻中度阿尔茨海默病。另一类重要药物是 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚，它通过调节谷氨酸能神经传递，减轻兴奋性毒性，用于中重度患者，常与胆碱酯酶抑制剂联用以增强疗效。尽管这些药物为患者提供了重要的临床获益，但其神经保护作用仍存争议，且无法从根本上改变疾病的退化轨迹。因此，研发界的核心努力早已转向寻找能干预疾病核心病理的 “疾病修饰疗法” 。然而，这条道路远比想象中坎坷，大量针对β-淀粉样蛋白（Aβ）和 tau 蛋白等关键靶点的疗法在临床试验中折戟沉沙，凸显了阿尔茨海默病病理网络的复杂性和单一靶点策略的局限性。二、抗淀粉样蛋白策略：主攻方向的希望与幻灭以 “淀粉样蛋白假说” 为指导的抗 Aβ 疗法是过去二十年药物开发的主流。该假说历经演变，从最初的淀粉样斑块毒性，到 Aβ42/Aβ40 比例失衡，再到寡聚体 Aβ 被确认为关键的神经毒性形式。相应的药物开发策略覆盖了 Aβ 生成、聚集和清除的全链条。 1. 减少Aβ生成的尝试： β-分泌酶抑制剂：由于β-分泌酶底物众多、结合域宽泛且药物需穿透血脑屏障，开发极具挑战。曾寄予厚望的过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂罗格列酮，在大型III期临床试验中未能显示认知或整体功能改善，且存在潜在心脏风险，研发计划终止。其他β-分泌酶抑制剂多处于早期临床或临床前阶段。 γ-分泌酶抑制剂与调节剂：γ-分泌酶同样参与多个重要蛋白的切割，抑制其活性可能导致严重的副作用（如Notch信号通路抑制引起的血液学和胃肠道毒性）。司马西特虽能降低中枢Aβ，但其II期试验后的大规模III期研究结果备受期待（后注：该药III期临床试验失败）。研发第二代“Notch保留型”γ-分泌酶抑制剂（如BMS-708163、PF-3084014）旨在减少副作用。 γ-分泌酶调节剂（如他仑氟酯）则选择性改变APP切割位点，减少Aβ42生成，但其III期临床试验因效力不足、中枢渗透性差等原因未显示临床效果。 2. 抑制Aβ聚集的探索：旨在阻止神经毒性Aβ寡聚体形成的抗聚集剂也面临挑战。曲米丙酯（阿尔茨海默）在北美III期试验中未显示临床疗效，可能与方法学问题、药物效力及中枢生物利用度低有关。氯碘羟喹（PBT1）的II期结果积极，但因制造杂质问题停滞；其第二代类似物 PBT2 在II期试验中显示能降低脑脊液Aβ42并改善执行功能，前景值得关注。鲨肌醇（ELND-005）在试验中高剂量组出现严重不良事件，提示剂量安全窗狭窄。 3. 免疫疗法：清除Aβ的激进行动免疫疗法通过主动或被动方式激发免疫系统清除Aβ，是最具潜力的疾病修饰策略之一。主动免疫（疫苗）：首个Aβ疫苗 AN-1792 因诱发部分患者无菌性脑膜脑炎而终止。但它提供了关键启示：免疫应答者显示出一定的记忆改善和脑脊液tau蛋白降低，尸检甚至发现斑块被完全清除，但患者依然进展至重度痴呆，表明单纯清除斑块不足以修复已受损的神经元。新一代疫苗（如CAD106、ACC-001）旨在更精准地靶向B细胞表位，避免T细胞介导的炎症反应。被动免疫（单克隆抗体）：直接输注抗Aβ抗体。巴匹珠单抗的II期试验在预设分析中未达到主要终点，但事后分析提示对非APOE ε4携带者可能有效，并存在剂量相关的血管源性水肿风险（APOE ε4携带者更高），其III期试验按基因型分层进行。索拉尼珠单抗主要靶向可溶性Aβ，II期数据显示可能动员斑块中的Aβ。静脉注射免疫球蛋白（IVIg）含天然多克隆抗Aβ抗体，一些小规模研究显示其能改善认知，III期试验正在进行。尽管免疫疗法展示了清除病理蛋白的能力，但能否恢复神经元功能、阻止疾病进展，仍需长期试验验证。试验结果也反复提醒：在疾病已造成显著神经元损伤的晚期进行干预，可能为时已晚。三、超越淀粉样蛋白：新兴靶点与策略鉴于抗Aβ疗法的屡屡受挫，针对其他病理机制的策略也日益受到重视。 1. Tau蛋白靶向疗法： Tau蛋白过度磷酸化导致神经原纤维缠结形成。尽管针对tau的疗法是淀粉样蛋白假说的主要竞争者，但进展缓慢。情绪稳定剂丙戊酸钠在III期试验中未显示认知或功能益处，仅可能减少激越和精神病性症状。锂盐的小型试验也未显示认知获益。目前主要策略包括：抑制tau磷酸化激酶（如GSK-3抑制剂NP-031112）、以及直接抑制tau聚集。甲硫堇氯化物（亚甲蓝，Rember）作为tau抗聚集剂，在II期试验中特定剂量组显示了减缓疾病进展的迹象，新配方正在开发中。达武肽（AL-108）通过调节微管动力学发挥神经保护作用，在轻度认知障碍患者中初步显示积极效果。 2. 靶向线粒体功能障碍：线粒体功能失调是阿尔茨海默病早期事件，可能促进突触损伤和细胞凋亡。拉曲匹啶（ dimebon）最初作为抗组胺药，在II期试验中显示对阿尔茨海默病患者多方面改善，但其III期试验（CONNECTION研究）未能重复该结果。其神经保护作用主要归因于稳定线粒体功能、抑制线粒体通透性转换孔。 3. 神经生长因子疗法：神经生长因子对基底前脑胆碱能神经元的存活至关重要。早期通过脑室内输注NGF的研究显示出认知和脑功能测量的积极信号，但伴随疼痛、体重减轻等副作用。新型基因疗法（如通过腺相关病毒载体CERE-110递送NGF基因）和封装细胞生物递送技术（将产生NGF的细胞封装在半透膜内植入脑内）正在探索中，旨在实现长期、局部的NGF递送，同时避免全身性副作用。 4. 其他多元化策略：还包括 5-羟色胺受体调节剂（如SB-742457）、磷酸二酯酶抑制剂（如PF-04447943）、晚期糖基化终末产物受体抑制剂（如TTP-488）、以及营养补充剂如 ω-3多不饱和脂肪酸和抗氧化剂（如维生素E）等。然而，多数大型临床试验（如他汀类药物、维生素E、部分ω-3脂肪酸研究）尚未能提供明确的疾病修饰效果证据。四、临床试验的困境与反思：为何成功如此艰难？大量III期试验的失败迫使整个领域深刻反思。问题存在于从基础到临床的各个环节： 1. 疾病复杂性与患者异质性：阿尔茨海默病是一种多因素疾病，患者脑内常混合存在淀粉样斑块、神经原纤维缠结、梗死、路易体等多种病理，尤其是高龄患者。将异质性极高的群体纳入试验，可能掩盖了对特定病理亚组有效的治疗信号。 2. 干预时机可能过晚：多数试验针对轻中度痴呆患者，此时神经元损伤和突触丢失已相当严重，疾病修饰疗法可能已难以挽回。需要在疾病更早期（如轻度认知障碍甚至临床前阶段）进行干预。 3. 药物与剂量问题：部分药物可能因效力不足、中枢生物利用度低、未能达到有效治疗剂量或治疗持续时间不够而失败。药代动力学和年龄相关的药物代谢变化未被充分考虑。 4. 结局测量的局限性：许多试验沿用胆碱酯酶抑制剂试验的设计和量表（如ADAS-cog），这些工具对检测症状改善敏感，但对缓慢的疾病修饰效应可能不够敏感。迫切需要更可靠、多维度的临床终点和能定量反映疾病进展的生物标志物（神经影像、脑脊液、血液）。 5. 试验设计与执行：复杂的试验方案增加患者和照料者负担，导致高退出率。评估者培训不足可能引入误差。跨国试验存在文化、语言和基础设施差异。 6. “一个蛋白，一种药，一种病”的线性思维局限：这是大多数研发项目的基础假设，即针对单一靶点开发高选择性化合物。然而，阿尔茨海默病的病理网络极其复杂，从基因、蛋白、细胞器到整个机体与环境，存在大量非线性相互作用。单一靶点干预很可能不足以阻断疾病进程。五、未来之路：迈向多靶点与网络药理学新范式面对挑战，阿尔茨海默病药物研发的范式正在悄然转变： 1. 多靶点定向配体：这是最富前景的策略之一，即设计单个化合物同时作用于多个相关靶点。例如，临床前研究中的拉多斯替吉（兼具胆碱酯酶抑制和单胺氧化酶抑制）、 M-30 （单胺氧化酶抑制、抗氧化、铁螯合）、美莫喹（胆碱酯酶抑制、β-分泌酶抑制、Aβ抗聚集、抗氧化、减少tau磷酸化）等。这类“一石多鸟”的策略可能更适用于阿尔茨海默病这样的复杂疾病。 2. 联合疗法：将不同作用机制的药物联合使用，类似于目前胆碱酯酶抑制剂与美金刚的联用。未来可能探索更复杂的组合，如抗Aβ疗法联合抗tau疗法、或与神经营养/代谢调节剂联用。 3. 靶向细胞器与系统：研发重点从单一的致病蛋白扩展到细胞器（如线粒体）和更广泛的细胞信号网络，这反映了对疾病系统性本质的更深入认识。 4. 精准医学与早期干预：利用生物标志物（如Aβ-PET、tau-PET、脑脊液指标）精准识别处于疾病早期、病理相对单纯的患者群体，并在症状出现前或极早期进行干预。考虑遗传多态性（如APOE ε4）对药物反应的影响，实现个体化治疗。 5. 加强协作与数据共享：制药公司、基础科研人员和临床研究者之间需要前所未有的紧密合作。分享失败试验的数据和经验教训，对于避免重复错误、优化试验设计、降低成本至关重要。结论阿尔茨海默病的药物研发之旅充满荆棘，数十年来的挫折深刻揭示了这种神经退行性疾病的复杂性远超我们过去的简化模型。单纯的“一个蛋白，一种药”的还原论方法已显疲态。未来成功的希望，或许不在于找到某个单一的“神奇子弹”，而在于转向更系统化的 “网络药理学” 视角，开发能同时调节多个关键节点的多靶点疗法，并在疾病进程的早期、在不可逆的神经损伤发生之前进行精准干预。尽管前路漫漫，但科学界从每一次失败中学习，不断调整策略，众多正在进行的临床试验和基础研究的持续突破，仍让我们有理由相信，最终攻克阿尔茨海默病的曙光终将到来。这需要毅力、协作、创新思维，以及对疾病本质永不停息的探索。

临床结果临床2期孤儿药

100 项与 Alzheimer disease vaccine(Elan Pharmaceuticals, LLC) 相关的药物交易

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