ELX-01

（👆，征战罕见病，我们一起努力。） 根据卫健委公布的罕见病目录（共两批，207种），美国Healsan恒祥医学科技将持续对所有罕见病进行解读和大数据分析，以其能够为从事罕见病研究的生物制药公司、医生科学家及患者提供一些有用的信息。 👇本专辑介绍罕见病的最新诊疗进展，仅供学术交流用。 最近 3 年，白化病（Albinism）尤其是眼皮肤白化病（OCA，至少 8 种亚型）和眼白化病（OA，最常见的为 X 连锁的 OA1 亚型）在筛查与诊断、新药和基因治疗几个方面都有很快的进展；本文对其进行了梳理。 #002-1：「雪白生命」的视觉迷局：白化病治疗前沿，我们能否唤醒沉睡的“色彩工厂”？ 白化病（Albinism）是一组遗传性疾病，以黑色素合成障碍为特征，导致皮肤、毛发和眼睛色素缺乏，并伴有特征性的眼部异常（如视网膜中央凹发育不全、眼球震颤、视神经交叉异常）。白化病主要分为眼皮肤白化病（OCA，OCA1-OCA8）和眼白化病（OA，最常见的为 X 连锁的 OA1 亚型）。尽管目前尚无治愈方法，但近三年来，科学界在诊断技术、药物研发和基因治疗方面取得了显著进展，为患者带来了新的希望。 一、筛查与诊断的精进：更精准的亚型识别 白化病的临床诊断通常基于皮肤、毛发和眼部的色素缺乏表现以及典型的眼部特征。近三年的进展主要集中在利用先进的影像学和基因技术，实现更精确的亚型诊断，这对后续的治疗策略至关重要。 1. 先进眼科影像学技术的应用 光学相干断层扫描（OCT）：OCT 已成为评估眼部特征的重要工具，尤其在非综合征型 OCA 中。研究报告显示，OCT 可清晰显示虹膜形态和色素上皮层厚度的显著变化，并能评估中央凹发育不全的严重程度（从 1 级到 4 级不等）。中央凹发育不全的严重程度与视力预后密切相关，通过 OCT 的定量分析有助于临床分级和预后评估。 视觉诱发电位（VEP）：VEP 用于检测白化病特征性的视神经交叉异常（Chiasmal Misrouting），这是诊断白化病（无论是 OCA 还是 OA）的关键生理指标。最新的研究再次确认了 VEP 在白化病诊断中的高敏感性，对于症状轻微或亚临床病例尤其有价值。 新一代视网膜成像和表型分析：持续的科研投入正在利用最新的视网膜成像技术，如活体自适应光学，来更深入地了解白化病患者眼部微观结构的改变，为疾病机制研究和治疗效果评估提供高分辨率数据。 2. 遗传诊断的突破 新一代测序技术（NGS）：随着 NGS（包括全外显子组和全基因组测序）的可及性增加，白化病的分子诊断准确性大幅提升。对于先前未找到致病基因的病例，高通量测序和长读长测序提高了诊断成功率。 多基因面板检测：临床应用中，针对与 OCA（TYR、OCA2、TYRP1、SLC45A2、OCA5-8 等）和 OA（GPR143）相关的基因进行多基因面板检测，能够快速、全面地确定遗传亚型，尤其对于那些临床表型不典型的患者。 新型基因与功能分类：有研究团队根据不同白化病基因与视网膜色素沉着通路的功能关系，提出了新的功能遗传分类，这有助于我们更好地理解其病因复杂性，并为靶向治疗奠定基础。 二、药物治疗：从对症支持到分子缺陷矫正 白化病的传统治疗是支持性的，旨在优化视力（矫正屈光不正、低视力辅助）和皮肤保护（防晒、皮肤癌筛查）。然而，近三年来的研究重点已转向针对潜在分子缺陷的药物开发。 1. 酪氨酸代谢通路药物的再探索 Nitisinone（硝替西酮）： 机制：Nitisinone 通过抑制对羟苯丙酮酸双加氧酶，升高血液中酪氨酸（Tyrosine）的浓度。对于 OCA1B 型患者（酪氨酸酶活性低下，但非完全缺失），高浓度的酪氨酸理论上有助于稳定突变的酪氨酸酶（Tyrosinase），提高其活性，从而促进黑色素生成。 进展：尽管 Nitisinone 的相关研究早在 2019 年就有报道，但在近三年内，针对 OCA1B 成年患者的 1/2 期临床试验（NCT01838655）仍在持续，评估每日 2 毫克口服剂量对眼部色素沉着、视功能、皮肤和毛发色素的改善效果。现有数据显示，该药物在部分 OCA1B 患者中显示出轻微的皮肤和毛发色素加深，但对虹膜色素和视力的改善效果仍需更大数据和长期随访来确认。研究人员认为，对于年幼的 OCA1B 儿童，由于视觉系统仍在发育，其效果可能更显著。 L-DOPA（左旋多巴）及下游化合物：L-DOPA 是黑色素合成的前体物质。研究人员仍在探索利用 L-DOPA 或其下游化合物来诱导视网膜色素上皮（RPE）和虹膜色素细胞产生色素，尤其是在一个被提出的**“产后治疗窗口期”**内。目前的实验室研究和药物重塑（Drug Repurposing）筛选正在寻找除了 L-DOPA 之外，能更有效影响黑色素生成通路下游的化合物。 2. 小分子化合物与新的靶点 阅读通读剂（Read-through Agents）：这类小分子药物（如 ELX-01）正在被研究用于治疗由**无义突变（Premature Stop Codons）**导致的白化病亚型（如某些 OCA2 突变）。它们能够绕过提前终止的密码子，使核糖体继续合成全长、有功能的蛋白质，已在动物模型中显示出恢复蛋白质功能的潜力。 其他新兴药物：有研究发现，阻断一种名为可溶性腺苷酸环化酶（soluble Adenylyl Cyclase）的蛋白，可以纠正白化病黑色素细胞中黑素体 pH 值异常的问题，这可能代表了一类全新的治疗靶点，相关新药正在开发中。 三、基因治疗：最有希望的治愈方向 基因治疗旨在直接纠正导致白化病的单基因突变，被认为是未来最有希望的治愈策略。近三年来，以腺相关病毒（AAV）载体为基础的基因替代疗法取得了显著的临床前突破，主要集中在 OCA1 和 OA1 型。 1. 眼皮肤白化病 1 型（OCA1）的基因治疗 OCA1 型由 TYR 基因突变引起，是最严重的亚型之一。其治疗策略主要集中于将功能正常的 TYR 基因导入视网膜色素上皮（RPE）细胞。 RPE 靶向和 AAV 载体优化： 靶向策略：最新的研究（2025 年）成功展示了 RPE 靶向的 AAV 载体（如 AAV8.hRPE65p.hTYRco）在 OCA1 小鼠和大鼠模型中的疗效。这种策略能特异性地恢复 RPE 层中的功能性酪氨酸酶表达和黑色素沉积。 长期效果：在动物模型中，这种 RPE 靶向策略不仅成功恢复了黑色素，更重要的是，视网膜结构和视功能在长达 12 个月内维持在接近正常水平，且无明显毒性，展现了长期、有效和安全的治疗前景。 递送途径的改进： 脉络膜上腔注射（Suprachoroidal Delivery）：这是一种新兴的眼部药物递送方式，通过将 AAV 载体注射到巩膜和脉络膜之间的潜在空间。近期研究表明，这种方法可以有效地将 AAV 载体递送到 RPE，相较于传统的视网膜下注射，操作难度更低，可能更具临床应用潜力。 静脉注射：一项研究比较了静脉、视网膜下和玻璃体腔注射 AAV-TYR 载体的效果，发现新生儿阶段的静脉注射（在血-视网膜屏障闭合前）在 OCA1 小鼠模型中产生了最广泛的 RPE 和脉络膜色素沉着，优于视网膜下和玻璃体腔注射，这为早期干预提供了新的思路。 2. X-连锁眼白化病 1 型（OA1）的基因治疗 OA1 型由 GPR143 基因突变引起。 基因替代与编辑：针对 OA1 的基因治疗主要采用病毒载体介导的基因替代（Gene Replacement）或更前沿的 CRISPR/Cas9 基因编辑技术。 iPSC 模型验证：研究人员已使用患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）分化成的 RPE 细胞来建立 OCA1A 的“疾病在培养皿中”模型。通过这种模型，可以更好地理解疾病机制，并作为测试基因疗法或小分子药物的有效平台。例如，CRISPR/Cas9 系统已被证明能高效纠正患者 iPSCs 中的 GPR143 突变，恢复正常的基因表达和剪接。 3. 挑战与展望 尽管进展喜人，基因治疗仍面临挑战： 递送效率和安全性：如何将足量、安全的载体递送到 RPE 或其他视网膜细胞，同时避免炎症反应。 治疗时机：对于视力缺陷，早期干预至关重要，因为中央凹发育不全是在出生前或出生后早期发生的。基因治疗需要在视觉系统发育的关键时期进行。 总结与展望 在过去三年中，白化病的研究从传统的对症支持迈向了分子修正的新纪元。 诊断更精细：OCT 和 VEP 等先进影像技术，结合 NGS 提供的精准分子诊断，使得白化病的亚型识别更加迅速和准确。 药物研发活跃：以 Nitisinone 为代表的分子靶向药物仍在临床评估中，而新的小分子化合物（如可溶性腺苷酸环化酶阻断剂、阅读通读剂）正在从实验室走向临床前研究。 基因治疗成为焦点：针对 OCA1 和 OA1 的 AAV 基因替代疗法在动物模型中取得了突破性进展，尤其是 RPE 靶向和新型递送方式（如脉络膜上腔注射）的优化，为恢复色素和改善视功能描绘了令人振奋的前景。 尽管真正的治愈仍需时日，特别是要将这些前沿研究成果转化为安全、有效的临床疗法，但白化病患者的未来无疑是充满希望的。温馨提示：上述内容基于最新文献和指南总结，仅供学术交流用，不能替代个体化医疗建议；具体诊疗方案仍需和儿童或成人内分泌专家共同制定。 本公众号由美国Healsan (恒祥医学科技)运营。 投稿及商务联系微信号：healsan；提供特惠码MELT99，可以获得优惠。 美国Healsan专长于Healsan医学大数据分析（Healsan™）、及基于大数据的Hanson临床科研服务（HansonCR™）和医学编辑服务（MedEditing™）。主要为医生科学家、生物制药公司和医院科研处等提供文献计量分析和SCI论文润色、编辑、选刊等服务，成为诸多机构的“临床科研外挂”。 网址： https://healsan.com/ （👆，征战罕见病，我们在行动！） 更多阅读： （点击👆图片，进入自己感兴趣的专辑。或点击“资源”，浏览本公众号所有资源。