100 项与 HER2 ADC(Araris) 相关的临床结果
100 项与 HER2 ADC(Araris) 相关的转化医学
100 项与 HER2 ADC(Araris) 相关的专利(医药)
5
项与 HER2 ADC(Araris) 相关的新闻(医药)据 Insight 数据库统计,本周(9 月 1 日—9 月 7 日)全球共有 53 款创新药(含改良新)研发进度推进到了新阶段,其中 4 款申报上市,3 款进入 III 期临床,12 款获批临床,13 款申报临床。
下文,Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。
境外创新药进展
境外部分,本周共有 13 款创新药(含改良新)研发进度推进到了新阶段,其中 2 款申报上市,6 款获批临床。
本周报批资讯较少,更多海外新药动态都集中在临床数据上。下周,2024 ESMO 将开幕,届时将有更多肿瘤领域重要临床结果释放。Insight 本周已就国内药企部分做了前瞻,内容附于文末;下周也将持续关注,带来更新鲜、更专业的报道。
重磅临床结果
1、GSK:美泊利单抗 COPD 三期临床取得成功,拟申报上市
9 月 7 日,GSK 宣布,IL-5 抗体美泊利单抗在针对慢性阻塞性肺病(COPD)患者的 III 期临床试验 MATINEE 中取得了积极结果。该公司计划向监管机构提交该项数据,以支持这一适应症的上市申报。
截图来自:GSK 官网
美泊利单抗是一款 IL5 单抗,由葛兰素史克研发,2015 年 11 月获 FDA 批准治疗 12 岁及以上患者重度和嗜酸性粒细胞表型哮喘,成为首个获得 FDA 批准的 IL-5 抗体,商品名为 Nucala。获批以来该药又数次拓展新适应症,目前已有 5 项适应症获批上市,全球销售额也是连年保持双位数稳定上升,2023 年全球销售额已达 20.63 亿美元。
据 WHO 数据显示,COPD 是全球第三大常见死因,而据 Research Nester 预测,全球 COPD 治疗市场预计将于 2031 年达到 300 亿美元,市场前景不容小觑。然而,此前不同机制的生物药陆续在 COPD 领域折戟沉沙,使众多企业望而却步。
本次 MATINEE 试验达到了主要终点,在维持治疗的基础上,Nucala 的加入显著减少了中度/重度疾病恶化的年化发生率。未来如若上市,有望为该药增加一大增长点。
2、强生:BCMA/CD3 双抗在自身免疫病领域初现曙光,双抗市场有望进一步扩大
9 月 4 日,强生 BCMA/CD3 双特异性抗体 teclistamab 用于自身免疫疾病的临床结果发表于 NEJM。这些研究评估了该药在系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症、原发性干燥综合征、特发性炎性肌病以及类风湿性关节炎中的疗效,均取得了积极结果,为双抗疗法在免疫领域的应用带来了又一例证。
截图来自:NEJM
近年来,以 MNC 为首的全球药企越来越多地将目光投向自身免疫领域。实际上,除肿瘤领域药物之外,自免药物正是药品销售榜 TOP100 中占据最多的种类之一,且仍有巨大未满足需求,市场潜力可期。此前阿斯利康在 2023 年 12 月对亘喜生物的 12 亿美元收购中,也重点提及了其 CAR-T 疗法 GC012F 在 SLE 适应症上的开发潜力。
双特异性 T 细胞接合剂与 CAR-T 疗法有着相似的治疗机制,同时具有生产周期短的「现货型」优势,已经在多项适应症上正面 PK,有望诞生重磅炸弹。本周在岸迈生物的 6.35 亿美元 License out 交易中,引进公司 Vignette 的领投方董事总经理 Michael Rome 同样重点提及了对近期出现的在自身免疫疾病中使用 B 细胞清除机制的临床数据的看好。不仅如此,双抗领域交易近期尤其热门,观察具体交易项目也可以看出,这些交易多围绕于该类药物在自身免疫领域的应用。
据 Insight 数据库显示,当前在 SLE 适应症上进入临床阶段的双抗疗法仅有 9 款,且多处于 I、II 期临床;而 CAR-T 疗法已有 43 款在该适应症上启动了临床研究。
3、礼来:每周一次长效胰岛素两项 III 期临床取得成功
9 月 5 日,礼来宣布,其每周一次长效胰岛素 efsitora alfa(LY3209590)治疗 2 型糖尿病的两项 III 期临床试验 QWINT-1 和 QWINT-3 均取得了积极结果。结果显示,较之每日基础胰岛素,该药在降低糖化血红蛋白(A1C)水平效果上达非劣效性。
来自:NMPA 官网
efsitora alfa 是一款每周一次的基础胰岛素-Fc 融合蛋白,由一个工程化的单链胰岛素类似物融合到 IgG Fc 区域,以达到长效目的。礼来的 5 项 III 期临床 QWINT-1~5,均于 2022 年登记启动。其中 QWINT-2 研究和 QWINT-4 研究也已于今年 5 月完成。
其中,QWINT-1 旨在评估每周一次 efsitora alfa 与每日一次甘精胰岛素在 52 周的疗效和安全性。结果显示,在第 52 周时,efsitora alfa 组患者和对照组患者的 A1C 水平分别降低了 1.31% 和 1.27 %。
QWINT-3 则评估每周一次 efsitora alfa 相较于每日一次德谷胰岛素,在 78 周内的疗效和安全性。结果显示,在第 78 周时,efsitora alfa 组患者和对照组患者的 A1C 水平分别降低了 0.86% 和 0.75%。
来自:礼来官网
临床试验启动
1、礼来:小分子 GLP-1 启动 III 期临床,瞄准替尔泊肽/司美格鲁肽后线治疗
9 月 5 日,礼来在 Clinicaltrials.gov 登记了小分子 GLP-1 受体激动剂 Orforglipron 又一项减重 III 期临床试验。值得注意的是,这项临床试验旨在评估该药作为减重维持治疗的疗效与安全性,拟入组患者来自替尔泊肽的 SURMOUNT-5 研究,覆盖替尔泊肽和司美格鲁肽的后线市场。
据 Insight 数据库显示,Orforglipron 已经启动 10 项 III 期临床,其中 6 项针对 2 型糖尿病,ACHIEVE-1~5、ACHIEVE-J;4 项针对肥胖症,ATTAIN-1~2、ATTAIN-J 和本次的 ATTAIN-MAINTAIN。
同样在管线布局上,礼来除了王牌产品度拉糖肽、替尔泊肽之外,还布局有小分子 Orforglipron、下一代三靶点激动剂 Retatrutide,后者也已经连开 8 项临床试验。礼来对代谢领域有着成熟的管线策略和野心,火力十足、覆盖广泛。
2、安进:第 3 款 GLP-1 类药物启动临床
同样在 9 月 5 日,安进也登记了 AMG 513 用于肥胖症的 I 期临床试验。该药尚未公布靶点和机制,不过作为安进第 3 款进入临床阶段的减重药物,无疑显示了安进对这一领域的看重。
据 Insight 数据库显示,安进此前布局有 AMG 133 和 AM 786。虽然后者目前已经终止研发,但 AMG 133 曾经公布的积极临床结果使该药成为了业内关注的潜力新星之一;与礼来替尔泊肽作用机制的迥异更引发了对此类药物治疗机制的讨论,话题度十足。
AMG 133(Maridebart cafraglutide)是一款抗体类融合蛋白,以 GIPR 抑制性抗体融合 GLP-1,在激活 GLP-1R 的同时抑制 GIPR;而礼来的替尔泊肽则为双重激动剂。在给药周期上,该药可每月一次给药,相较每周一次的其他产品具备一定优势。
该药当前已处于 II 期临床(登记号:NCT05669599),针对伴或不伴有 2 型糖尿病的肥胖或超重患者,预计今年 10 月完成主要指标,临床结果的披露值得期待。此前安进公布的 I 期临床数据显示,治疗 12 周,高剂量 AMG 133 组中的受试者体重减轻高达 14.5%。
医药交易
本周,据 Insight 数据库显示,全球共发生 14 起医药交易事件。
1、岸迈生物:最高 6.35 亿美元!BCMA×CD3 双抗达成 license-out 合作
9 月 4 日,岸迈生物与 Vignette Bio 宣布双方就岸迈生物的靶向 BCMA 的 T 细胞接合(TCE)分子 EMB-06达成了一项授权许可协议。Vignette 将获得在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区)以外地区开发和商业化 EMB-06 的独家权利,而岸迈生物将保留 EMB-06 在大中华区的权利。
根据协议,岸迈生物将以现金和 Vignette 股权的形式收取总计 6000 万美元的首付款对价,并将有权收取最多 5.75 亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款,以及基于净销售额的收入分成。
截图来自:企业官微
岸迈生物专注于多特异性抗体的开发。EMB-06 是在岸迈生物的 T 细胞接合平台下开发的首个 T 细胞接合分子,该平台结合了岸迈生物自主研发的 FIT-Ig 双特异性抗体平台和 CD3 结合域库,以及岸迈生物内部的新药发现和抗体工程能力。
Insight 数据库显示,EMB-06 正在中国和海外开展治疗多发性骨髓瘤的 1/2 期临床研究。目前,EMB-06 已在多发性骨髓瘤病患者的 Ⅰ 期临床中取得了积极的临床药效。此外,岸迈还计划探索 EMB-06 治疗自身免疫疾病的潜力。
岸迈本次的合作方 Vignette Bio 成立于 2024 年,是一家由 Foresite Labs 孵化,并由 Foresite Capital、启明创投美国、Samsara Biocapital,以及 Mirae Capital Life Science 共同投资的临床阶段公司,专注于免疫和炎症相关疾病的创新疗法。
据 Vignette 的领投方 Foresite Capital 董事总经理 Michael Rome 在新闻稿中介绍,选择引进 EMB-06 是因为看好近期出现的在自身免疫疾病中使用 B 细胞清除机制的临床数据,而 Vignette 公司也希望能够开发治疗自身免疫疾病的 T 细胞接合分子。
资格认定
1、信达:PD-1/IL-2α-bias抗体融合蛋白获得美国FDA快速通道资格认定,治疗黑色素瘤
9 月 4 日,信达生物宣布其 PD-1/IL-2α-bias 双特异性抗体融合蛋白 IBI363 获得美国 FDA 授予快速通道资格(FTD),拟定适应症为既往接受过至少一线含 PD-1/L1 检查点抑制剂系统性治疗后进展的局部晚期或转移性黑色素瘤(脉络膜黑色素瘤除外)。
目前,信达生物正在中国、美国、澳大利亚同时开展 1/2 期临床研究探索 IBI363 在各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。
截图来自:企业官微
IBI363 是由信达生物自主研发的全球首创 PD-1/IL-2 双特异性融合蛋白,同时具有阻断 PD-1/PD-L1 通路和激活 IL-2 通路两项功能。IBI363 的 IL-2 臂经过了设计改造,保留了其对 IL-2 Rα的亲和力,但削弱了对 IL-2Rβ和 IL-2Rγ的结合能力,以此降低毒性;而 PD-1 结合臂可以同时实现对 PD-1 的阻断和 IL-2 的选择性递送。由于新激活的肿瘤特异性 T 细胞同时表达 PD-1 和 IL-2α,这一差异性策略可以更精确和有效地实现对该 T 细胞亚群的靶向和激活。
IBI363 不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性,在 PD-1 耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。2024 年 6 月 14 日的 ESMO 全体会议上,IBI363 报道了在既往接受过免疫治疗的黑色素瘤受试者中观察到令人欣喜的疗效信号:
37 例既往接受过免疫治疗的黑色素瘤患者接受了 1 mg/kg IBI363 治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估,11 例患者获得了客观缓解,包括 1 例 CR 和 10 例 PR,ORR 和 DCR 分别为 29.7% 和 73.0%,尤其是黏膜和肢端型黑色素瘤也观察到了同等的疗效信号。
国内创新药进展
本周国内共有 39 款创新药(含改良新)研发进度推进到了新阶段,其中 3 款申报上市,3 款启动 III 期临床,9 款新药获批临床,16 款申报临床。
本周国内首次获批临床的 4 款创新药(含改良新)
来自:Insight 数据库网页版
(下文如无特殊标注,为同一来源)
申报上市
1、恒瑞医药:JAK1 抑制剂新适应症报上市,治疗斑秃
9 月 5 日,CDE 官网显示,恒瑞递交了硫酸艾玛昔替尼片的新适应症上市申请(CXHS2400089)。艾玛昔替尼此前已在国内递交了三项上市申请。根据该药的临床研究进度,Insight 数据库预测该申请适应症可能为斑秃。
截图来源:CDE 官网
艾玛昔替尼(SHR0302)是恒瑞自主研发的一款新一代高选择性 JAK1 抑制剂,对 JAK1 的选择性是对 JAK2 的 16 倍。该药可通过抑制 JAK1 信号传导发挥抗炎和抑制免疫的生物学效应,用于治疗多种免疫炎症性疾病,包括特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病及斑秃等。
此前,艾玛昔替尼已在一项国际多中心(中国、美国、澳洲)的 II 期临床试验(RSJ10521)中达到研究终点。II 期研究结果显示,患者在接受了 24 周治疗后,8 mg 和 4 mg 剂量组的秃发严重度评分工具(SALT)评分较基线变化百分比有明显改善,与安慰剂组相比差异有统计学意义。今年 6 月,恒瑞已经完成了在国内开展的针对斑秃的随机、双盲和安慰剂对照 III 期临床(CTR20213405)。
除了本次提交的新适应症,艾玛昔替尼此前已在国内递交了三项上市申请:
2023 年 8 月,用于非甾体抗炎药治疗疗效欠佳或不耐受的活动性强直性脊柱炎成人患者(CXHS2300071),Insight 预测获批时间为 2025Q1。
2023 年 11 月,用于对局部外用治疗或其他系统性治疗应答不充分或不耐受的成人和 12 岁及以上青少年中度至重度特应性皮炎患者(CXHS2300097),Insight 预测获批时间为 2025Q2。
2023 年 11 月,用于成人中重度活动性类风湿关节炎患者(CXHS2300108),用于成人中重度活动性类风湿关节炎患者,Insight 预测获批时间为 2025Q1。
2、步长制药:长效 EPO 药物报上市
9 月 3 日,CDE 官网显示,步长制药的注射用艾帕依泊汀 α 上市申请获受理(受理号:CXSS2400094),用于慢性肾病贫血。
截图来源:CDE 官网
艾帕依泊汀 α 是步长制药开发的一款促红细胞生成素-Fc(EPO-Fc)融合蛋白,属于长效 EPO 药物。
步长制药已经完成了艾帕依泊汀 α 的一项多中心、随机、开放、阳性药对照的 III 期临床研究,该研究通过对比艾帕依泊汀 α 和重组 EPO 阿法依泊汀,来评估艾帕依泊汀α在施行血液透析的中国慢性肾脏病贫血患者中用于维持治疗的有效性和安全性。该试验已经于 2023 年 4 月完成试验,但是试验结果尚未公布。
目前,国内共有 7 款 EPOR 靶向药获批上市,其中四款都是来自海外药企,包括阿法依泊汀(利血宝,安进)、倍他依泊汀(罗可曼,罗氏)、达依泊汀 α 和甲氧基聚乙二醇红细胞生成素(美信罗,罗氏)。
3、诺华:「伊普可泮」C3 肾小球病国内报上市
9 月 5 日,CDE 官网显示,诺华伊普可泮第三项适应症申报上市(受理号:JXHS2400061)。据 Insight 数据库推测,适应症可能是 C3 肾小球病(C3G)。值得注意的是,除中国外,该药尚未在其他国家递交该适应症的上市申请。
截图来自:CDE 官网
伊普可泮是诺华在研的一款口服 CFB 抑制剂,今年 4 月,伊普可泮首次在国内获批,用于成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)患者的治疗。
今年 5 月 25 日,诺华公布了伊普可泮治疗 C3 肾小球病的最新 III 期数据(APPEAR-C3G,NCT04817618)。在这项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究中,成年患者在支持治疗的基础上,以 1:1 的比例随机分配接受伊普可泮或安慰剂治疗,随后是 6 个月的开放标签期。
结果显示,与安慰剂相比,在 6 个月时接受伊普可泮治疗的患者蛋白尿(通过 24 小时 UPCR)减少了 35.1%(p=0.0014),结果具有临床意义和统计学意义。次要终点 eGFR 数据表明,与安慰剂相比,6 个月期间在数值上有改善。
据 Insight 数据库显示,目前伊普可泮在全球获批两项适应症,分别为阵发性睡眠性血红蛋白尿症和 IgA 肾病,其中,阵发性睡眠性血红蛋白尿症已在国内获批, IgA 肾病也在今年 8 月 7 日国内报上市,本次在国内申报的 C3 肾小球病是全球首次在国内报上市,进度领先全球。
4、默沙东:K 药新适应症报上市
9 月 4 日,CDE 官网显示,帕博利珠单抗有一项新适应症在国内申报上市,据 Insight 数据库预测,本次申报可能为联合化疗治疗不可切除、晚期或复发性恶性胸膜间皮瘤。
图片来源:CDE 官网
此前,默沙东公布了 III 期 KEYNOTE-483 试验的结果,与单独化疗相比, K 药联合化疗作为不可切除的晚期胸膜间皮瘤的一线治疗,显着提高了总生存率。
在研究的最终分析中,K 药联合化疗显著改善了 OS,将死亡风险降低了 21%(HR=0.79 [95% CI, 0.64-0.98]),中位 OS 为 17.3 个月(95% CI, 14.4-21.3),而单纯化疗为 16.1 个月(95% CI, 13.1-18.2)。
据 Insight 数据库「中国上市策略 & 时长预测」功能显示,目前帕博利珠单抗在国内共有 6 项新适应症上市申请正在审评中,其中有 5 个预计今年有望获批。
拟优先审评
1、恒瑞医药:HER2 ADC 拟纳入优先审评
9 月 2 日,CDE 官网显示,恒瑞 HER2 ADC 创新药注射用瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)拟纳入优先审评,用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性 HER2 突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。
图片来源:CDE 官网
SHR-A1811 是恒瑞医药自主研发的 HER2 ADC,由曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷 SHR169265 组合而成,其有效载荷 SHR169265 不仅具有更高的膜穿透能力,还显著增强了细胞杀伤效果。
更关键的是,该药物在连接子与毒素之间创新性地引入了手性环丙基设计,极大地提升了药物化学稳定性,有效控制了毒素的精准释放,并显著降低了早期释放可能引发的副作用。
此前,SHR-A1811 在 HER2 过表达、扩增或突变的晚期非小细胞肺癌受试者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的 I/II 期临床研究(SHR-A1811-I-103 研究,NCT04818333)I 期阶段主要结果已经发表在知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。全剂量组经研究者评估确认的 ORR 为 38.1%,DCR 为 90.5% ,中位DOR 为 10.3 个月(95% CI:5.45-NR),中位 PFS 为 9.5 个月。
据 Insight 显示,目前国内已有 3 款 HER2 ADC 获批上市,其中国产的只有荣昌生物的维迪西妥单抗;此外,科伦的 A166(博度曲妥珠单抗)已于 2023 年 5 月 11 日报上市, 用于 HER2 阳性乳腺癌。本次恒瑞将带来第三个报上市的国产 HER2 ADC 药物。
拟突破性疗法
1、罗氏/赞荣医药:HER2 潜在 BIC 小分子,6.8 亿美元交易
9 月 6 日,CDE 官网显示,苏州赞荣医药 ZN-A-1041 拟纳入突破性疗法,联合卡培他滨和曲妥珠单抗用于既往接受过含曲妥珠单抗治疗进展 HER2 阳性晚期脑转移乳腺癌患者。
值得一提的是,该药的全球权益以总额 6.8 亿美元已独家授权给了罗氏。
图片来源:CDE 官网
ZN-1041是一种潜在的 best-in-class、脑渗透性、选择性靶向 HER2 的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是赞荣医药首个候选药物。该药具有以下设计特点:1) 跨越血脑屏障提供治疗效果; 2) 对 HER2 选择性高,对野生型 EGFR 无抑制作用; 3) 在联合治疗中使用足够安全; 4) 在对大分子药物无反应或最小反应的患者中具有治疗活性。
在 2023 年 ASCO大会上,赞荣医药公布了 ZN-1041 治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移的早期临床数据。
在 ZN-1041 单药治疗中,既往未接受 TKI 治疗的 HER2 阳性肿瘤患者,总 ORR 和 iORR 为 50%。最长治疗时间为 15 个月。在Ⅰc 期,19 例 BCBM 患者完成了至少两次肿瘤评估,总 ORR 为 78.9%,iORR 为 73.7%,疾病控制率为 100%。在数据截止日期(2022 年 12 月 2 日)前仅完成一次肿瘤评估的 6 例患者中,有 5 例获得部分缓解,1 例疾病稳定。3 例患者的脑内靶病灶达到完全缓解,其中 2 例已经过确认。
2023 年 5 月,赞荣医药宣布与罗氏就穿脑化合物 ZN-A-1041 达成全球独家授权合作。根据协议,罗氏将获得 ZN-A-1041 在全球的进一步开发、生产和商业化权利。为此,罗氏将向赞荣医药支付 7000 万美元首付款和近期里程碑付款,另外高达 6.1 亿美元的开发和商业化里程碑付款,以及未来基于全球年度销售净额的梯度分成。
2、武田:OX2R 激动剂,用于治疗发作性睡病
9 月 6 日,CDE 官网显示,武田 1 类新药 TAK-861 片拟被纳入突破性治疗品种,用于治疗 1 型发作性睡病。TAK-861 是一种口服食欲素受体 2 (OX2R) 激动剂。
截图来源:CDE 官网
发作性睡病是一种慢性、罕见的中枢性嗜睡症神经系统疾病,尽管有多种疗法获得批准,但仍存在大量未满足的需求。其中 1 型发作性睡病是由于食欲素神经元丧失所致,患者的症状包括白天过度嗜睡、猝倒、夜间睡眠中断、入睡前/入睡后幻觉、睡眠麻痹等。而 Ox2R 激动剂可通过恢复内源性食欲素水平下降时丢失的下游神经递质活性,从而帮助 1 型发作性睡病患者恢复食欲素信号传导。
武田曾在 2024 年 6 月公布了 TAK-861 治疗 1 型发作性睡病患者的 2b 期积极研究结果。结果显示,与安慰剂相比,TAK-861 在主要终点觉醒维持试验(MWT)上表现出统计学显著性,且具有临床意义的睡眠潜伏期增加。大多数参与者使用 TAK-861 后获得的 Epworth 嗜睡量表(ESS)评分与健康个体 (≤10) 相当。与安慰剂相比,TAK-861 显著减少了猝倒事件,且在 8 周内安全可耐受。大多数失眠症为轻度或中度,并在 5 天内得到缓解。
目前,TAK-861 已在海外已进入 Ⅲ 期临床。在国内,武田正在开展 TAK-861 治疗 1 型发作性睡病的 Ⅰ 期临床。Insight 数据库显示,针对发作性睡病,过去 20 年中仅有一款新药在国内获批,即琅钰集团引进的盐酸替洛利生片,获批于 2023 年 6 月。除此之外,国内目前仅有一款针对发作性睡病的药进入临床阶段,即武田的 TAK-861。
获批临床
1、礼来:长效 RXFP1 激动剂国内首次批临床,治疗 CKD
8 月 30 日,CDE 官网显示,礼来新型长效松弛素类似物在国内首次获批临床,用于治疗慢性肾脏病(CKD)。
图片来源:CDE 官网
LY3540378(Volenrelaxin)是一种新型长效松弛素类似物,将单链松弛素类 2 似物与抗白蛋白的单域抗体结合,以延长半衰期。
在临床前研究中,LY3540378 在体外和体内研究中显示出对松弛素家族受体 1 (RXFPI) 的强效激动作用,具有理想的药代动力学特性。正常大鼠中,LY3540378 静脉注射和皮下注射分别使肾血流量 (RBF) 增加了 73% 和 34%。
目前,1 期临床试验(NCT04768855)已表明,LY3540378 耐受性良好,具有可接受的安全性,其 PK 行为适合慢性给药。据 Insight 数据库显示,除了 CKD 适应症外,LY3540378 用于心力衰竭的适应症在全球已经进展到 II 期阶段。
多说一点
2024 年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会将于当地时间 9 月 13 日至 17 日在西班牙巴塞罗那召开。这场肿瘤领域的年度盛会,值得每一位业内读者关注。
目前,ESMO 官网已公布了入选本届大会的摘要标题,今年共计有 2000 多项研究入选。Insight 数据库梳理这些摘要发现,今年亦有不少中国新药的研究摘要入选。
我们整理了入选大会 LBA 以及口头报告环节的部分中国新药研究信息,以作分享,详情可阅读本周专题文章《ESMO 中国之声!恒瑞、正大天晴、康方、齐鲁、信达、科伦等公司将集体亮相》(点击标题,即可跳转)。
内容来源:药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库
封面来源:站酷海洛 Plus
免责声明:本文仅作信息分享,不代表 Insight 立场和观点,也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求,请咨询和联系正规医疗机构。
PR 稿对接:微信 insightxb
投稿:微信 insightxb;邮箱 insight@dxy.cn
点击卡片进入 Insight 小程序
国内审评进度、全球新药开发…
随时随地查!
多样化功能、可溯源数据……
Insight 数据库网页版等你体验
点击阅读原文,立刻解锁!
时间不语,却给出了所有答案。
2021年6月9日,中国首个原创ADC药物维迪西妥单抗获批上市。北京大学肿瘤医院沈琳教授在上市新闻发布会上回顾了该药艰辛的研发历程,称其填补了全球HER2过表达胃癌患者后线治疗的空白。
2024年7月13日,在第一届胃癌ADC高峰论坛上,全国200多位胃癌领域专家共同见证中国ADC三年来走过的光辉足迹:从胃癌一个适应症拓展尿路上皮癌、乳腺癌等多个适应症,从后线治疗往前线逐步推进,从单药到联合用药……三年来,维迪西妥单抗以其卓越的疗效和安全性为三万余名患者拓宽了生命边界。
把眼光放到更广的时空,维迪西妥单抗的发展史,也是十年来ADC领域发展的重要缩影。
“中国胃癌患者数量占全世界42%左右,因此中国在胃癌治疗方面的进展,也是全世界的进展。”大会主席、同济大学附属东方医院李进教授在开场致辞中表示,近几年ADC药物揭竿而起,让胃癌人群明显获益,希望有更多像荣昌生物“从0到1”真正做“全球新”的药企,在世界舞台发出中国原创的声音。
大会主席、沈琳教授在开场致辞中指出,胃癌是难治性肿瘤,经历了很多失败,大部分药企都绕道走,所以一开始就触及胃癌领域非常不易,荣昌生物在这方面起到了引领作用,走在了全球前列。她表示,荣昌生物从这么一个难治的肿瘤出发都能成功,相信未来一定能取得更大的成就。
荣昌生物CEO房健民教授在开场致辞中,由衷感谢所有临床专家为维迪西妥单抗做出的巨大贡献。他说,如今ADC行业大热,而回到十几年前大家都是摸着石头过河。正是公司与专家的共同努力,才实现了维迪西妥单抗的上市,由此改写了胃癌HER2靶向治疗的历史。荣昌生物还在不断探索新的ADC技术,以期推出更多解决临床痛点、满足临床需求、具有颠覆性的ADC新药,期待与胃癌领域的顶尖专家和领军人物、专家学者携手并进,共同克服胃癌的各种难关,为患者带来生命的希望。
庆祝,不只为总结成绩,更是为了展望未来,继续推动中国胃癌治疗取得更辉煌的成就。本届论坛由康林肿瘤科技创新研究院、中国医师协会外科医师分会、中国肿瘤MDT联盟联合主办,会议现场举行了“中国ADC上市三周年”庆祝仪式,十几位与会专家在具有纪念意义的手印相框下签名,这份印记将伴随着所有人在胃癌治疗的征途中奋勇前行。
胃癌是我国第五大常见恶性肿瘤。国家癌症中心陈茹副研究员在会上作《从肿瘤大数据看中国胃癌流行现状》报告,数据显示,2022年胃癌新发(35.87万)和死亡数量(26.04万)在恶性肿瘤中分别居第5位和第3位,晚期胃癌5年生存率不足10%。
新型ADC药物掀开了胃癌精准治疗新篇章,HER2在胃癌治疗中成为最受关注的靶点之一。会上,沈琳教授全面讲解了维迪西妥单抗作为全球唯二治疗胃癌的ADC药物,在晚期胃癌抗HER2治疗上所取得的突破。
众所周知,TOGA研究奠定靶向治疗在HER2阳性晚期胃癌中的地位,但随后其他关键临床研究并未取得预期成功。维迪西妥单抗的出现打破了这一限制,拓展了晚期胃癌抗HER2治疗的获益人群,较传统定义的HER2人群增加了30%;对于IHC2+/FISH-人群同样有效,且无需FISH检测,大大缩减了患者检测费用。
关键研究C008结果显示,维迪西妥单抗治疗的客观缓解率(ORR)达到24.8%,疾病控制率(DCR)为42.4%,中位无进展生存期(PFS)为4.1个月,中位总生存期(OS)达到7.9个月。进一步分析发现,维迪西妥单抗对HER-2(IHC 2+/FISH-)人群的疗效与其他亚组一致。基于这项研究结果,维迪西妥单抗于2021年6月在国内获批用于至少接受过2种系统化疗的HER-2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。2022版CSCO指南推荐维迪西妥单抗用于HER-2(IHC 3+/2+)晚期转移性胃癌三线及三线以上治疗,改写HER-2阳性人群定义。2023版CSCO胃癌诊疗指南进一步将维迪西妥单抗推荐等级由II级提升至I级。
另外,维迪西妥单抗联合免疫二线及以上治疗显示出良好的疗效和安全性。C013研究进一步证实,维迪西妥单抗联合免疫治疗使疗效翻倍(ORR:50% vs 24.8%)。胃癌队列维迪西妥单抗2.5mg/kg剂量下HER2阳性亚组ORR为56%,HER2低表达亚组ORR为46%。该临床研究首次在HER2阳性和HER2低表达胃癌患者中探索了靶向HER2-ADC药物联合免疫治疗的安全性和疗效。
维迪西妥单抗联合免疫及化疗一线治疗晚期胃癌也显示了惊艳的结果。山东大学齐鲁医院刘联教授在本次论坛上再次介绍了维迪西妥单抗三药联合研究,该研究以口头交流形式在2024 ASCO大会上发布。结果显示,维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗和替吉奥一线ORR达到94.3%,疾病控制率达到98.1%,1年无进展生存期(PFS)率为71.8%,1年的总生存期(OS)率为97.6%,近期与远期疗效数据一骑绝尘。
同时,维迪西妥单抗在一线及围手术期的研究进入关键阶段。山东省肿瘤医院柴杰教授在会上报告了相关研究的初步结果,这是维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗和替吉奥方案用于HER2过表达胃癌新辅助治疗研究,结果显示新辅助的主要病理学缓解(MPR)率达到50%(6/12),其中病理学完全缓解(pCR)率达到33%(4/12),R0切除率达到100%,治疗效果非常确切,联合治疗安全性良好。
综上,从“单兵作战”到“联合作战”,从后线到前线,维迪西妥单抗的成功彻底改变了HER2阳性胃癌惠者的治疗困境,同时也以实实在在的行动引领着ADC药物在晚期乃至围手术期胃癌的探索方向,未来可期。
ADC药物的应用为胃癌患者的治疗和预后带来了变革性的变化,现场专家学者聚焦胃癌在ADC领域的最新进展,共享全球视野下的科研成就与临床经验,围绕“中国方案如何引领国际方向,胃癌抗HER2治疗发展趋势,如何让患者参与到全程治疗并使药物效果发挥到极致”等话题发表了真知灼见。
与会专家从临床实践出发,普遍认为ADC药物的发展趋势主要集中在以下三点:线数前移、联合用药、拓展适应症,实现全人群覆盖。
南方医科大学南方医院赵丽瑛教授回忆2021年8月给第一个病人使用维迪西妥单抗,这个病人是40多岁既往做过切除的,复发以后发生了广泛的淋巴结转移,使用维迪西妥单抗联合PD-1两个周期以后就取得了比较好的效果,PFS维持了将近7个月。赵丽瑛教授说:“这个三年前的病例给了我们很大的信心,目前我们临床已经从三线前移到二线。维迪西妥单抗‘联合作战’是维迪西妥单抗往前线推进的‘法宝’,非常期待将来能进一步把ADC药物覆盖到HER2阳性胃癌围手术期治疗,真正希望有一天把好药用在前面,让晚期的研究没有病人可入,这可能是我们终生努力的目标。”
江苏省中医院田赟教授提到,公开数据显示,ADC药物用在一线有效率能到90%以上,而在后线只有20%多,如果一个好药治疗线数前移的同时能够纳入指南和医保目录,就能使更多的患者受益。
上海长海医院傅强教授指出,ADC药物具有精准、高效低毒的特性,疗效比常规的化疗有很大提升。好药还是要用到前面,ADC药物联合抗血管、免疫等药物,可使肿瘤微环境起到“拨乱反正”的效果,得到持续的疗效,而好药在往前线推的过程中,能进一步延长患者生存期。
中国医科大学上海高博肿瘤医院周俊教授从ADC药物研发角度发表了见解,他认为:ADC药物从连接子到抗体等方面都有很多工作可做,ADC研发如果能更加精准,亲和力更强,毒性更稳定,就能增加疗效,提高安全性。
在适应症的拓展方面,苏州大学附属第二医院张力元教授以一个病例展示了维迪西妥单抗的卓越疗效。一位经二线治疗的宫颈腺癌的多发转移患者使用了维迪西妥单抗联合布拉格治疗3.0后,进行了MRD检测,均未发现肿瘤残存,已实现32个月CR,初步判定为治愈患者。他表示,非常感谢荣昌生物研发了这么好的药物,让患者治愈了。
本次论坛有个与以往会议的不同之处,将目光聚焦患者及其家属,乃至整个社会。“抗癌的路得自己走,但不应该一个人走”,患者互助组织“熊猫和朋友们”创始人韩凯先生的发言得到了在场嘉宾的共鸣。关于这一点,北京大学肿瘤医院彭智教授指出,医生与患者共同目标是“如何尽可能地规避风险、同时提高获益可能性”。
山西省人民医院李红霞教授表示,药物研发的过程如此艰辛,每个人都为此都付出了很多努力,肿瘤治疗不仅是医生患者的事情,还有家属及社会各界的支持。创造好药是为了病人,用科学的力量改变世界,是制药企业的伟大之处。希望医患共同努力,让生命不留遗憾,让遥不可及触手可及。
与会专家一致认为,胃癌ADC药物的治疗从艰难岁月到如今的如火如荼,从后线到前线,从晚期到早期,从单药到联合,从泛癌到精准,从姑息到治愈,一定会从“引领国际方向”到“改变世界格局”,走向更加美好的未来。
自2000年首个ADC上市以来,截至目前共有15个ADC获批上市,近5年获批的比例达到了二十年间获批上市ADC总数的2/3,ADC已进入了一个快速发展的时期。值得一提的是,2021年6月,荣昌生物的维迪西妥单抗作为首个国产ADC获附条件批准,标志着我国ADC商业化进程正式开启。
维迪西妥单抗是我国首个获得美国FDA、我国国家药监局突破性疗法双重认定的ADC药物。其胃癌、尿路上皮癌适应症分别于2021年6月、2021年12月获我国国家药监局批准上市销售,并分别于2022年1月、2023年1月进入国家医保目录。
2021年8月,国际生物制药公司西雅图基因(后被辉瑞以430亿美元收购)以高达26亿美元的首付款和里程碑付款,以及梯度销售提成获得了维迪西妥单抗的全球(亚太区除外)独家许可协议。该笔交易额一度刷新中国制药企业单品种海外授权的最高纪录。西雅图基因曾在财报中表示,维迪西妥单抗的研发属于优先级别,其与K药联合治疗的全球多中心临床正在推进中。
荣昌生物是少数拥有全面集成ADC平台的生物制药公司之一,内部能力涵盖ADC开发及生产的全过程。
会上,荣昌生物副总裁王岩博士介绍了公司在肿瘤领域的战略布局研究进展。公司在临床开发上持续加大投资,2023年公司研发投资达到13亿,重点推进处于后期临床研发阶段的适应症,保障在研产品快速进入商业化、实现商业价值。2023年荣昌生物在clinical trials网站上登记的新启动的临床研究数量达到25项,这些研究计划入组的病人数超过2500例。
第一,聚焦肿瘤领域,对于已经获批的药物维迪西妥单抗,除了尿路上皮癌和胃癌,持续推进更广泛的治疗,包括一线治疗、围手术期的探索,拓展乳腺癌、宫颈癌等新适应症。
第二,推动更多靶点ADC药物研发,除了HER2靶点的ADC,还有靶向间皮素的RC88,研发进度全球领先,在2024 ASCO大会上首次公布在铂耐药卵巢癌客观缓解率,高出标准疗法3倍多(ORR45.2% vs 12%)。随着持续的研发投入,临床研究结果的不断披露,有越来越多的管线产品获得NMPA及FDA的特殊审批或者加速审批认定,比如RC48分别获得NMPA 四项突破性疗法认定及FDA一项突破性疗法认定,RC88获FDA快速通道,RC118获FDA两项孤儿药认定等,另外,还有多个新靶点的ADC及双抗药物管线在推进当中。
第三,持续探索ADC不同靶点的组合和协同机制,包括联合免疫、化疗、双抗等,其中ADC联合PD-1是重点方向。
第四,临床领域的进展离不开技术平台的升级迭代,目前荣昌生物在ADC药物新的连接子,新的细胞毒药物等方面的探索取得了非常好的进展,双抗以及下一代双抗技术探索也取得了持续进展。
正如沈琳教授所说,任何一个新药的上市,都推动临床研究的进步;任何一次进步,都离不开多学科的共同努力。从无解到有解,从有解到优解,我国肿瘤诊疗不断打开新格局。作为ADC领域的引领者,荣昌生物将继续发挥在ADC领域的引领作用,与医生、患者及社会各界携手并进,为肿瘤患者带来更多生命的希望。
文稿 | 危颖
摄像 | 连鹏 韩硕
编辑 | 春媛
荣昌生物
科创板上市 | 港交所上市
挺进医保 | License out
维迪西妥单抗 | 泰它西普
RC28 | RC108 | RC118
摘要:近年来,抗体-药物偶联物(ADCs)取得了显著突破,在过去十年中已有15种ADCs成功进入市场。这一重大发展使ADCs成为抗癌药物领域增长最快的领域之一,证明了它们在治疗各种恶性肿瘤中的有效性。尽管如此,ADCs的更广泛应用、更好的疗效和更少的副作用仍然是一个未满足的临床需求。ADC通常由抗体、连接子和有效载荷组成,这三者的结合对药物结构、药代动力学特性和疗效有深远影响。因此,关键组成部分的优化为开发效力更高、副作用更少的ADCs提供了机会。在这篇综述中,我们全面回顾了ADCs的当前发展和前景,分析了全球及中国市场上的ADCs和正在进行的产品管线,强调了几个不同的制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术,并讨论了新一代ADCs的可能性和临床研究的方向。
1.背景
生物制药技术的进步使得抗体药物偶联物(ADCs)这一新型抗癌药物得以发展,并在癌症治疗领域取得了显著成就。ADC由抗体、载荷(高效率的有毒药物分子)以及连接两者的连接子组成。基于这种结构,ADC通过抗体对目标抗原的特异性识别以及载荷的释放来消除目标细胞,充当靶向药物和化疗药物的结合体。某些ADC的小分子能够穿透细胞膜,进一步杀死周围的肿瘤细胞,这被称为旁观者杀伤效应。此外,一些ADC还具有抗体免疫效应,如补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。
ADC与传统靶向药物或化疗药物的区别如下。首先,传统抗体通过抑制促进肿瘤生长的某些信号通路或生理过程发挥作用。对于ADC,抗体部分与肿瘤细胞上的目标抗原结合后,细胞毒性载荷通过直接抑制肿瘤细胞的有丝分裂或破坏DNA结构来发挥其抗肿瘤效应,因此从理论上讲,ADC的杀伤效率比抗体更强,并且由于其靶向特异性,ADC的系统毒性低于普通化疗药物,提供了更好的安全性。其次,对于已经对现有靶向治疗产生耐药性的患者,作用于同一目标的ADC可能仍然有效,这将进一步扩大其抗肿瘤治疗的适应症。例如,人表皮生长因子受体2(HER2)是乳腺癌的重要靶点。转移性乳腺癌患者在抗HER2治疗失败后,使用曲妥珠单抗偶联药物(Enhertu,DS-8201),一种抗HER2的ADC,仍然获得了持续的益处。最引人注目的是,由于旁观者杀伤效应,Enhertu在低HER2表达的乳腺癌患者中也有效,重新定义了HER2阳性乳腺癌的分类。最后但同样重要的是,ADC还可以攻击新的治疗靶点;例如,针对滋养层细胞表面抗原2(TROP2)的萨卡图珠单抗戈维替康(Trodelvy,IMMU-132)为晚期三阴性乳腺癌治疗提供了新的途径。TROP2有望成为多种实体瘤的新治疗靶点。
药物偶联物的最初概念可以追溯到1913年保罗·埃尔利希的“神奇子弹”,在近90年后,组分和技术的优化最终使得第一种ADC,吉妥珠单抗奥佐加米辛(Mylotarg)得以市场化并临床应用。迄今为止,已有15种ADC获得批准,超过200种在临床试验中进行了评估。在过去十年中,ADC一直是抗癌药物增长最快的领域之一。尽管ADC的出现是一个重大进步,但它也带来了一个新的困境:如何设计和组合ADC的各个组分以获得最佳反应。关于体内效应和代谢过程,目标选择、药物结构、识别位点和连接子类型等,任何变化都可能导致药物效力、毒性、药代动力学和精确释放的显著差异。所有这些因素都对化学制造和控制(CMCs)、临床前研究以及随后的临床试验提出了严重挑战。因此,抗体设计、连接子技术、载荷和连接过程,以及各种生物技术和制药公司的技术平台,已成为ADC开发的主要障碍。
由于众多参考资料已经回顾了ADC的发展历史、作用机制、关键组分的分子方面以及临床应用,很少有系统总结ADC的研发和平台技术,特别是在中国。在这篇综述中,我们专注于ADC的当前发展和前景。我们提供了全球以及中国市场上ADC和正在进行的产品线分析,突出了几个特定于不同制药企业和生物技术公司的ADC平台和技术。我们还回顾了新技术,并讨论了下一代ADC的可能性和临床研究的方向。
2.ADCs的批准和临床应用
自2000年美国食品药品监督管理局(U.S. FDA)批准Mylotarg以来,迄今为止全球已有15种ADC获得批准,其中13种ADC仍在市场销售(表1)。其中,belantamab mafodotin(Blenrep)因三期确认性试验失败而撤回[28],moxetumomab pasudotox(Lumoxiti)因销售不佳而自愿撤市。Mylotarg也因严重的肝静脉闭塞病从大多数主要市场撤出,并在剂量分割后于2017年重新获得批准。
表1 截至2023年3月获批上市的ADCs
最初批准的前两种ADC主要针对血液恶性肿瘤,如白血病和霍奇金淋巴瘤,随后几年见证了对ADC在实体瘤开发中的兴趣激增。选择性的实体瘤亚型,如乳腺癌、肺癌和胃癌,也能从ADC中获益(表1)。此外,在目前全球正在进行的189项ADC临床评估中,超过80%(156种ADC)已在实体瘤中实施。
这些批准的ADC的关键组分观察到显著的多样性。CD33是ADC首次靶向的受体,而HER2是最受靶向的受体,目前有3种针对HER2的ADC获得批准用于4种肿瘤类型(表1)。这些批准的ADC中使用的抗体主要IgG亚型是IgG1,有2个例外(IgG4)。IgG1抗体具有较长的血清半衰期、更高的Fcγ受体(FcγR)结合效率、更强的ADCC和CDC效应,并且不太可能形成聚合物。因此,IgG1是最常用的ADC抗体。IgG4具有较低的免疫激活效应,适用于不希望抗体介导的细胞毒性的情况,这在辉瑞的Mylotarg和inotuzumab ozogamicin(Besponsa)中得到应用。尽管2种ADC使用了不可切割的连接子来限制非靶向毒性,但大多数批准的ADC(13/15;87%)仍包括可切割的连接子,以实现更好的旁观者杀伤效应[31]。在有效载荷方面,60%的这些ADC含有微管结合剂,20%是DNA靶向剂,它们都是非常有效的细胞毒素,因为只有1%-2%的细胞毒素分子能进入目标组织,内化毒素的数量甚至更少。同时,携带拓扑异构酶(Top)I抑制剂有效载荷的ADC具有更高的药物-抗体比(DAR),展现出巨大潜力,如trastuzumab deruxtecan(Enhertu)对trastuzumab emtansine(Kadcyla)的更好表现。
3.ADC研发的现状
除了15种批准的ADC外,目前全球有189种ADC正在进行临床评估。然而,在2000年第一种ADC获批后,从2010年代初到2016年,每年进入临床试验的新ADC数量仅为0到3,之后ADC的开发蓬勃发展(图1A)。2022年,全球有46种新ADC进入临床试验。在中国,尽管第一种ADC直到2014年才进入临床试验,但此后新ADC的数量急剧增加,特别是在过去3年中有9种、23种和34种新ADC进入临床试验。
图1 ADCs的发展格局。(A) 2011年至2022年全球和中国新进入临床试验的ADCs数量。(B) 全球(左图)和中国(右图)不同阶段临床评估中的ADCs数量。缩写:ADCs,抗体-药物偶联物;IND,新药调查;NDA,新药申请。
如图1B所示,大多数(>80%)新ADC仍处于早期阶段(新药调查[IND]、I期和I/II期)在全球和中国都是如此。然而,有33种新ADC已进入中晚期临床研究(表2),这些可能在未来几年内获得批准并上市,为我们治疗难治性疾病提供更多选择。
表2 已进入中晚期临床研究及以后的ADCs有前景的靶标
HER2-ADC、TROP2-ADC和表皮生长因子受体(EGFR)-ADC仍然是最常见的三种类型,并且不止一种这样的ADC已进入III期临床试验及以后(表2)。在中国,除了国家药品监督管理局(NMPA)批准的HER2-ADC disitamab vedotin(Aidixi)外,TROP2-ADC SKB264和EGFR-ADC MRG003都已进入III期临床试验,并在非小细胞肺癌(NSCLC)患者的I/II期试验中显示出有希望的抗肿瘤反应,客观反应率(ORR)分别为44%[34]和头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者的40%。Claudin 18.2也是一个有前景的靶点,有12种新ADC正在进行临床评估,排名第二,仅次于HER2(图2A)。首创的Claudin 18.2-ADC,CMG901,在胃/胃食管结合部(G/GEJ)癌症患者的大量预处理人群中表现出有利的活性,并具有可管理的安全概况,为Claudin 18.2-ADC的进一步临床发展奠定了基础[36]。c-Met-ADC也有8种新药正在研究中,1种已进入III期临床试验。相比之下,尽管已有2种CD22-ADC获批,但只有3种新的CD22-ADC正在进行积极的临床评估,在前10个ADC靶标中排名最低(图2A)。此外,两种批准的CD22-ADC之一,moxetumomab pasudotox(Lumoxiti),最近被阿斯利康自愿撤回。
针对前10个实体的ADC贡献了近一半(48%)的全球新ADC格局(图2B)。这一趋势在中国更为明显,63%的新开发的ADC集中在这些前10个靶标上(图2B)。此外,中国新ADC中有近四分之一(23%)针对HER2,表明在HER2-ADCs的开发中存在激烈的竞争。
图2 目前正在临床评估中的ADCs管线的目标和作用机制的多样性。(A) 目前正在临床评估中的ADCs管线的前10个靶标。(B) 全球和中国ADCs目标多样性的比较。(C) 全球和中国ADC管线中有效载荷的多样性。缩写:ADCs,抗体-药物偶联物;CLDN 18.2,紧密蛋白18亚型2;c-Met,肝细胞生长因子受体;EGFR,表皮生长因子受体;FRα,叶酸受体α;HER2,人表皮生长因子受体-2;IND,新药调查;NDA,新药申请;TROP2,滋养层细胞表面抗原2。
在有效载荷方面,微管结合剂仍然是新ADCs最常采用的有效载荷,在全球占比45%,在中国占比49%(图2C)。有趣的是,携带拓扑异构酶(Top)I抑制剂的新ADCs(20%)构成了快速增长的调查药物部分,并且比携带DNA靶向剂的ADCs(9%)更为丰富(图2C)。此外,携带新有效载荷的ADCs,如光敏剂、免疫调节剂和RNA聚合酶II抑制剂,正在进行积极的临床评估。
从2000年第一个ADC Mylotarg获批到2011年第二个ADC brentuximab vedotin(Adcetris)获批,历时11年;此外,第一个ADC Mylotarg在2010年被撤回,这些都表明了ADC开发中的技术壁垒。然而,鉴于靶标、抗体、连接子、偶联方法和有效载荷的多样性,以及这些组分的各种组合,已经建立了独特的ADC平台,以加速新ADCs的探索和验证(表3)。
表3 ADC开发者和技术平台
Seagen ADC平台通过使用微管结合剂单甲基长春胺E(MMAE)和单甲基长春胺F(MMAF)作为其主要有效载荷而独具特色。MMAE表现出高渗透性,能够实现强大的旁观者杀伤效应,而MMAF更亲水,聚集倾向更低,系统毒性更小。值得注意的是,这两种有效载荷构成了15种批准的ADCs中的40%,并在新ADCs的持续开发中占据显著位置。此外,Seagen还创新了一种可切割的连接子MC-Val-Cit,这也有助于旁观者杀伤效应。这种连接子被广泛整合到批准的ADCs和目前正在开发的ADCs中。
Immunogen平台致力于ADC开发已有40多年,并以其利用另一类微管结合剂,即emtansine(DM1)和ravtansine(DM4)的专业技能而闻名。这些有效载荷分别在批准的ADCs trastuzumab emtansine(Kadcyla)和mirvetuximab soravtansine(Elahere)中得到应用。Immunogen不仅在有效载荷方面表现出色,还在靶标选择、抗体开发和连接子开发方面表现出色。该平台拥有多样化的可切割和不可切割连接子,包括4-(N-Maleimidomethyl)环己烷羧酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(SMCC)连接子、N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫)戊酸酯(SPP)连接子、磺酸-N-琥珀酰亚胺-4-(2-吡啶二硫)丁酸酯(SPDB)连接子和三肽可切割连接子。
开创性的deruxtecan(Dxd)技术使Daichi Sankyo处于ADC平台的前沿。Dxd有效载荷展示了克服对传统微管结合化疗药物如紫杉醇的抗性的能力。此外,它表现出高渗透性,能够实现有效的旁观者杀伤效应,DESTINY-Breast04研究结果证明了这一点,其中trastuzumab deruxtecan(T-Dxd)在“HER2-low”乳腺癌患者中证明了其有效性。Daichi Sankyo进一步通过引入Gly-Gly-Phe-Gly(GGFG)连接子来区分自己,该连接子旨在降低ADC的疏水性,这导致在血浆中具有最小清除率的异常稳定的ADC,并且还允许高DAR。
在中国,RemeGen平台在ADC开发方面处于领先地位。以其独特的偶联方法ThioBridge技术而著称,RemeGen提供了创新的组合,包括能够共价偶联抗体一个或多个游离硫醇的连接子。RemeGen平台的值得注意的成就是disitamab vedotin(Aidixi)的开发,这是唯一一个源自中国国内生物技术研究所的批准ADC。KELUNBIOTECH是中国另一个著名的ADC平台,以其OptiDC技术而闻名,该技术允许ADCs的定制设计,为各种生物靶标优化它们。
这些ADC平台各自具有独特的特点,侧重于基于各自的核心技术开发差异化的ADC产品。这显著推动了ADCs的研发。在不久的将来,我们可以期待见证更多先进和改进的ADC药物的出现。
4.ADCs的未来发展方向
近年来,ADCs已经开始改变癌症治疗。迄今为止,已有15种ADCs进入市场,全球有189种ADCs正在进行积极的临床评估,如何满足临床需求和改进药物设计已成为ADC开发的主要挑战,这也将影响ADC产品的开发模式和策略。本节总结了主要的创新,并讨论了下一代ADCs的未来方向和新的可能性。总的来说,这主要是基于药物组成和最佳临床应用模式的开创性探索(图3)。
图 3 ADC结构创新和治疗优化策略。(A) 新型抗体定位策略,如条件性抗体(左上)、双特异性抗体(右上;左侧代表双表位ADC,右侧代表双靶标ADC)、非内化抗体(左下)以及新型药物载体,如肽、核酸适配体、类病毒、小分子(右下)。(B) ADC连接子的创新,如UV(紫外)或NIR(近红外)控制的连接子(上)和“点击释放”连接子(下)。(C) ADC有效载荷工程方法,包括但不限于双有效载荷ADCs(左上)、前药-ADC(右上;PBD)以及携带新型有效载荷的ADCs,如抗体-NK细胞偶联药物、放射性药物偶联物和抗体-siRNA偶联物(下)。(D) 利用药物基因组学分析和类器官/PDX模型基础的药物筛选等方法实现个体化治疗,并相应地调整ADC给药。(E) ADC联合治疗的范式,包括与化疗(左上)、靶向治疗(右上)、免疫治疗(左下)以及新型联合策略,如与放疗或其他ADCs的联合(右下)。缩写:ADC,抗体-药物偶联物;UV,紫外;NIR,近红外;NK细胞,自然杀伤细胞;PBD,吡咯并苯并二氮杂环;PDX,患者来源的异种移植;PD-1,程序性死亡-1;PD-L1,程序性死亡-1配体。
4.1.靶标抗原的选择
适当的靶标在ADCs的药理特性中起着决定性作用。目前,批准的ADC药物的靶标抗原是典型肿瘤细胞中过度表达的特定蛋白质,如实体瘤中的HER2、TROP2和Nectin4,以及血液恶性肿瘤中的CD19、CD22、CD33和CD30。最近,新ADC靶标的研究和开发已经全面展开,靶标抗原的新选择策略也在不断更新。一个有前景的方法是在肿瘤中寻找突变蛋白,因为它们通常具有更高水平的泛素化修饰,并且比野生型蛋白更容易内化和降解。针对携带致癌突变蛋白的ADCs可以实现治疗的最大特异性。随着肿瘤免疫基础研究的推进,ADC的靶标开发近年来已逐渐从传统肿瘤抗原扩展到微环境和癌症干细胞抗原。基于这一概念的越来越多的ADCs未来可能会进入临床前和临床研究。此外,生物信息学和计算机辅助药物筛选技术的进步大大加速了抗原选择的发展。考虑到理想的抗原特性,包括肿瘤和正常组织之间的差异表达、表面定位以及配体相互作用后的内化,研究人员也在尝试整合多组学测序数据来预测和开发最适合靶向的新型ADC抗原。这些新靶标的发现将大大扩展未来ADC治疗的适应症。
4.2 抗体设计/新型递送工具
目前,众多技术平台致力于优化ADC抗体。升级ADC抗体的未来方向包括选择抗体亚型、增加抗体人源化、调整和优化抗体结构等。已经提出了一些新的ADC抗体设计理念,如条件性抗体ADCs、双特异性ADCs、非内化ADCs以及用其他类型的分子替代抗体作为载体,这将引领ADCs未来研发的趋势。
条件性抗体ADCs只有在肿瘤微环境中才被激活,有望增加治疗窗口,显著增强靶向效应,并减少非肿瘤毒性。Cytomx公司提出的“前体药物”概念,在初始状态下不发挥作用,只有在体内经过化学反应或酶转化后才变得活跃。基于这一概念开发的几种药物,如CX-2009、CX-072和Pb-Tx,在临床试验中的有效性已初步得到证实。
另一种流行的设计是双特异性ADC,它针对同一肿瘤细胞上的同一抗原的2个不同结合表位或2个不同抗原。目前,正在开发的双特异性ADCs主要针对HER2、EGFR、c-Met和TROP2等靶标。已有11种双特异性ADCs获得美国FDA或欧洲药品管理局(EMA)批准进行临床试验(表4)。代表性药物,如Regeneron的cMet/cMet双抗体ADC (REGN5093-M114),是一种双表位ADC。BL-B01D1目前是唯一的双抗EGFR × HER3 ADC,在最近报告的I期临床研究中,它对经过大量治疗的转移性/局部晚期实体瘤的疗效和安全性进行了评估。尽管双靶标提供更好的疗效,但可能存在治疗窗口过窄的问题,双抗体的设计也可能导致更大的毒性。如何设计具有更好靶向效应和更低非靶向毒性的双特异性ADC也是一个值得探索的方向。
表4 双特异性ADCs的产品管线
典型的ADC需要在与目标结合后内化以释放有效载荷。非内化ADC不依赖于内化过程,而是通过靶向肿瘤细胞上的非内化抗原来实现有效载荷的传递和释放。Pyxis Oncology的PYX-201是第一个进入临床开发的非内化ADC。它针对纤维连接蛋白的外域B(EDB-FN),一种在细胞外基质(ECM)中表达的蛋白质,无需穿透在癌症中常见的间质和ECM屏障,允许毒素在肿瘤细胞外释放。毒素的高脂溶性发挥旁观者效应以杀死肿瘤细胞。PYX-201在实体瘤中的I期临床试验,PYX-201-101试验,已正式启动(NCT05720117)。非内化ADC在临床实践中的疗效也值得期待。
除了改进和优化抗体结构外,另一种有前景的方法是去除单克隆抗体(mAb)递送结构,将有效载荷偶联到分子量更低的多肽片段或其他类型的分子递送工具。已经开发了多种新药,如肽-药物偶联物(PDCs)、小分子-药物偶联物(SMDCs)、核酸适配体-药物偶联物(ApDCs)和纳米粒子-药物偶联物(NDCs)。这类ADCs的主要技术挑战是它们可能在血浆中被迅速清除,但如果这个障碍能够克服,它有潜力用于治疗难以接触的肿瘤,包括那些血管供应不良和中枢神经系统肿瘤。这些新药也大大扩展了ADC药物的应用范围,并具有广阔的研发前景。
4.3.连接子
连接子确保ADCs的可控递送。近年来,在连接子设计方面取得了许多重要进展,这将有助于指导未来连接子的发展。首先是光响应可切割连接子的出现,它采用近红外(NIR)光锁定策略。在NIR光照射后,ADC能够在照射的肿瘤区域以特定部位的方式有效释放有效载荷。还报道了一种新型的紫外光(UV)光控ADC。引入了UV控制的邻硝基苄基作为切割触发器,含有邻硝基苄基连接子的ADCs在UV光照射后活性显著增加,体外细胞毒性试验中比未照射的ADCs高出50倍。Wang等人开发了一种生物正交可切割连接子,使用经典的生物正交切割对Cu(I)-BTTAA和dsProc,这种连接子主要在体外进行了探索。这类ADC仍有许多问题需要解决,如反应效率、反应速率、底物稳定性、生物相容性和操作便利性,因此离临床应用还有很长的路要走。为了进一步实现药物分子的可控释放,研究人员开始探索一种新型智能ADC,“点击释放”策略。首先是Soni等人报道的点击化学反应“Staudinger连接”。其次是Tagworks研究人员使用的四嗪/反式环辛烯基点击反应,以及Bernard等人首次报道的基于偶极离子/环烷炔化合物的点击化学反应。Tagworks制药公司的研究人员近年来改进了他们的点击释放策略,使其比以前更有效。基于“点击释放”策略设计的ADCs也保证了安全性和可控性,这在未来ADC药物的开发中非常有价值。
4.4.偶联方法的进步
迄今为止,大多数ADC的偶联在赖氨酸或链间半胱氨酸等规范氨基酸残基上随机发生,缺乏特异性,导致DAR和药物分布的异质性。位点特异性偶联技术,包括工程化半胱氨酸偶联、非天然氨基酸偶联、糖基化偶联和抗体轻链(或重链)C末端偶联,使抗体和小分子能够固定在位点并定量偶联,结果具有高均匀性、良好的稳定性和更好的活性,这种方法正逐渐成为新一代ADC的选择。
此外,为了解决传统偶联技术DAR低的问题,Dantari的T-HDC技术使用聚合物分子“包装”有效载荷,然后将聚合物包装的有效载荷偶联到抗体上。这种载荷释放系统可以携带更多的有效载荷,一个抗体可以携带超过60个有效载荷分子。Mersana的多弹头ADC平台Dolaflexin也使用聚合物开发高DAR ADC药物。然而,基于该平台开发的多弹头ADC在临床中遭遇重大挫折,有严重不良反应的报道。基于这项技术的新ADC药物在未来研究中也值得探索。
4.5.有效载荷的优化
微管抑制剂和DNA烷基化剂多年来一直主导着ADC有效载荷。随着基础研究的发展,有效载荷优化的有希望的方法层出不穷。首先,有效载荷的发展趋势已逐渐从细胞毒素药物转向其他非细胞毒素机制剂,主要包括Top 2抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、B细胞淋巴瘤-超大(Bcl-xL)抑制剂和免疫刺激剂。有效载荷的另一个创新设计是前药-ADC,它只能在进入肿瘤细胞后被激活和释放,进一步提高药物的特异性和治疗窗口。除了升级单一有效载荷外,一个潜在的策略是携带两种不同或相似作用机制的有效载荷。这些双有效载荷ADCs可以向肿瘤细胞传递两种协同有效载荷,以实现更好的疗效,并在一定程度上解决化疗耐药性和抗原表达异质性问题。然而,双有效载荷ADC的开发受到其高研发成本和技术难度的限制。
此外,ADC有效载荷已变得越来越多样化,现在正在开发全新的有效载荷。例如,Acepodia正在开发将肿瘤靶向抗体直接连接到其专有NK细胞系表面的抗体-自然杀伤(NK)细胞偶联药物,以更好地杀死肿瘤(NCT04319757)。Rakuten Aspyrian正在开发Illuminox™,这是一种光免疫治疗平台,旨在将癌症靶向药物(例如,抗体药物)与光活化偶联物配对,然后使用光应用系统激活它们以杀死肿瘤。针对额外的新型有效载荷,放射性药物偶联物的设计正在进行早期临床试验,以选择性地递送放射性有效载荷。受到ADC概念的启发,抗体-小干扰RNA(siRNA)偶联物已作为潜在的靶向siRNA药物递送工具出现,可以克服当前siRNA递送的障碍。此外,正在进行新有效载荷的研究,包括抗体-类固醇偶联物(NCT05556226)、抗体-抗生素偶联物(AACs)和降解剂-抗体偶联物。人们相信,这些具有新型有效载荷的ADCs将凭借其独特的优势,很快为肿瘤治疗开辟新的领域。
4.6.从临床前研究中完善药物递送方案
除了ADC本身的优化和升级外,如何通过临床和转化研究策略利用现有的ADC药物提高其临床疗效也值得探索。一种有希望的方法是采用分次/阶段性给药方案,在减少峰值浓度的同时保持抗肿瘤剂量强度。类似于常规化疗,这种方法有助于减少血清浓度造成的最高毒性,并延长药物的存在时间,从而确保更多进入细胞周期的肿瘤细胞受到药物的影响。ADC药物进入血液循环后,不可避免地会发生非靶向毒性。如何在靶向和非靶向毒性之间取得平衡也是临床前研究中迫切需要解决的问题。如前所述,一种新型的核素偶联药物已经出现,可以使疾病“可见和可治疗”。例如,有研究使用锆89标记的曲妥珠单抗和正电子发射断层扫描(PET)评估不同靶病变的HER2状态,结合成像分析和氟脱氧葡萄糖(F18)标记的PET/计算机断层扫描(CT)成像,并评估不同靶病变的HER2状态。它可以预测哪些患者/病变将从HER2 ADC治疗中受益更多,从而为治疗选择提供更多可能性。此外,基于临床前研究模型的快速发展,已有尝试使用患者来源的异种移植(PDX)模型或类器官进行体内/体外药物敏感性测试以指导治疗。然而,目前尚无ADC药物在这方面的研究。总之,需要将临床前研究与临床实践更紧密地结合起来,以实现未来ADC更精细的药物治疗管理。
4.7.使用预测标记筛选合适的人群
ADC药物主要依赖其抗体定位到治疗靶标,因此在选择ADC治疗的合适人群时,首先应考虑靶标的表达。ADC的另一个重要组成部分是有效载荷,有效载荷的机制可能导致ADC敏感人群的差异。此外,作为一种具有相对复杂结构的大分子物质,ADC可能与简单的抗体药物和化疗药物非常不同。随着未来更多具有不同机制的ADC的出现和更多联合临床试验的开展,ADC预测标记也将是未来研究值得探索的方向。例如,可以从ADC本身的作用机制或药物代谢的影响角度研究广谱标记。还可以结合多组学测序数据分析,构建特定人群的ADC药物反应预测签名或对目标人群中的治疗反应进行分层。此外,循环肿瘤DNA(ctDNA)和液体活检领域的进展使其成为可能,为ADC找到更普遍的血液肿瘤标记。总之,生物标记物引导的精确人群分层和治疗将是ADC临床应用未来的一个方向。
4.8.探索合理的联合治疗
越来越多的临床前和临床研究已经开始探索ADC的联合治疗,主要包括传统化疗、靶向治疗、免疫治疗和其他联合治疗。首先,药物组合从传统化疗“1 + 1”概念的角度设计,利用ADC有效载荷作为细胞毒素药物的特性。例如,可以在G2/M期与微管抑制剂最大效率地结合使用的,作用于S期并引起G2/M期停滞的DNA损伤药物,以增加抗肿瘤增殖效应。其次,作为一种新型的靶向化疗,ADC的疗效在很大程度上取决于靶向程度。因此,可以选择有助于增加ADC靶标抗原表达的联合方法,以增加ADCs的疗效。此外,ADC有效载荷不仅限于细胞毒素药物。例如,放射性有效载荷与化疗的结合可能在放疗和化疗的结合中发挥作用,ADC与化疗的新组合,如抗体-siRNA偶联物、抗体细胞偶联物和降解剂-抗体偶联物,也值得尝试。这些新药可能解决传统治疗方法靶向性低和非靶向毒性高的问题,并具有广阔的发展前景。目前,ADC与传统治疗的联合主要关注乳腺癌中靶向HER2的ADC药物的应用。几项临床试验使用曲妥珠单抗emtansine与pertuzumab(一种靶向HER2的ADC)联合,试图取代化疗药物的作用,但联合的效果并不令人满意。这表明ADC和化疗药物之间仍有差异,未来的研究不应简单地将两者替换,需要更多的临床前和临床研究来确认。另一方面,如果将针对HER2的ADC与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)联合使用,可能实现对EGFR途径的双重阻断,并实现更好的治疗指数,如曲妥珠单抗emtansine与neratinib的组合。其机制尚未完全明了,有报道称这可能与TKIs改变细胞表面HER2分子的丰度有关。此外,一些研究报告了抗血管生成药物与ADCs的组合,因为抗血管生成药物可能增加血管通透性,促进ADC药物向目标部位的传递,从而增强ADCs的效果。ADC药物与更多靶向治疗药物联合使用的疗效也值得进一步探索。目前正在探索几种ADC与免疫疗法的组合。目前,ADC与免疫疗法的结合主要集中在免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)上。EV-103队列K是一项随机队列研究,旨在评估enfortumab vedotin(Padcev)单独使用或与Keytruda联合作为一线治疗,用于不能接受顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,显示了ORR的提高(ORR:45.2% vs. 64.5%)。除了针对肿瘤细胞,ADC还可以作用于肿瘤微环境中的各种免疫细胞或ECM。例如,针对CD73的ADC在临床前研究中已显示出初步的治疗活性。在临床前模型中,针对与癌症相关的成纤维细胞的ADC在与pembrolizumab联合使用时可以增强CD8+ T细胞的活性。
当ADCs与免疫疗法联合使用时,需要考虑一些问题,如ADC和免疫治疗药物对患者免疫系统的综合效应,这对临床前模型开发提出了更高的要求,因为动物和人类的免疫环境通常存在一些差异。基于ADCs和免疫治疗药物的多样性以及可能的联合机制,ADCs与免疫疗法的结合具有非常大的研究空间,其前景值得期待。
有一些新的联合视角值得探索。例如,不是传统的化疗药物组合或化疗与靶向药物的组合,而是设计和开发双有效载荷ADCs可以直接定位到目标发挥联合效应,这有助于减少非靶向毒性问题。ADC与放疗联合使用的第一项研究,disitamab vedotin(Aidixi)与放疗和免疫疗法联合治疗HER2阳性晚期难治性实体瘤,也报告了初步的II期数据,为ADCs与放疗联合的有效性提供了证据。此外,ADCs在新辅助治疗中的应用以及两种ADCs联合使用的探索也是未来非常有趣的研究方向。
5.结论
作为一种创新的药物治疗方法,ADCs在抗肿瘤治疗领域具有巨大的市场潜力和临床价值。然而,它们并非没有挑战、困难和激烈的竞争。在过去的十年中,ADC的设计不断改进,技术陆续现代化。新的抗体形式、新的递送系统、非内化抗原靶标、新型细胞毒素有效载荷和位点特异性偶联方法已被探索,以促进ADCs的发展。尽管如此,仍有许多问题需要解决:更好地了解作用机制;确定有效的治疗方法反应生物标记物;增强实体瘤中的药物渗透性;在提高疗效的同时减少毒性;探索最佳的给药方式和克服药物抗性。重要的是,最近的ADC产品展示了激动人心的可能性,表明我们已经进入了一个“一切皆可偶联”的时代。虽然无数的创新等待临床验证,但在这一领域进行的研究已经取得了令人鼓舞的结果。坚信ADCs在未来十年有着光明的未来,准备彻底改变抗肿瘤治疗的格局。
版
权
声
明
本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
100 项与 HER2 ADC(Araris) 相关的药物交易