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近年来，随着“临床治愈”概念的普及，乙肝的临床治疗愿景正在发生变化，而更重要的是，对于乙肝新药研发企业而言，“完全治愈”或许已不再是终极追求。 2015年我国《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出“临床治愈”概念，而2022版的《慢性乙型肝炎防治指南》也进一步明确，对于部分适合条件的慢性乙肝患者，应追求临床治愈。 2023年11月17日，国家卫生健康委医院管理研究所面向全国启动“乙肝临床治愈门诊规范化建设与能力提升项目”，计划到2025年，在全国建设超过百家乙肝临床治愈门诊，实现乙肝诊疗、临床治愈网络广覆盖。 2024年7月，国家卫生健康委医院管理研究所公布23个省份的35家医院作为第一批规范单位，并确定147家医院为第一批项目培育单位，表现出乙肝“临床治愈”门诊的重大建设意义。 很明显，无论是理念宣传，还是相关基础建设，“临床治愈”都正在成为现阶段乙肝治疗的终极追求。 但为何，明明乙肝“临床治愈”无法从根本上消除乙肝患者肝癌化的风险，却仍能有如此地位，对于患者与新药研发企业而言，“临床治愈”又到底意味着什么？ 从“部分治愈”到“临床治愈” 其实，原则上，乙肝应该是病毒领域机制最复杂的疾病，之所以发现近60年仍无法被攻克，其主要是病毒双链DNA能在细胞核中形成cccDNA，除常规中心原则下转录为RNA、形成病毒蛋白的同时，还能通过前体RNA逆转录形成双链DNA，最后双链DNA与病毒蛋白再次组成新的病毒颗粒，开始新一轮的感染。 数据来源：公开数据整理 巨量的病毒颗粒，最终让免疫细胞疲于应付，压制免疫系统，使得人体难以形成有效的抗体。而对于乙肝病毒治疗，早年间虽无法从致病机制上达到治愈的目的，但通过控制乙肝病毒的复制，临床上也基本能达到乙肝的“部分治愈”。 以恩替卡韦、替诺福韦为代表的病毒抑制疗法是该阶段“病毒欺骗”理念的重要代表，作为一种核苷酸类似物，其可以在乙肝病毒逆转录酶蛋白的过程中，替代核苷酸，导致乙肝DNA发生错误，继而中断其复制过程。 但是，由于核苷类药物只能作用于逆转录阶段，虽能促进部分乙肝患者出现HBsAg的丢失，却存在着四大核心弊端： 1.患者需要长期服药，断药复阳概率大。 2.无法清除肝内cccDNA与HBV DNA，肝癌的发生风险并未完全消除。 3.临床治愈效果有限，单用NAs治疗实现HBsAg清除率仅为0~3%/年。 4.治疗存在优势人群，即HBsAg水平＞1500IU/ml患者不适用。 后续，随着干扰素在乙肝治疗作用被发掘，临床上主流的治疗方案也逐渐从单药治疗，转向了联合治疗，最显著的代表即核苷类药物+干扰素。但其总体治愈率也仅有30%-50%，且随着HBsAg水平上升，其临床治愈率也呈反向下降趋势。 因此，对于乙肝的临床治愈，在原有“NAs+干扰素”联合治疗的基础上，临床上迫切需要一种能弥补上述局限性的全新疗法，即 1.可以适用于HBsAg高水平患者（大于1500IU/ml）； 2.临床治愈率远高于现有30%—50%水平； 3.作用机制上能清除cccDNA，将肝癌风险降至0； 4.不需要长期服药，患者顺应性较高； 小核酸领域的ASO与RNAi就是现阶段最受期待的创新疗法之一，也被誉为乙肝最有希望实现“功能性治愈”的疗法。 创新疗法丛生， “RNA疗法”引领未来 在专业领域上来讲，乙肝的真正治愈可以分为两种，即临床治愈与完全治愈。 临床治愈，是指治疗后的HBsAg检测阴性，血中HBV-DNA消失，即以临床症状消失、肝功能正常为主要目的。 完全治愈，则是指HBsAg检测阴性的同时，血与肝脏中的HBV-DNA消失，能清除肝脏中的共价闭合环状DNA（cccDNA），使乙肝患者肝癌风险降低至0。 以目前的研究水平，乙肝的“完全治愈”还无法实现，但针对不同的临床期许（HBsAg高水平适用、高临床治愈率，能清除cccDNA等），临床上已有超过200余款乙肝新药正在抓紧推进，现阶段乙肝适应症新药主要分为直接抗病毒药物、间接抗病毒药物与其他三类。 数据来源：临床肝胆病杂志-雨露肝霖 其中，直接抗病毒药物作为乙肝治疗的主力，目前主要研究方向集中在病毒进入抑制剂、衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰剂与基因治疗等方向，衣壳抑制剂与RNA干扰疗法占比最大，是海内外药企研发的主要突破方向。 数据来源：临床肝胆病杂志-雨露肝霖 衣壳抑制剂： 其机制上是通过诱导核心蛋白的异构变化来抑制HBV衣壳，从而导致非感染性病毒颗粒（空核衣壳）形成，继而无法完成后续的逆转录和复制环节，临床作用上与当初早年间的核苷类似物类似，但其在降低病毒DNA的同时，还能降低RNA。 从目前新药研发格局上看，衣壳抑制剂是毫无疑问的乙肝新药集中地，且绝大多数研究进度靠前的管线均来自国内，比如东阳光的甲磺酸莫非赛定、齐鲁制药的QL-007、药明康德与广生堂的GST-HG141等。 数据来源：药智数据、公开数据整理 但是，衣壳抑制剂由于本身作用机制的原因，导致其虽具有一定临床优势，却也存在较大的弊端，即无法实现表面抗原转阴。以甲磺酸莫非赛定（GLS4）为例，其Ⅱ期结果中，虽然其联合恩替卡韦在降低HBV DNA、pgRNA、HBsAg和HBeAg的幅度显著优于恩替卡韦单药，但其HBsAg下降方面相比恩替卡韦单药却并无优势。 而恰好，判断一款药物在治愈HBV上是否有潜力，能否有效降低HBsAg正是关键，这也就导致绝大部分衣壳抑制剂新药现如今尴尬的研发局面。 不过，另一款来自Aligos的新型衣壳抑制剂ALG-000184，其最新研究结果显示，其不仅能实现HBV DNA和RNA水平的有效下降，在HBsAg的水平降低上也显示出一定的疗效，甚至还可能存在降低cccDNA水平，或许是去除整合HBV DNA的作用。 这也侧面证明，核衣壳抑制剂对病毒的抑制可能是多种机制共同作用的结果，随着更多作用机制的探索与发现，领域内新药或还需迭代升级。 RNA干扰疗法： 相较衣壳抑制剂而言，RNAi药物在作用机制上则存在较为明显的优势，其高效靶向和降解HBV转录的本质，可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，虽然对cccDNA或整合病毒DNA无直接作用，但却可以抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。是目前有望在临床实践中实现“功能性治愈”的疗法。 数据来源：药智数据、公开数据整理 并且，RNA干扰疗法也是现阶段乙肝直接抗病毒疗法中研究数量仅次于衣壳抑制剂的存在，粗略统计，全球约有17款重点管线涉及，其中腾盛博药的VIR-2218、GSK的JNJ3989既是领域内研究进展最快的企业，也是国内唯二获得突破性疗法的产品。 2023年欧肝会上，VIR-2218公布的II期临床数据显示，VIR-2218联合干扰素48周时，表面抗原转阴且表面抗体阳性的比例为30%，停止24周的HBsAg清除率仍有15%左右，也就是功能性治愈比例为15%。并且治疗结束时anti-HBs水平〉500 mIU/mL的受试者100%维持HBsAg清除。 虽然上述数据已是目前RNAi治疗乙肝的最优数据，但较少能实现HBsAg清除仍困扰着领域发展，目前联合疗法之后的鸡尾酒疗法或将成为突破的关键，也是目前乙肝新药领域最有希望实现真正意义上的“功能性治愈”的领域。 结语 其实，对于乙肝的创新疗法而言，除了衣壳抑制剂与RNA干扰疗法外，领域内还有不少创新疗法在研，就现阶段而言，谁也没法确定乙肝的终结者会是谁。 但可以确定的是，未来5-10年内，随着RNAi、ASO等治愈性疗法接连上市，加之婴儿乙肝疫苗的普及率上升，乙肝患者的数量与严重程度一定会呈反向下降。 这对于相关医药企业来讲，或许并非一件好事，而更关键的是，那些以乙肝“完全治愈”为目标的企业还能剩下多少意义？ 或许，期望中的“完全治愈”疗法，永远不会到来。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

精彩内容 近年来，抗菌药临床使用规范化备受关注。2024年至今，江苏、京津冀、广东、上海、海南及西藏等地已陆续更新《2024版抗菌药物分级管理目录》，分别涉及201个、122个、180个、105个、129个和93个品种。抗菌药属于全身用抗感染药物的一大类别，2024年一季度中国重点城市公立医院终端全身用抗感染药物销售规模超75亿元；品牌TOP20中，东阳光药、翰森等国产品牌涨幅均达两位数；9款1类新药上市可期，众生、青峰等国内企业蓄势待发。 最新抗菌药目录曝光！江苏、京津冀、广东......加速推进 为优化抗菌药物的临床合理应用，遏制细菌耐药，我国先后在2004年、2012年出台了《抗菌药物临床应用指导原则》和《抗菌药物临床应用管理办法》，旨在提高抗菌药物使用的合理性和安全性，以及指导相关医疗机构制定并实施《抗菌药物分级管理目录》。‌‌其中，《抗菌药物分级管理目录》是基于药物的安全性、‌疗效、‌细菌耐药性、‌价格等因素，将抗菌药物分为非限制使用、‌限制使用和特殊使用三个级别。此分类能有助于医疗机构和医务人员在选择和使用抗菌药物时，根据患者的具体病情和药物的特点，‌做出更为合理的治疗决策。‌‌对此，自2012年起，我国各地陆续开始制定《抗菌药物分级管理目录》，目前多个省市已更新迭代多个版本。2024年至今，已有江苏、京津冀、广东、上海、海南及西藏陆续发布了《2024版抗菌药物临床应用分级管理目录》（文末附详细品种目录），分别涉及201个、122个、180个、105个、129个和93个抗菌药，并对抗菌药物的临床使用作进一步规范及说明，以确保药物使用的合理性和安全性。‌2024年至今各省市发布的《抗菌药物临床应用分级管理目录》汇总来源：各省市卫健委官网，米内网整理 超300亿市场风云再起！东阳光药、翰森等国产品牌大涨 抗菌药物属于全身用抗感染药的一大类别，《抗菌药分级管理目录》落地实施十余年，临床用药得到进一步规范的同时，全身用抗感染药物市场规模仍保持平稳发展的趋势。在中国重点省市公立医院终端，该品类近年来销售额保持在290亿元至310亿元之间，2023年创近四年来新高约308亿元，2024年一季度收获约75亿元。近年来中国重点省市公立医院终端全身用抗感染药物销售趋势（单位：万元）来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局品牌TOP20方面，辉瑞的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（2:1）、东阳光药的磷酸奥司他韦颗粒、日本住友的注射用美罗培南位居前三，默沙东的注射用亚胺培南西司他丁钠、罗氏的玛巴洛沙韦片分别排在第四和第五位。从企业层面上看，国内药企略胜一筹，东阳光药、海南海灵制药、上海医药集团、恒瑞医药、翰森制药、齐鲁制药等11家企业各有1个品牌入围；外资厂商则有9个品牌上榜，其中辉瑞及默沙东均占2个席位。从销售额变化上看，20个品牌中有8个品牌实现正增长，6个品牌涨幅达两位数及以上。其中，罗氏的玛巴洛沙韦片暴涨超257%，东阳光药的磷酸奥司他韦颗粒涨逾60%，翰森制药的艾米替诺福韦片增长约44%，吉利德的比克恩丙诺片增长约30%，辉瑞的注射用头孢他啶阿维巴坦钠(4:1)涨幅达18%。2024Q1中国重点省市公立医院终端全身用抗感染药品牌TOP20来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局东阳光药的磷酸奥司他韦颗粒是一种强效、高选择性的神经氨酸酶抑制剂，适用于甲型和乙型流感的治疗及预防，是世界卫生组织和国家卫健委推荐的抗流感首选药物。随着2023年疫情进入常态化管理阶段，叠加季节性流感增大了用药需求，该产品再度成为“抢手货”，2023年在中国重点省市公立医院终端销售额增速达127%；2024Q1销售规模已突破2.7亿元，同比增长60.31%，本品市场份额由东阳光药独揽。近年来中国重点省市公立医院终端磷酸奥司他韦颗粒销售趋势（单位：万元）来源：米内网重点省市公立医院药品终端竞争格局海灵制药的注射用拉氧头孢钠属于氧头孢烯类抗生素，主要用于敏感菌引起的各种感染症，如败血症、脑膜炎、呼吸系统感染症、腹腔内感染症等。在中国重点城市公立医院终端，注射用拉氧头孢钠2021-2023年销售额增速均达两位数，2024Q1则有所下滑。米内网数据显示，目前该药有9家企业拥有生产批文，9家企业通过/视同通过一致性评价，其中海灵制药为首家过评。注射用拉氧头孢钠一致性评价企业申报情况（含新分类报产）来源：米内网一致性评价进度数据库翰森制药的艾米替诺福韦片属于核苷逆转录酶抑制剂，在血浆中非常稳定，是一种既能提高疗效又能降低毒副作用的新型替诺福韦前药。2021年6月，该药获NMPA批准上市，并于同年12月纳入国家医保目录。得益于医保助力，艾米替诺福韦片近年来在中国重点省市公立医院终端销售市场实现快速放量，2023年首次超越2亿元；2024Q1拿下约6千万元，全年销售额有望再创新高。 9款1类新药强势来袭，众生、青峰......蓄势待发 随着新型细菌、病毒的出现和耐药性的增强，抗感染药物的研发和创新迫在眉睫。米内网数据显示，目前国内有9款全身用抗感染1类新药（不含预防用生物制品，下同）处于上市申请阶段；从剂型上看，口服制剂为主力军，占比接近九成；按治疗亚类统计，全身用抗病毒药占8个，全身用抗细菌药占1个。全身用抗感染1类新药报产在审情况来源：米内网中国申报进度（MED）数据库其中，青峰药业的GP681片属于创新型抗流感病毒药物，为聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂。临床研究结果显示，该药具有疗效强、剂量低、耐药性好等特点，只需服用一次的剂量就可在一天内治愈流感，且能持续起效1周以上。若GP681片能最终获批上市，将为国内流感患者提供更新、更优的治疗方案。值得一提的是，青峰药业还在同步开发一款高端抗感染口服液——盐酸万古霉素口服溶液，目前该药已进入报产在审阶段，是冲击首仿的热门选手。盐酸万古霉素口服溶液（青峰药业）项目进度来源：米内网项目进度数据库众生药业的ZSP1273片（昂拉地韦片）是国内第一个RNA聚合酶抑制剂，也是全球同靶点唯一完成治疗单纯性甲型流感Ⅲ期临床试验的First-in-class药物。临床前研究结果表明，该药对多种甲型流感病毒的抑制能力显著，尤其对部分耐药的病毒株和高致病性禽流感病毒株均具有较强的抑制作用。米内网数据显示，目前昂拉地韦片已进入NDA审评审批阶段，ZSP1273颗粒（昂拉地韦颗粒）已完成Ⅰ期临床试验；若两者能成功获批，将与公司已上市的新冠口服创新药来瑞特韦片组成更强大的抗感染产品矩阵。ZSP1273颗粒（昂拉地韦颗粒）临床试验进度来源：米内网中国临床试验数据库东阳光药的磷酸安泰他韦胶囊、英强布韦片分别属于NS5A抑制剂、NS5B抑制剂，均适用于抗丙肝病毒感染。两药联用疗效不受基线病毒载量、肝硬化状态、基线相关氨基酸突变等影响，不良反应少，耐受性良好，疗程短（3个月），且每天仅需口服一次。在抗感染研发管线，东阳光药拥有至少10款1类新药，涉及丙肝、乙肝、流感等疾病。其中，NS5A抑制剂磷酸依米他韦胶囊已获批上市，用于治疗成人1型非肝硬化慢性丙型肝炎；抗丙肝药磷酸安泰他韦胶囊和英强布韦片已提交上市申请在审，抗乙肝药甲磺酸莫非赛定胶囊处于Ⅲ期临床阶段，成人甲流治疗药HEC116094HCl·3H2O片、抗乙肝药福瑞赛定片和抗丙肝药康达瑞韦钠片均已完成Ⅰ期临床试验。东阳光药抗感染1类新药研发管线注：带*为纳入优先审评品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库根据上市公司年报，东阳光药2023年营业收入约为62.95亿元，同比增长68.08%，其中公司核心板块——抗病毒药2023年收入增长79%至55.8亿元，抗感染药物收入增长23%至1.07亿元。伴随更多抗病毒新药步入收获期，东阳光药将进一步突显其在抗感染领域的领先地位，未来可期。江苏省抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版）京津冀抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版）广东省抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版）上海市抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版）注：限三级和二级医疗机构使用海南省抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版）西藏自治区抗菌药物临床应用分级管理目录（2024版） 来源：米内网数据库、卫健委官网等注：米内网重点省市公立医院化学药终端竞争格局数据库是以20+省市，近700家样本省市公立医院的化学药采购数据为基础，对化学药全品类进行连续监测的样本省市样本医院数据库；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至9月14日，如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦