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项与 HER2 ADC(Araris) 相关的新闻(医药)时间不语,却给出了所有答案。
2021年6月9日,中国首个原创ADC药物维迪西妥单抗获批上市。北京大学肿瘤医院沈琳教授在上市新闻发布会上回顾了该药艰辛的研发历程,称其填补了全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白。
2024年7月13日,在第一届胃癌ADC高峰论坛上,全国200多位胃癌领域专家共同见证中国ADC三年来走过的光辉足迹:从胃癌一个适应症拓展尿路上皮癌、乳腺癌等多个适应症,从后线治疗往前线逐步推进,从单药到联合用药……三年来,维迪西妥单抗以其卓越的疗效和安全性为三万余名患者拓宽了生命边界。
把眼光放到更广的时空,维迪西妥单抗的发展史,也是十年来ADC领域发展的重要缩影。
“中国胃癌患者数量占全世界42%左右,因此中国在胃癌治疗方面的进展,也是全世界的进展。”大会主席、同济大学附属东方医院李进教授在开场致辞中表示,近几年ADC药物揭竿而起,让胃癌人群明显获益,希望有更多像荣昌生物“从0到1”真正做“全球新”的药企,在世界舞台发出中国原创的声音。
大会主席、沈琳教授在开场致辞中指出,胃癌是难治性肿瘤,经历了很多失败,大部分药企都绕道走,所以一开始就触及胃癌领域非常不易,荣昌生物在这方面起到了引领作用,走在了全球前列。她表示,荣昌生物从这么一个难治的肿瘤出发都能成功,相信未来一定能取得更大的成就。
荣昌生物CEO房健民教授在开场致辞中,由衷感谢所有临床专家为维迪西妥单抗做出的巨大贡献。他说,如今ADC行业大热,而回到十几年前大家都是摸着石头过河。正是公司与专家的共同努力,才实现了维迪西妥单抗的上市,由此改写了胃癌HER2靶向治疗的历史。荣昌生物还在不断探索新的ADC技术,以期推出更多解决临床痛点、满足临床需求、具有颠覆性的ADC新药,期待与胃癌领域的顶尖专家和领军人物、专家学者携手并进,共同克服胃癌的各种难关,为患者带来生命的希望。
庆祝,不只为总结成绩,更是为了展望未来,继续推动中国胃癌治疗取得更辉煌的成就。本届论坛由康林肿瘤科技创新研究院、中国医师协会外科医师分会、中国肿瘤MDT联盟联合主办,会议现场举行了“中国ADC上市三周年”庆祝仪式,十几位与会专家在具有纪念意义的手印相框下签名,这份印记将伴随着所有人在胃癌治疗的征途中奋勇前行。
胃癌是我国第五大常见恶性肿瘤。国家癌症中心陈茹副研究员在会上作《从肿瘤大数据看中国胃癌流行现状》报告,数据显示,2022年胃癌新发(35.87万)和死亡数量(26.04万)在恶性肿瘤中分别居第5位和第3位,晚期胃癌5年生存率不足10%。
新型ADC药物掀开了胃癌精准治疗新篇章,HER2在胃癌治疗中成为最受关注的靶点之一。会上,沈琳教授全面讲解了维迪西妥单抗作为全球唯二治疗胃癌的ADC药物,在晚期胃癌抗HER2治疗上所取得的突破。
众所周知,TOGA研究奠定靶向治疗在HER2阳性晚期胃癌中的地位,但随后其他关键临床研究并未取得预期成功。维迪西妥单抗的出现打破了这一限制,拓展了晚期胃癌抗HER2治疗的获益人群,较传统定义的HER2人群增加了30%;对于IHC2+/FISH-人群同样有效,且无需FISH检测,大大缩减了患者检测费用。
关键研究C008结果显示,维迪西妥单抗治疗的客观缓解率(ORR)达到24.8%,疾病控制率(DCR)为42.4%,中位无进展生存期(PFS)为4.1个月,中位总生存期(OS)达到7.9个月。进一步分析发现,维迪西妥单抗对HER-2(IHC 2+/FISH-)人群的疗效与其他亚组一致。基于这项研究结果,维迪西妥单抗于2021年6月在国内获批用于至少接受过2种系统化疗的HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。2022版CSCO指南推荐维迪西妥单抗用于HER-2(IHC 3+/2+)晚期转移性胃癌三线及三线以上治疗,改写HER-2阳性人群定义。2023版CSCO胃癌诊疗指南进一步将维迪西妥单抗推荐等级由II级提升至I级。
另外,维迪西妥单抗联合免疫二线及以上治疗显示出良好的疗效和安全性。C013研究进一步证实,维迪西妥单抗联合免疫治疗使疗效翻倍(ORR:50% vs 24.8%)。胃癌队列维迪西妥单抗2.5mg/kg剂量下HER2阳性亚组ORR为56%,HER2低表达亚组ORR为46%。该临床研究首次在HER2阳性和HER2低表达胃癌患者中探索了靶向HER2-ADC药物联合免疫治疗的安全性和疗效。
维迪西妥单抗联合免疫及化疗一线治疗晚期胃癌也显示了惊艳的结果。山东大学齐鲁医院刘联教授在本次论坛上再次介绍了维迪西妥单抗三药联合研究,该研究以口头交流形式在2024 ASCO大会上发布。结果显示,维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和替吉奥一线ORR达到94.3%,疾病控制率达到98.1%,1年无进展生存期(PFS)率为71.8%,1年的总生存期(OS)率为97.6%,近期与远期疗效数据一骑绝尘。
同时,维迪西妥单抗在一线及围手术期的研究进入关键阶段。山东省肿瘤医院柴杰教授在会上报告了相关研究的初步结果,这是维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗和替吉奥方案用于HER2过表达胃癌新辅助治疗研究,结果显示新辅助的主要病理学缓解(MPR)率达到50%(6/12),其中病理学完全缓解(pCR)率达到33%(4/12),R0切除率达到100%,治疗效果非常确切,联合治疗安全性良好。
综上,从“单兵作战”到“联合作战”,从后线到前线,维迪西妥单抗的成功彻底改变了HER2阳性胃癌惠者的治疗困境,同时也以实实在在的行动引领着ADC药物在晚期乃至围手术期胃癌的探索方向,未来可期。
ADC药物的应用为胃癌患者的治疗和预后带来了变革性的变化,现场专家学者聚焦胃癌在ADC领域的最新进展,共享全球视野下的科研成就与临床经验,围绕“中国方案如何引领国际方向,胃癌抗HER2治疗发展趋势,如何让患者参与到全程治疗并使药物效果发挥到极致”等话题发表了真知灼见。
与会专家从临床实践出发,普遍认为ADC药物的发展趋势主要集中在以下三点:线数前移、联合用药、拓展适应症,实现全人群覆盖。
南方医科大学南方医院赵丽瑛教授回忆2021年8月给第一个病人使用维迪西妥单抗,这个病人是40多岁既往做过切除的,复发以后发生了广泛的淋巴结转移,使用维迪西妥单抗联合PD-1两个周期以后就取得了比较好的效果,PFS维持了将近7个月。赵丽瑛教授说:“这个三年前的病例给了我们很大的信心,目前我们临床已经从三线前移到二线。维迪西妥单抗‘联合作战’是维迪西妥单抗往前线推进的‘法宝’,非常期待将来能进一步把ADC药物覆盖到HER2阳性胃癌围手术期治疗,真正希望有一天把好药用在前面,让晚期的研究没有病人可入,这可能是我们终生努力的目标。”
江苏省中医院田赟教授提到,公开数据显示,ADC药物用在一线有效率能到90%以上,而在后线只有20%多,如果一个好药治疗线数前移的同时能够纳入指南和医保目录,就能使更多的患者受益。
上海长海医院傅强教授指出,ADC药物具有精准、高效低毒的特性,疗效比常规的化疗有很大提升。好药还是要用到前面,ADC药物联合抗血管、免疫等药物,可使肿瘤微环境起到“拨乱反正”的效果,得到持续的疗效,而好药在往前线推的过程中,能进一步延长患者生存期。
中国医科大学上海高博肿瘤医院周俊教授从ADC药物研发角度发表了见解,他认为:ADC药物从连接子到抗体等方面都有很多工作可做,ADC研发如果能更加精准,亲和力更强,毒性更稳定,就能增加疗效,提高安全性。
在适应症的拓展方面,苏州大学附属第二医院张力元教授以一个病例展示了维迪西妥单抗的卓越疗效。一位经二线治疗的宫颈腺癌的多发转移患者使用了维迪西妥单抗联合布拉格治疗3.0后,进行了MRD检测,均未发现肿瘤残存,已实现32个月CR,初步判定为治愈患者。他表示,非常感谢荣昌生物研发了这么好的药物,让患者治愈了。
本次论坛有个与以往会议的不同之处,将目光聚焦患者及其家属,乃至整个社会。“抗癌的路得自己走,但不应该一个人走”,患者互助组织“熊猫和朋友们”创始人韩凯先生的发言得到了在场嘉宾的共鸣。关于这一点,北京大学肿瘤医院彭智教授指出,医生与患者共同目标是“如何尽可能地规避风险、同时提高获益可能性”。
山西省人民医院李红霞教授表示,药物研发的过程如此艰辛,每个人都为此都付出了很多努力,肿瘤治疗不仅是医生患者的事情,还有家属及社会各界的支持。创造好药是为了病人,用科学的力量改变世界,是制药企业的伟大之处。希望医患共同努力,让生命不留遗憾,让遥不可及触手可及。
与会专家一致认为,胃癌ADC药物的治疗从艰难岁月到如今的如火如荼,从后线到前线,从晚期到早期,从单药到联合,从泛癌到精准,从姑息到治愈,一定会从“引领国际方向”到“改变世界格局”,走向更加美好的未来。
自2000年首个ADC上市以来,截至目前共有15个ADC获批上市,近5年获批的比例达到了二十年间获批上市ADC总数的2/3,ADC已进入了一个快速发展的时期。值得一提的是,2021年6月,荣昌生物的维迪西妥单抗作为首个国产ADC获附条件批准,标志着我国ADC商业化进程正式开启。
维迪西妥单抗是我国首个获得美国FDA、我国国家药监局突破性疗法双重认定的ADC药物。其胃癌、尿路上皮癌适应症分别于2021年6月、2021年12月获我国国家药监局批准上市销售,并分别于2022年1月、2023年1月进入国家医保目录。
2021年8月,国际生物制药公司西雅图基因(后被辉瑞以430亿美元收购)以高达26亿美元的首付款和里程碑付款,以及梯度销售提成获得了维迪西妥单抗的全球(亚太区除外)独家许可协议。该笔交易额一度刷新中国制药企业单品种海外授权的最高纪录。西雅图基因曾在财报中表示,维迪西妥单抗的研发属于优先级别,其与K药联合治疗的全球多中心临床正在推进中。
荣昌生物是少数拥有全面集成ADC平台的生物制药公司之一,内部能力涵盖ADC开发及生产的全过程。
会上,荣昌生物副总裁王岩博士介绍了公司在肿瘤领域的战略布局研究进展。公司在临床开发上持续加大投资,2023年公司研发投资达到13亿,重点推进处于后期临床研发阶段的适应症,保障在研产品快速进入商业化、实现商业价值。2023年荣昌生物在clinical trials网站上登记的新启动的临床研究数量达到25项,这些研究计划入组的病人数超过2500例。
第一,聚焦肿瘤领域,对于已经获批的药物维迪西妥单抗,除了尿路上皮癌和胃癌,持续推进更广泛的治疗,包括一线治疗、围手术期的探索,拓展乳腺癌、宫颈癌等新适应症。
第二,推动更多靶点ADC药物研发,除了HER2靶点的ADC,还有靶向间皮素的RC88,研发进度全球领先,在2024 ASCO大会上首次公布在铂耐药卵巢癌客观缓解率,高出标准疗法3倍多(ORR45.2% vs 12%)。随着持续的研发投入,临床研究结果的不断披露,有越来越多的管线产品获得NMPA及FDA的特殊审批或者加速审批认定,比如RC48分别获得NMPA 四项突破性疗法认定及FDA一项突破性疗法认定,RC88获FDA快速通道,RC118获FDA两项孤儿药认定等,另外,还有多个新靶点的ADC及双抗药物管线在推进当中。
第三,持续探索ADC不同靶点的组合和协同机制,包括联合免疫、化疗、双抗等,其中ADC联合PD-1是重点方向。
第四,临床领域的进展离不开技术平台的升级迭代,目前荣昌生物在ADC药物新的连接子,新的细胞毒药物等方面的探索取得了非常好的进展,双抗以及下一代双抗技术探索也取得了持续进展。
正如沈琳教授所说,任何一个新药的上市,都推动临床研究的进步;任何一次进步,都离不开多学科的共同努力。从无解到有解,从有解到优解,我国肿瘤诊疗不断打开新格局。作为ADC领域的引领者,荣昌生物将继续发挥在ADC领域的引领作用,与医生、患者及社会各界携手并进,为肿瘤患者带来更多生命的希望。
文稿 | 危颖
摄像 | 连鹏 韩硕
编辑 | 春媛
荣昌生物
科创板上市 | 港交所上市
挺进医保 | License out
维迪西妥单抗 | 泰它西普
RC28 | RC108 | RC118
摘要:近年来,抗体-药物偶联物(ADCs)取得了显著突破,在过去十年中已有15种ADCs成功进入市场。这一重大发展使ADCs成为抗癌药物领域增长最快的领域之一,证明了它们在治疗各种恶性肿瘤中的有效性。尽管如此,ADCs的更广泛应用、更好的疗效和更少的副作用仍然是一个未满足的临床需求。ADC通常由抗体、连接子和有效载荷组成,这三者的结合对药物结构、药代动力学特性和疗效有深远影响。因此,关键组成部分的优化为开发效力更高、副作用更少的ADCs提供了机会。在这篇综述中,我们全面回顾了ADCs的当前发展和前景,分析了全球及中国市场上的ADCs和正在进行的产品管线,强调了几个不同的制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术,并讨论了新一代ADCs的可能性和临床研究的方向。
1.背景
生物制药技术的进步使得抗体药物偶联物(ADCs)这一新型抗癌药物得以发展,并在癌症治疗领域取得了显著成就。ADC由抗体、载荷(高效率的有毒药物分子)以及连接两者的连接子组成。基于这种结构,ADC通过抗体对目标抗原的特异性识别以及载荷的释放来消除目标细胞,充当靶向药物和化疗药物的结合体。某些ADC的小分子能够穿透细胞膜,进一步杀死周围的肿瘤细胞,这被称为旁观者杀伤效应。此外,一些ADC还具有抗体免疫效应,如补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。
ADC与传统靶向药物或化疗药物的区别如下。首先,传统抗体通过抑制促进肿瘤生长的某些信号通路或生理过程发挥作用。对于ADC,抗体部分与肿瘤细胞上的目标抗原结合后,细胞毒性载荷通过直接抑制肿瘤细胞的有丝分裂或破坏DNA结构来发挥其抗肿瘤效应,因此从理论上讲,ADC的杀伤效率比抗体更强,并且由于其靶向特异性,ADC的系统毒性低于普通化疗药物,提供了更好的安全性。其次,对于已经对现有靶向治疗产生耐药性的患者,作用于同一目标的ADC可能仍然有效,这将进一步扩大其抗肿瘤治疗的适应症。例如,人表皮生长因子受体2(HER2)是乳腺癌的重要靶点。转移性乳腺癌患者在抗HER2治疗失败后,使用曲妥珠单抗偶联药物(Enhertu,DS-8201),一种抗HER2的ADC,仍然获得了持续的益处。最引人注目的是,由于旁观者杀伤效应,Enhertu在低HER2表达的乳腺癌患者中也有效,重新定义了HER2阳性乳腺癌的分类。最后但同样重要的是,ADC还可以攻击新的治疗靶点;例如,针对滋养层细胞表面抗原2(TROP2)的萨卡图珠单抗戈维替康(Trodelvy,IMMU-132)为晚期三阴性乳腺癌治疗提供了新的途径。TROP2有望成为多种实体瘤的新治疗靶点。
药物偶联物的最初概念可以追溯到1913年保罗·埃尔利希的“神奇子弹”,在近90年后,组分和技术的优化最终使得第一种ADC,吉妥珠单抗奥佐加米辛(Mylotarg)得以市场化并临床应用。迄今为止,已有15种ADC获得批准,超过200种在临床试验中进行了评估。在过去十年中,ADC一直是抗癌药物增长最快的领域之一。尽管ADC的出现是一个重大进步,但它也带来了一个新的困境:如何设计和组合ADC的各个组分以获得最佳反应。关于体内效应和代谢过程,目标选择、药物结构、识别位点和连接子类型等,任何变化都可能导致药物效力、毒性、药代动力学和精确释放的显著差异。所有这些因素都对化学制造和控制(CMCs)、临床前研究以及随后的临床试验提出了严重挑战。因此,抗体设计、连接子技术、载荷和连接过程,以及各种生物技术和制药公司的技术平台,已成为ADC开发的主要障碍。
由于众多参考资料已经回顾了ADC的发展历史、作用机制、关键组分的分子方面以及临床应用,很少有系统总结ADC的研发和平台技术,特别是在中国。在这篇综述中,我们专注于ADC的当前发展和前景。我们提供了全球以及中国市场上ADC和正在进行的产品线分析,突出了几个特定于不同制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术。我们还回顾了新技术,并讨论了下一代ADC的可能性和临床研究的方向。
2.ADCs的批准和临床应用
自2000年美国食品药品监督管理局(U.S. FDA)批准Mylotarg以来,迄今为止全球已有15种ADC获得批准,其中13种ADC仍在市场销售(表1)。其中,belantamab mafodotin(Blenrep)因三期确认性试验失败而撤回[28],moxetumomab pasudotox(Lumoxiti)因销售不佳而自愿撤市。Mylotarg也因严重的肝静脉闭塞病从大多数主要市场撤出,并在剂量分割后于2017年重新获得批准。
表1 截至2023年3月获批上市的ADCs
最初批准的前两种ADC主要针对血液恶性肿瘤,如白血病和霍奇金淋巴瘤,随后几年见证了对ADC在实体瘤开发中的兴趣激增。选择性的实体瘤亚型,如乳腺癌、肺癌和胃癌,也能从ADC中获益(表1)。此外,在目前全球正在进行的189项ADC临床评估中,超过80%(156种ADC)已在实体瘤中实施。
这些批准的ADC的关键组分观察到显著的多样性。CD33是ADC首次靶向的受体,而HER2是最受靶向的受体,目前有3种针对HER2的ADC获得批准用于4种肿瘤类型(表1)。这些批准的ADC中使用的抗体主要IgG亚型是IgG1,有2个例外(IgG4)。IgG1抗体具有较长的血清半衰期、更高的Fcγ受体(FcγR)结合效率、更强的ADCC和CDC效应,并且不太可能形成聚合物。因此,IgG1是最常用的ADC抗体。IgG4具有较低的免疫激活效应,适用于不希望抗体介导的细胞毒性的情况,这在辉瑞的Mylotarg和inotuzumab ozogamicin(Besponsa)中得到应用。尽管2种ADC使用了不可切割的连接子来限制非靶向毒性,但大多数批准的ADC(13/15;87%)仍包括可切割的连接子,以实现更好的旁观者杀伤效应[31]。在有效载荷方面,60%的这些ADC含有微管结合剂,20%是DNA靶向剂,它们都是非常有效的细胞毒素,因为只有1%-2%的细胞毒素分子能进入目标组织,内化毒素的数量甚至更少。同时,携带拓扑异构酶(Top)I抑制剂有效载荷的ADC具有更高的药物-抗体比(DAR),展现出巨大潜力,如trastuzumab deruxtecan(Enhertu)对trastuzumab emtansine(Kadcyla)的更好表现。
3.ADC研发的现状
除了15种批准的ADC外,目前全球有189种ADC正在进行临床评估。然而,在2000年第一种ADC获批后,从2010年代初到2016年,每年进入临床试验的新ADC数量仅为0到3,之后ADC的开发蓬勃发展(图1A)。2022年,全球有46种新ADC进入临床试验。在中国,尽管第一种ADC直到2014年才进入临床试验,但此后新ADC的数量急剧增加,特别是在过去3年中有9种、23种和34种新ADC进入临床试验。
图1 ADCs的发展格局。(A) 2011年至2022年全球和中国新进入临床试验的ADCs数量。(B) 全球(左图)和中国(右图)不同阶段临床评估中的ADCs数量。缩写:ADCs,抗体-药物偶联物;IND,新药调查;NDA,新药申请。
如图1B所示,大多数(>80%)新ADC仍处于早期阶段(新药调查[IND]、I期和I/II期)在全球和中国都是如此。然而,有33种新ADC已进入中晚期临床研究(表2),这些可能在未来几年内获得批准并上市,为我们治疗难治性疾病提供更多选择。
表2 已进入中晚期临床研究及以后的ADCs有前景的靶标
HER2-ADC、TROP2-ADC和表皮生长因子受体(EGFR)-ADC仍然是最常见的三种类型,并且不止一种这样的ADC已进入III期临床试验及以后(表2)。在中国,除了国家药品监督管理局(NMPA)批准的HER2-ADC disitamab vedotin(Aidixi)外,TROP2-ADC SKB264和EGFR-ADC MRG003都已进入III期临床试验,并在非小细胞肺癌(NSCLC)患者的I/II期试验中显示出有希望的抗肿瘤反应,客观反应率(ORR)分别为44%[34]和头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者的40%。Claudin 18.2也是一个有前景的靶点,有12种新ADC正在进行临床评估,排名第二,仅次于HER2(图2A)。首创的Claudin 18.2-ADC,CMG901,在胃/胃食管结合部(G/GEJ)癌症患者的大量预处理人群中表现出有利的活性,并具有可管理的安全概况,为Claudin 18.2-ADC的进一步临床发展奠定了基础[36]。c-Met-ADC也有8种新药正在研究中,1种已进入III期临床试验。相比之下,尽管已有2种CD22-ADC获批,但只有3种新的CD22-ADC正在进行积极的临床评估,在前10个ADC靶标中排名最低(图2A)。此外,两种批准的CD22-ADC之一,moxetumomab pasudotox(Lumoxiti),最近被阿斯利康自愿撤回。
针对前10个实体的ADC贡献了近一半(48%)的全球新ADC格局(图2B)。这一趋势在中国更为明显,63%的新开发的ADC集中在这些前10个靶标上(图2B)。此外,中国新ADC中有近四分之一(23%)针对HER2,表明在HER2-ADCs的开发中存在激烈的竞争。
图2 目前正在临床评估中的ADCs管线的目标和作用机制的多样性。(A) 目前正在临床评估中的ADCs管线的前10个靶标。(B) 全球和中国ADCs目标多样性的比较。(C) 全球和中国ADC管线中有效载荷的多样性。缩写:ADCs,抗体-药物偶联物;CLDN 18.2,紧密蛋白18亚型2;c-Met,肝细胞生长因子受体;EGFR,表皮生长因子受体;FRα,叶酸受体α;HER2,人表皮生长因子受体-2;IND,新药调查;NDA,新药申请;TROP2,滋养层细胞表面抗原2。
在有效载荷方面,微管结合剂仍然是新ADCs最常采用的有效载荷,在全球占比45%,在中国占比49%(图2C)。有趣的是,携带拓扑异构酶(Top)I抑制剂的新ADCs(20%)构成了快速增长的调查药物部分,并且比携带DNA靶向剂的ADCs(9%)更为丰富(图2C)。此外,携带新有效载荷的ADCs,如光敏剂、免疫调节剂和RNA聚合酶II抑制剂,正在进行积极的临床评估。
从2000年第一个ADC Mylotarg获批到2011年第二个ADC brentuximab vedotin(Adcetris)获批,历时11年;此外,第一个ADC Mylotarg在2010年被撤回,这些都表明了ADC开发中的技术壁垒。然而,鉴于靶标、抗体、连接子、偶联方法和有效载荷的多样性,以及这些组分的各种组合,已经建立了独特的ADC平台,以加速新ADCs的探索和验证(表3)。
表3 ADC开发者和技术平台
Seagen ADC平台通过使用微管结合剂单甲基长春胺E(MMAE)和单甲基长春胺F(MMAF)作为其主要有效载荷而独具特色。MMAE表现出高渗透性,能够实现强大的旁观者杀伤效应,而MMAF更亲水,聚集倾向更低,系统毒性更小。值得注意的是,这两种有效载荷构成了15种批准的ADCs中的40%,并在新ADCs的持续开发中占据显著位置。此外,Seagen还创新了一种可切割的连接子MC-Val-Cit,这也有助于旁观者杀伤效应。这种连接子被广泛整合到批准的ADCs和目前正在开发的ADCs中。
Immunogen平台致力于ADC开发已有40多年,并以其利用另一类微管结合剂,即emtansine(DM1)和ravtansine(DM4)的专业技能而闻名。这些有效载荷分别在批准的ADCs trastuzumab emtansine(Kadcyla)和mirvetuximab soravtansine(Elahere)中得到应用。Immunogen不仅在有效载荷方面表现出色,还在靶标选择、抗体开发和连接子开发方面表现出色。该平台拥有多样化的可切割和不可切割连接子,包括4-(N-Maleimidomethyl)环己烷羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(SMCC)连接子、N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫)戊酸酯(SPP)连接子、磺酸-N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫)丁酸酯(SPDB)连接子和三肽可切割连接子。
开创性的deruxtecan(Dxd)技术使Daichi Sankyo处于ADC平台的前沿。Dxd有效载荷展示了克服对传统微管结合化疗药物如紫杉醇的抗性的能力。此外,它表现出高渗透性,能够实现有效的旁观者杀伤效应,DESTINY-Breast04研究结果证明了这一点,其中trastuzumab deruxtecan(T-Dxd)在“HER2-low”乳腺癌患者中证明了其有效性。Daichi Sankyo进一步通过引入Gly-Gly-Phe-Gly(GGFG)连接子来区分自己,该连接子旨在降低ADC的疏水性,这导致在血浆中具有最小清除率的异常稳定的ADC,并且还允许高DAR。
在中国,RemeGen平台在ADC开发方面处于领先地位。以其独特的偶联方法ThioBridge技术而著称,RemeGen提供了创新的组合,包括能够共价偶联抗体一个或多个游离硫醇的连接子。RemeGen平台的值得注意的成就是disitamab vedotin(Aidixi)的开发,这是唯一一个源自中国国内生物技术研究所的批准ADC。KELUNBIOTECH是中国另一个著名的ADC平台,以其OptiDC技术而闻名,该技术允许ADCs的定制设计,为各种生物靶标优化它们。
这些ADC平台各自具有独特的特点,侧重于基于各自的核心技术开发差异化的ADC产品。这显著推动了ADCs的研发。在不久的将来,我们可以期待见证更多先进和改进的ADC药物的出现。
4.ADCs的未来发展方向
近年来,ADCs已经开始改变癌症治疗。迄今为止,已有15种ADCs进入市场,全球有189种ADCs正在进行积极的临床评估,如何满足临床需求和改进药物设计已成为ADC开发的主要挑战,这也将影响ADC产品的开发模式和策略。本节总结了主要的创新,并讨论了下一代ADCs的未来方向和新的可能性。总的来说,这主要是基于药物组成和最佳临床应用模式的开创性探索(图3)。
图 3 ADC结构创新和治疗优化策略。(A) 新型抗体定位策略,如条件性抗体(左上)、双特异性抗体(右上;左侧代表双表位ADC,右侧代表双靶标ADC)、非内化抗体(左下)以及新型药物载体,如肽、核酸适配体、类病毒、小分子(右下)。(B) ADC连接子的创新,如UV(紫外)或NIR(近红外)控制的连接子(上)和“点击释放”连接子(下)。(C) ADC有效载荷工程方法,包括但不限于双有效载荷ADCs(左上)、前药-ADC(右上;PBD)以及携带新型有效载荷的ADCs,如抗体-NK细胞偶联药物、放射性药物偶联物和抗体-siRNA偶联物(下)。(D) 利用药物基因组学分析和类器官/PDX模型基础的药物筛选等方法实现个体化治疗,并相应地调整ADC给药。(E) ADC联合治疗的范式,包括与化疗(左上)、靶向治疗(右上)、免疫治疗(左下)以及新型联合策略,如与放疗或其他ADCs的联合(右下)。缩写:ADC,抗体-药物偶联物;UV,紫外;NIR,近红外;NK细胞,自然杀伤细胞;PBD,吡咯并苯并二氮杂环;PDX,患者来源的异种移植;PD-1,程序性死亡-1;PD-L1,程序性死亡-1配体。
4.1.靶标抗原的选择
适当的靶标在ADCs的药理特性中起着决定性作用。目前,批准的ADC药物的靶标抗原是典型肿瘤细胞中过度表达的特定蛋白质,如实体瘤中的HER2、TROP2和Nectin4,以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33和CD30。最近,新ADC靶标的研究和开发已经全面展开,靶标抗原的新选择策略也在不断更新。一个有前景的方法是在肿瘤中寻找突变蛋白,因为它们通常具有更高水平的泛素化修饰,并且比野生型蛋白更容易内化和降解。针对携带致癌突变蛋白的ADCs可以实现治疗的最大特异性。随着肿瘤免疫基础研究的推进,ADC的靶标开发近年来已逐渐从传统肿瘤抗原扩展到微环境和癌症干细胞抗原。基于这一概念的越来越多的ADCs未来可能会进入临床前和临床研究。此外,生物信息学和计算机辅助药物筛选技术的进步大大加速了抗原选择的发展。考虑到理想的抗原特性,包括肿瘤和正常组织之间的差异表达、表面定位以及配体相互作用后的内化,研究人员也在尝试整合多组学测序数据来预测和开发最适合靶向的新型ADC抗原。这些新靶标的发现将大大扩展未来ADC治疗的适应症。
4.2 抗体设计/新型递送工具
目前,众多技术平台致力于优化ADC抗体。升级ADC抗体的未来方向包括选择抗体亚型、增加抗体人源化、调整和优化抗体结构等。已经提出了一些新的ADC抗体设计理念,如条件性抗体ADCs、双特异性ADCs、非内化ADCs以及用其他类型的分子替代抗体作为载体,这将引领ADCs未来研发的趋势。
条件性抗体ADCs只有在肿瘤微环境中才被激活,有望增加治疗窗口,显著增强靶向效应,并减少非肿瘤毒性。Cytomx公司提出的“前体药物”概念,在初始状态下不发挥作用,只有在体内经过化学反应或酶转化后才变得活跃。基于这一概念开发的几种药物,如CX-2009、CX-072和Pb-Tx,在临床试验中的有效性已初步得到证实。
另一种流行的设计是双特异性ADC,它针对同一肿瘤细胞上的同一抗原的2个不同结合表位或2个不同抗原。目前,正在开发的双特异性ADCs主要针对HER2、EGFR、c-Met和TROP2等靶标。已有11种双特异性ADCs获得美国FDA或欧洲药品管理局(EMA)批准进行临床试验(表4)。代表性药物,如Regeneron的cMet/cMet双抗体ADC (REGN5093-M114),是一种双表位ADC。BL-B01D1目前是唯一的双抗EGFR × HER3 ADC,在最近报告的I期临床研究中,它对经过大量治疗的转移性/局部晚期实体瘤的疗效和安全性进行了评估。尽管双靶标提供更好的疗效,但可能存在治疗窗口过窄的问题,双抗体的设计也可能导致更大的毒性。如何设计具有更好靶向效应和更低非靶向毒性的双特异性ADC也是一个值得探索的方向。
表4 双特异性ADCs的产品管线
典型的ADC需要在与目标结合后内化以释放有效载荷。非内化ADC不依赖于内化过程,而是通过靶向肿瘤细胞上的非内化抗原来实现有效载荷的传递和释放。Pyxis Oncology的PYX-201是第一个进入临床开发的非内化ADC。它针对纤维连接蛋白的外域B(EDB-FN),一种在细胞外基质(ECM)中表达的蛋白质,无需穿透在癌症中常见的间质和ECM屏障,允许毒素在肿瘤细胞外释放。毒素的高脂溶性发挥旁观者效应以杀死肿瘤细胞。PYX-201在实体瘤中的I期临床试验,PYX-201-101试验,已正式启动(NCT05720117)。非内化ADC在临床实践中的疗效也值得期待。
除了改进和优化抗体结构外,另一种有前景的方法是去除单克隆抗体(mAb)递送结构,将有效载荷偶联到分子量更低的多肽片段或其他类型的分子递送工具。已经开发了多种新药,如肽-药物偶联物(PDCs)、小分子-药物偶联物(SMDCs)、核酸适配体-药物偶联物(ApDCs)和纳米粒子-药物偶联物(NDCs)。这类ADCs的主要技术挑战是它们可能在血浆中被迅速清除,但如果这个障碍能够克服,它有潜力用于治疗难以接触的肿瘤,包括那些血管供应不良和中枢神经系统肿瘤。这些新药也大大扩展了ADC药物的应用范围,并具有广阔的研发前景。
4.3.连接子
连接子确保ADCs的可控递送。近年来,在连接子设计方面取得了许多重要进展,这将有助于指导未来连接子的发展。首先是光响应可切割连接子的出现,它采用近红外(NIR)光锁定策略。在NIR光照射后,ADC能够在照射的肿瘤区域以特定部位的方式有效释放有效载荷。还报道了一种新型的紫外光(UV)光控ADC。引入了UV控制的邻硝基苄基作为切割触发器,含有邻硝基苄基连接子的ADCs在UV光照射后活性显著增加,体外细胞毒性试验中比未照射的ADCs高出50倍。Wang等人开发了一种生物正交可切割连接子,使用经典的生物正交切割对Cu(I)-BTTAA和dsProc,这种连接子主要在体外进行了探索。这类ADC仍有许多问题需要解决,如反应效率、反应速率、底物稳定性、生物相容性和操作便利性,因此离临床应用还有很长的路要走。为了进一步实现药物分子的可控释放,研究人员开始探索一种新型智能ADC,“点击释放”策略。首先是Soni等人报道的点击化学反应“Staudinger连接”。其次是Tagworks研究人员使用的四嗪/反式环辛烯基点击反应,以及Bernard等人首次报道的基于偶极离子/环烷炔化合物的点击化学反应。Tagworks制药公司的研究人员近年来改进了他们的点击释放策略,使其比以前更有效。基于“点击释放”策略设计的ADCs也保证了安全性和可控性,这在未来ADC药物的开发中非常有价值。
4.4.偶联方法的进步
迄今为止,大多数ADC的偶联在赖氨酸或链间半胱氨酸等规范氨基酸残基上随机发生,缺乏特异性,导致DAR和药物分布的异质性。位点特异性偶联技术,包括工程化半胱氨酸偶联、非天然氨基酸偶联、糖基化偶联和抗体轻链(或重链)C末端偶联,使抗体和小分子能够固定在位点并定量偶联,结果具有高均匀性、良好的稳定性和更好的活性,这种方法正逐渐成为新一代ADC的选择。
此外,为了解决传统偶联技术DAR低的问题,Dantari的T-HDC技术使用聚合物分子“包装”有效载荷,然后将聚合物包装的有效载荷偶联到抗体上。这种载荷释放系统可以携带更多的有效载荷,一个抗体可以携带超过60个有效载荷分子。Mersana的多弹头ADC平台Dolaflexin也使用聚合物开发高DAR ADC药物。然而,基于该平台开发的多弹头ADC在临床中遭遇重大挫折,有严重不良反应的报道。基于这项技术的新ADC药物在未来研究中也值得探索。
4.5.有效载荷的优化
微管抑制剂和DNA烷基化剂多年来一直主导着ADC有效载荷。随着基础研究的发展,有效载荷优化的有希望的方法层出不穷。首先,有效载荷的发展趋势已逐渐从细胞毒素药物转向其他非细胞毒素机制剂,主要包括Top 2抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、B细胞淋巴瘤-超大(Bcl-xL)抑制剂和免疫刺激剂。有效载荷的另一个创新设计是前药-ADC,它只能在进入肿瘤细胞后被激活和释放,进一步提高药物的特异性和治疗窗口。除了升级单一有效载荷外,一个潜在的策略是携带两种不同或相似作用机制的有效载荷。这些双有效载荷ADCs可以向肿瘤细胞传递两种协同有效载荷,以实现更好的疗效,并在一定程度上解决化疗耐药性和抗原表达异质性问题。然而,双有效载荷ADC的开发受到其高研发成本和技术难度的限制。
此外,ADC有效载荷已变得越来越多样化,现在正在开发全新的有效载荷。例如,Acepodia正在开发将肿瘤靶向抗体直接连接到其专有NK细胞系表面的抗体-自然杀伤(NK)细胞偶联药物,以更好地杀死肿瘤(NCT04319757)。Rakuten Aspyrian正在开发Illuminox™,这是一种光免疫治疗平台,旨在将癌症靶向药物(例如,抗体药物)与光活化偶联物配对,然后使用光应用系统激活它们以杀死肿瘤。针对额外的新型有效载荷,放射性药物偶联物的设计正在进行早期临床试验,以选择性地递送放射性有效载荷。受到ADC概念的启发,抗体-小干扰RNA(siRNA)偶联物已作为潜在的靶向siRNA药物递送工具出现,可以克服当前siRNA递送的障碍。此外,正在进行新有效载荷的研究,包括抗体-类固醇偶联物(NCT05556226)、抗体-抗生素偶联物(AACs)和降解剂-抗体偶联物。人们相信,这些具有新型有效载荷的ADCs将凭借其独特的优势,很快为肿瘤治疗开辟新的领域。
4.6.从临床前研究中完善药物递送方案
除了ADC本身的优化和升级外,如何通过临床和转化研究策略利用现有的ADC药物提高其临床疗效也值得探索。一种有希望的方法是采用分次/阶段性给药方案,在减少峰值浓度的同时保持抗肿瘤剂量强度。类似于常规化疗,这种方法有助于减少血清浓度造成的最高毒性,并延长药物的存在时间,从而确保更多进入细胞周期的肿瘤细胞受到药物的影响。ADC药物进入血液循环后,不可避免地会发生非靶向毒性。如何在靶向和非靶向毒性之间取得平衡也是临床前研究中迫切需要解决的问题。如前所述,一种新型的核素偶联药物已经出现,可以使疾病“可见和可治疗”。例如,有研究使用锆89标记的曲妥珠单抗和正电子发射断层扫描(PET)评估不同靶病变的HER2状态,结合成像分析和氟脱氧葡萄糖(F18)标记的PET/计算机断层扫描(CT)成像,并评估不同靶病变的HER2状态。它可以预测哪些患者/病变将从HER2 ADC治疗中受益更多,从而为治疗选择提供更多可能性。此外,基于临床前研究模型的快速发展,已有尝试使用患者来源的异种移植(PDX)模型或类器官进行体内/体外药物敏感性测试以指导治疗。然而,目前尚无ADC药物在这方面的研究。总之,需要将临床前研究与临床实践更紧密地结合起来,以实现未来ADC更精细的药物治疗管理。
4.7.使用预测标记筛选合适的人群
ADC药物主要依赖其抗体定位到治疗靶标,因此在选择ADC治疗的合适人群时,首先应考虑靶标的表达。ADC的另一个重要组成部分是有效载荷,有效载荷的机制可能导致ADC敏感人群的差异。此外,作为一种具有相对复杂结构的大分子物质,ADC可能与简单的抗体药物和化疗药物非常不同。随着未来更多具有不同机制的ADC的出现和更多联合临床试验的开展,ADC预测标记也将是未来研究值得探索的方向。例如,可以从ADC本身的作用机制或药物代谢的影响角度研究广谱标记。还可以结合多组学测序数据分析,构建特定人群的ADC药物反应预测签名或对目标人群中的治疗反应进行分层。此外,循环肿瘤DNA(ctDNA)和液体活检领域的进展使其成为可能,为ADC找到更普遍的血液肿瘤标记。总之,生物标记物引导的精确人群分层和治疗将是ADC临床应用未来的一个方向。
4.8.探索合理的联合治疗
越来越多的临床前和临床研究已经开始探索ADC的联合治疗,主要包括传统化疗、靶向治疗、免疫治疗和其他联合治疗。首先,药物组合从传统化疗“1 + 1”概念的角度设计,利用ADC有效载荷作为细胞毒素药物的特性。例如,可以在G2/M期与微管抑制剂最大效率地结合使用的,作用于S期并引起G2/M期停滞的DNA损伤药物,以增加抗肿瘤增殖效应。其次,作为一种新型的靶向化疗,ADC的疗效在很大程度上取决于靶向程度。因此,可以选择有助于增加ADC靶标抗原表达的联合方法,以增加ADCs的疗效。此外,ADC有效载荷不仅限于细胞毒素药物。例如,放射性有效载荷与化疗的结合可能在放疗和化疗的结合中发挥作用,ADC与化疗的新组合,如抗体-siRNA偶联物、抗体细胞偶联物和降解剂-抗体偶联物,也值得尝试。这些新药可能解决传统治疗方法靶向性低和非靶向毒性高的问题,并具有广阔的发展前景。目前,ADC与传统治疗的联合主要关注乳腺癌中靶向HER2的ADC药物的应用。几项临床试验使用曲妥珠单抗emtansine与pertuzumab(一种靶向HER2的ADC)联合,试图取代化疗药物的作用,但联合的效果并不令人满意。这表明ADC和化疗药物之间仍有差异,未来的研究不应简单地将两者替换,需要更多的临床前和临床研究来确认。另一方面,如果将针对HER2的ADC与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合使用,可能实现对EGFR途径的双重阻断,并实现更好的治疗指数,如曲妥珠单抗emtansine与neratinib的组合。其机制尚未完全明了,有报道称这可能与TKIs改变细胞表面HER2分子的丰度有关。此外,一些研究报告了抗血管生成药物与ADCs的组合,因为抗血管生成药物可能增加血管通透性,促进ADC药物向目标部位的传递,从而增强ADCs的效果。ADC药物与更多靶向治疗药物联合使用的疗效也值得进一步探索。目前正在探索几种ADC与免疫疗法的组合。目前,ADC与免疫疗法的结合主要集中在免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)上。EV-103队列K是一项随机队列研究,旨在评估enfortumab vedotin(Padcev)单独使用或与Keytruda联合作为一线治疗,用于不能接受顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,显示了ORR的提高(ORR:45.2% vs. 64.5%)。除了针对肿瘤细胞,ADC还可以作用于肿瘤微环境中的各种免疫细胞或ECM。例如,针对CD73的ADC在临床前研究中已显示出初步的治疗活性。在临床前模型中,针对与癌症相关的成纤维细胞的ADC在与pembrolizumab联合使用时可以增强CD8+ T细胞的活性。
当ADCs与免疫疗法联合使用时,需要考虑一些问题,如ADC和免疫治疗药物对患者免疫系统的综合效应,这对临床前模型开发提出了更高的要求,因为动物和人类的免疫环境通常存在一些差异。基于ADCs和免疫治疗药物的多样性以及可能的联合机制,ADCs与免疫疗法的结合具有非常大的研究空间,其前景值得期待。
有一些新的联合视角值得探索。例如,不是传统的化疗药物组合或化疗与靶向药物的组合,而是设计和开发双有效载荷ADCs可以直接定位到目标发挥联合效应,这有助于减少非靶向毒性问题。ADC与放疗联合使用的第一项研究,disitamab vedotin(Aidixi)与放疗和免疫疗法联合治疗HER2阳性晚期难治性实体瘤,也报告了初步的II期数据,为ADCs与放疗联合的有效性提供了证据。此外,ADCs在新辅助治疗中的应用以及两种ADCs联合使用的探索也是未来非常有趣的研究方向。
5.结论
作为一种创新的药物治疗方法,ADCs在抗肿瘤治疗领域具有巨大的市场潜力和临床价值。然而,它们并非没有挑战、困难和激烈的竞争。在过去的十年中,ADC的设计不断改进,技术陆续现代化。新的抗体形式、新的递送系统、非内化抗原靶标、新型细胞毒素有效载荷和位点特异性偶联方法已被探索,以促进ADCs的发展。尽管如此,仍有许多问题需要解决:更好地了解作用机制;确定有效的治疗方法反应生物标记物;增强实体瘤中的药物渗透性;在提高疗效的同时减少毒性;探索最佳的给药方式和克服药物抗性。重要的是,最近的ADC产品展示了激动人心的可能性,表明我们已经进入了一个“一切皆可偶联”的时代。虽然无数的创新等待临床验证,但在这一领域进行的研究已经取得了令人鼓舞的结果。坚信ADCs在未来十年有着光明的未来,准备彻底改变抗肿瘤治疗的格局。
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抗体-药物偶联物(ADC)已成为肿瘤领域的一种重要治疗方式,与化疗相比,其具有更优的临床特征。但ADC的应用还面临着两大重要挑战。 首先,作用机制(MoA)已得到验证的载荷很少,这限制了适应证的扩展。已获批的 ADC 载荷涵盖3种细胞毒性 MoA,包括抗有丝分裂、DNA 烷基化和拓扑异构酶1抑制。这些载荷是传统化疗药物,不具备肿瘤靶向性,因此,通常需要借助过度表达于肿瘤的特异性靶抗原如HER2、CD20 和 BCMA,来确保载荷充分且安全地递送。其次,载荷的递送是非特异性的且不充分,这缩窄了ADC的治疗窗口。已获批的 ADC 的递送组件一般为可裂解的肽连接子,通过半胱氨酸还原反应随机偶联至单克隆抗体,可能存在载荷过早释放的问题。此外,抗体分子量大也造成ADC的肿瘤渗透性差,药物/抗体比率不稳定也会影响ADC的有效性。Nature子刊Nature Reviews Drug Discovery发表了一篇文章,探讨了下一代ADC技术对上述挑战的影响。作者从ADC临床管线5个维度的创新入手,包括靶标、载荷MoA、抗体、连接子和偶联方法,评估了扩大适应证或拓宽治疗窗口的可能性。临床管线评估根据克服以上两大挑战的潜力,开发中的 ADC分为两大类。第1类使用新的靶点和/或新的载荷 MoA,具有同类首创的(first-in class)潜力。第2类利用已知的靶点和载荷 MoA组合,但创新递送组件,以达到同类最优(best-in-class)。第一三共的德帕瑞妥单抗(patritumab deruxtecan)靶向的是新的靶点HER3,属于第1类。Ⅱ期HERTHENA-LungO1研究的最新数据显示,伴有EGFR突变且既往接受过EGFR抑制剂和铂类化疗的患者的总缓解率(ORR)为30%,相比之下,在类似的患者人群中,估计的真实世界ORR仅为14%。默克和科伦生物的 SKB264属于第2类,与已批准的 ADC戈沙妥珠单抗(拓达维;吉利德)具有相同的靶点和载荷 MoA。与戈沙妥珠单抗相比,SKB264 的差异化 2-甲磺酰嘧啶连接子提高了循环稳定性。一项在经治转移性三阴性乳腺癌中开展的Ⅱ期研究报告,SKB264的 ORR 为 40%,≥ 3 级不良事件 (AE)发生率为56%。这优于戈沙妥珠单抗在类似患者群体中报告的 21%的ORR和74%的AE率。临床开发阶段的168 个 ADC 中,约85%针对实体瘤适应证,以乳腺癌和肺癌最多。处于Ⅲ期临床阶段的ADC中,约 60% 是使用已知靶点和载荷 MoA但递送组件进行了改良的第2类管线,这可能说明第2类ADC更容易在近期获得成功,以及在后期开发阶段的风险承受度更低。早期开发阶段的生物学风险更大,处于Ⅰ/Ⅱ 期临床的 ADC中,约75%是具有新靶点和新载荷机制组合的第1类管线。 图 1 展示了处于开发阶段的ADC所使用的组件,其中最集中的是在已获批药物中得到过验证的组件,创新组件则呈现多而零散的特点。图1. 对临床开发中的ADC的评估:临床研发中各个维度的创新。所展示的是每个维度前10的靶点和技术。Ab,抗体;ADC,抗体-药物偶联物;IgG,免疫球蛋白。 下一代靶标评估生物学靶标是ADC的主要创新领域,有61个独特靶标处于临床研究中。总体而言,约90%的靶标是在肿瘤细胞表面高度表达的抗原,约10%的靶点与肿瘤微环境的独特特征相关。例如,Pyxis Oncology公司的PYX-201靶向的是纤连蛋白,一种由癌症相关成纤维细胞高度分泌的细胞外蛋白。靶向间质成分的ADC可能对具有高间质-肿瘤比的肿瘤(如乳腺癌和前列腺癌)有效,并且由于间质细胞的遗传稳定性而消除耐药的演变。下一代技术评估作者对下一代技术进行了分类,并评估了其与已上市ADC相比的特点。图2展示的是一些可能具有创新性和/或临床前和临床数据有前景的技术。 图2. 对下一代ADC技术的评估:评估下一代ADC组件对于扩展ADC适用性或优化递送组件的潜力。新的生物学靶标不被视为一种技术,因此不包括在评估中。ADC,抗体-药物偶联物。下一代载荷小分子降解剂是一类有前途的载荷,因为其特异性高、皮摩尔效力高以及靶向多种肿瘤相关的细胞内蛋白的能力强。Orum Therapeutic公司的ORM-5029是一种靶向HER2/HER3的ADC,使用的载荷是GSPT1降解剂,GSPT1是一种在多种肿瘤(包括胃癌、结直肠癌和乳腺癌)中过表达的GTP酶。在临床前的乳腺癌模型中,ORM-5029报告了与德曲妥珠单抗相似的抗癌活性。下一代载体通过对抗体进行工程化以改变其对抗原结合的亲和力,可以降低ADC对非靶向组织的毒性并增加肿瘤特异性暴露。策略包括用易于被肿瘤中过度表达的蛋白酶切割的肽掩蔽物来屏蔽抗体的 Fab 结构域(Fab是抗体的抗原辨认区域),以及工程化改造抗体,使其与抗原结合的亲和力随微环境中pH值的变化而变化。抗体工程化具有扩大ADC的治疗窗口和治疗靶标表达水平较低的患者的潜力。例如,Mythic Therapeutic公司研发的 MYTX-011是c-Met-ADC,在代表肿瘤微环境的中性或微酸pH值下具有较高的抗原亲和力,但在酸性的内体pH值(endosomal pH)环境中抗原亲和力较低,载荷与c-Met快速分离。在临床前研究中,与未经工程化的抗体和临床c-Met-ADC相比,该疗法针对表达c-Met的肿瘤动物模型的内化、细胞毒活性和疗效均增加。下一代连接子下一代连接子技术专注于达到受控的载荷释放,而不依赖于内源性酶介导的裂解作用。TagWork公司拥有专有的点击释放(Click-to-Release)平台,该技术平台能够通过触发分子的点击化学反应来诱导药物的可控释放,受控的载荷释放可以限制组织外毒性。而且,基于点击释放技术的ADC可以靶向那些不能被内化入癌细胞的靶点,从而潜在扩大可靶向癌症靶标的范围。该公司研发的ADC TGW101是一种靶向肿瘤相关糖蛋白72(TAG72)的点击-可裂解ADC,TAG72是一种经临床验证广泛表达于实体瘤的非内化靶点。临床前研究报告显示,在结直肠癌和卵巢癌异种移植模型中,与VC-肽连接子相比,其具有更好的抗肿瘤活性。下一代偶联将非天然氨基酸整合入抗体载体,有助于通过肟键进行位点特异性偶联。Ambrx公司的ARX788是一种HER2-ADC,其具有以位点特异性方式与非天然氨基酸连接的不可裂解PEG接头。Ⅰ期数据显示,相对于已批准的HER2-ADC,ARX788具有抗肿瘤活性,并改善了血清中的稳定性。减少过早的载荷释放可以增加递送至肿瘤细胞的量,驱动更高的应答率。结论随着ADC的发展和新技术的出现,各公司必须有效地评估新兴平台,确定投资策略,以最大限度地发挥专业知识和能力,并决定是“同类首创”还是“同类最佳”的路径更具吸引力。“一刀切”的技术不太可能在短期内出现,预计各家公司将会构建各种组件集合,以实现针对特定靶点和适应证的“即插即用”式开发。参考文献Flynn P, Suryaprakash S, Grossman D, Panier V, Wu J. The antibody-drug conjugate landscape. Nat Rev Drug Discov. 2024 Apr 16. doi: 10.1038/d41573-024-00064-w. Epub ahead of print. PMID: 38627573.识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
100 项与 HER2 ADC(Araris) 相关的药物交易