靶点介绍
uPAR靶向药三十年的坎坷之路：
技术路线的分化与破局
上篇我们讲到，uPAR这个在生物学层面近乎完美的靶点，曾因小分子抑制剂无法突破蛋白-蛋白相互作用的“不可成药”困局、基因沉默技术受限于递送难题，在药物转化路上，停滞了整整二十年。无数候选分子倒在了临床前阶段，甚至成了药物化学领域“靶点验证易、成药难”的经典反面案例。
但2010年代中期开始，技术浪潮的转向为uPAR带来了新的可能：抗体药物、双特异性毒素、放射药物等新Modality纷纷登场，多条技术路线齐头并进。2023至2025年，多个uPAR靶向项目首次闯入人体临床试验，宣告这个靶点正式进入“临床验证时代”。
今天，让我们一同走进中篇，聊聊这场关于技术、勇气与耐心的破局之战。
转折与分化：多种技术路线的并进（2015—2023）
1.1 抗体药物的崛起
单克隆抗体技术的发展，为uPAR靶向带来了新的可能性。与需要穿透细胞膜的小分子不同，抗体可以在细胞外结合uPAR，理论上更直接、更特异。
2011年的一篇综述指出，uPAR不仅在肿瘤细胞中表达，还在多种肿瘤相关细胞（包括血管生成内皮细胞和巨噬细胞）中表达。这意味着，抗uPAR抗体可能同时靶向肿瘤细胞和肿瘤微环境，一个极具吸引力的“双重打击”策略。
图1 正常组织和肿瘤组织中的uPAR表达
然而，抗体的研发同样面临挑战。uPAR的GPI锚定特性，使其在细胞膜上高度动态，抗体的结合位点选择、亲和力优化，以及如何将抗体结合转化为生物学效应（如内化、信号阻断或免疫效应功能激活），都是需要反复优化的问题。
近期，结构生物学研究通过冷冻电镜，解析了uPAR与抗体FL1的复合物结构，揭示了uPAR在抗体结合时的构象变化和柔性特征。这一发现为理性设计更高效的靶向抗体，提供了分子基础。
2023年，睿智医药在一篇报道中指出，对uPAR分子的研究已经有了近30年的时间，以uPAR为靶点的多种类型活性分子，多处于临床前开发阶段，在动物体内显示抗肿瘤活性，但目前仍无药物进入临床研究。
“30年”和“仍无药物进入临床”这两个短语放在一起，透露出一种复杂的情绪：既有对这个靶点潜力的持续信念，也有对转化效率的深深焦虑。
1.2 双特异性毒素：eBAT的故事
在众多尝试中，一个名为eBAT（bispecific EGFR and uPAR targeted toxin）的分子，走出了与众不同的路线。eBAT将EGF和uPA组合在同一条单链分子上，再融合截短的假单胞菌毒素，旨在同时靶向肿瘤细胞（通过EGFR）和肿瘤血管系统（通过uPAR）。
eBAT的设计理念很聪明：在肿瘤微环境中，既有表达EGFR的肿瘤细胞，也有表达uPAR的血管内皮细胞和肿瘤相关细胞，一个分子同时靶向两者，理论上可以实现“一箭双雕”。
临床前研究显示，eBAT在正常小鼠、荷瘤小鼠和uPAR敲除小鼠中，均表现出良好的安全性。在患有自发性肉瘤的犬类模型中（这比人工诱导的小鼠模型更接近人类癌症的发生过程），eBAT在具有生物活性的剂量下，也表现出良好的耐受性。
但eBAT并非没有代价。在高剂量下，eBAT与剂量依赖性的肝损伤相关，包括门静脉胆管增生、卵圆细胞增殖、淋巴浆细胞炎症、肝细胞微囊性变、出血、坏死和凋亡。
尽管存在剂量限制性毒性，eBAT的研究结果仍然支持其继续向临床开发推进。这是uPAR靶向药物中，少数几个进入相对后期开发阶段的项目之一，但其双靶点设计也让人们难以判断：观察到的疗效和毒性，到底来自EGFR靶向，还是uPAR靶向？
图2 eBAT对肉瘤（A、B）和B细胞淋巴瘤（C、D）细胞系体外的细胞毒性
破局之年：临床试验的启动（2023—2025）
2023至2025年，uPAR靶向药领域迎来了真正的转折，多个候选药物首次进入人体临床试验。
2.1 放射药物先锋：Monopar Therapeutics
2024年7月，Monopar Therapeutics宣布，首位患者入组MNPR-101-Zr的首次人体Phase 1临床试验，这是首个评估靶向uPAR的放射性标记单克隆抗体的人体研究。
Monopar的CEO Chandler Robinson博士表示：“uPAR是一个经过充分验证的癌症靶点，存在于一些最具侵袭性、最致命的癌症中，包括胰腺癌、三阴性乳腺癌和结直肠癌。”
图3 MNPR-101 偶联放射性核素诱导癌细胞凋亡的分子机制图解
更棘手的是，uPA与uPAR的结合界面是一个蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面。这类界面通常面积大、表面平坦、缺乏适合小分子结合的“口袋”，在药物化学领域素以“不可成药”著称。
MNPR-101是Monopar专有的人源化单克隆抗体。通过将MNPR-101与不同的放射性同位素偶联，Monopar构建了一整套诊疗一体化平台：
MNPR-101-Zr（锆-89标记）：用于PET成像和剂量测定
MNPR-101-Lu（镥-177标记）：用于放射治疗
MNPR-101-Ac225（锕-225标记）：处于临床前晚期阶段
2024年10月7日，Monopar宣布MNPR-101-Lu的Phase 1a临床试验正式启动，并开始招募患者，这是一个在实体瘤患者中开展的开放标签剂量递增研究。首位临床试验中心，将设在澳大利亚墨尔本诊疗创新中心。
图4 MNPR-101-Zr的前后优化过程
Monopar首席运营官Andrew Cittadine在公告中表示：“我们相信，这可能是全球首个uPAR靶向治疗性放射药物临床试验。”
2.2 Curasight：从诊断到治疗的闭环
几乎在同一时期，另一家专注于放射药物的公司Curasight也在推进其uPAR靶向平台。
Curasight构建了一个名为“uPAR诊疗平台”的系统，包含两项关键技术：uTRACE（高精度PET成像诊断）和uTREAT（高精度放射性药物治疗），两者都基于相同的uPAR靶向肽AE105。
2024年11月，Curasight公布了uPAR-PET在脑癌患者中的II期临床试验结果，数据显示，94%的4级胶质瘤为uPAR阳性。这一结果为uTREAT在胶质母细胞瘤中的开发，提供了强有力的支持。
Curasight的uPAR靶向近红外成像剂FG001在头颈部鳞癌的II期探索性临床试验中，术中实时光学成像成功识别了全部16个肿瘤（灵敏度100%，平均肿瘤背景比2.99），且未观察到药物相关或严重不良事件。
2025年，Curasight向EMA提交了uTREAT治疗脑癌的I期临床试验申请，并于年底完成了首位患者的给药。根据欧盟临床试验信息系统（CTIS）的登记信息，这项剂量测定试验计划入组6名胶质母细胞瘤患者，在丹麦Rigshospitalet开展，已于2025年11月启动。
与Monopar使用单克隆抗体不同，Curasight使用的是小分子肽类靶向配体。两种不同的技术路线，指向同一个靶点。
图5 三阴性乳腺癌及胰腺癌人类肿瘤异种移植小鼠模型的临床前疗效数据
2.3 其他管线
2024至2025年间，多个uPAR靶向项目也取得了进展。
ADCE-D01（Adcendo ApS） 是一款靶向uPARAP的First-in-class ADC。uPARAP是一种持续循环的内吞受体，在间充质来源的肿瘤（如肉瘤）中过表达。
2025年6月，Adcendo宣布ADCElerate1 I/II期试验完成首例患者给药。根据行业报告，该药物在非人灵长类毒理学研究中，显示出良好的耐受性和安全性特征，未观察到靶点特异性毒性。
针对胰腺癌的uPAR ADC，也在临床前阶段取得进展。研究者筛选了靶向uPAR的单克隆抗体Kor-1，其因优异的细胞摄取能力和对人/小鼠uPAR的双重交叉反应性而入选。
基于Kor-1开发的定点偶联ADC，在胰腺癌异种移植模型中，实现了完全且持续的肿瘤消退和长期生存获益，在保留免疫系统的同源移植模型中，也观察到显著抗肿瘤效应，且治疗后未出现靶点丢失导致的耐药。
BL-M24D1 是一款在中国开发的注射用药物，2025年启动了针对局部晚期或转移性非小细胞肺癌及其他实体瘤的I期临床研究，其中探索性目的包括检测肿瘤病理组织中的uPAR蛋白表达。
IPR-456 等小分子化合物，在动物模型中显示出阻断uPAR-uPA相互作用、抑制ECM降解的能力。
图6 抗 uPAR 抗体 FL1 在胰腺癌及实体瘤细胞系中的结合与内吞特性
小结
中篇我们见证了uPAR靶向药的转折与分化：从抗体药物的理性设计突破，到双特异性毒素eBAT的差异化探索，再到2023至2025年Monopar、Curasight等多家公司密集启动临床试验，这个靶点终于走出了长达三十年的临床前“无人区”。
两条放射药物路线、一款胰腺癌ADC、一款uPAR靶向ADC先后进入人体研究，让“uPAR不可成药”的论断第一次出现了松动。
但进入临床只是第一步。uPAR独特的生物学特性：它是多通路信号枢纽、在肿瘤微环境中多重角色、不同癌种中功能存在异质性，这意味着这条路依然充满不确定性。
它的安全性边界在哪里？能否应对肿瘤适应性耐药？最终的市场机会与风险究竟几何？敬请期待下篇：《十字路口的抉择：uPAR药物的未来是破茧成蝶还是继续挣扎？》
关于海百
海百生物（HBind）成立于2016年5月，位于武汉市东湖高新区，是一家以“加速药物研发、守护人类健康”为使命，致力于创新生物药、抗体等各类靶向结合分子的开发和应用的高新技术企业，为全球创新药企和科研机构提供从抗原设计制备、抗体开发、筛选评价、工程化改造和生产的一站式抗体服务。
团队现已成功完成900+项目，形成多种属全平台的抗体等靶向结合分子开发能力。涵盖人、鼠、兔、羊驼等15个物种，包含流式单B、噬菌体、酵母、细胞、mRNA展示、杂交瘤共六大技术平台。
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