作者: Liu, Chao ; Xia, Ningshao ; Chen, Yuanzhi ; Zeng, Hongye ; Liu, Xue ; Yuan, Na ; Xu, Lin ; Wang, Yue ; Ning, Wenjing ; Chen, Xiaoqing ; Luo, Wenxin ; Chen, Fentian ; Liu, Han ; Yang, Shiting ; Wang, Peng ; Qin, Xiaojing ; Wu, Kexin ; Xu, Tao

Pancreatic cancer remains highly lethal with limited treatment options. Although antibody-drug conjugates (ADCs) have emerged as promising therapeutic agents, their efficacy is often limited by heterogeneous antigen expression and poor tumor penetration. To address these limitations, we develop B6ADC, a nanobody-based bispecific ADC that simultaneously targets TROP2 and c-Met. In preclinical studies, B6ADC exhibits potent cytotoxicity in vitro across various TROP2/c-Met-expressing cancer cell lines and superior tumor inhibition in vivo compared with single-target ADC combination, including the clinically approved TROP2 ADC sacituzumab govitecan and c-Met ADC Teliso-V, as well as their combination. Notably, B6ADC eradicates giant tumors with a single dose at a low concentration of 2.2 mg/kg. We present a nanobody-based BsADC that simultaneously targets TROP2 and c-Met, with broad-spectrum antitumor activity, and improves selectivity for tumors with dual-positive or weakly positive antigen expression, offering a promising strategy for treating pancreatic cancer and other TROP2/c-Met-expressing malignancies.

2026-03-02·MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS

HRA00129-C004, a Novel c-Met Antibody–Drug Conjugate, Exerts Encouraging Antitumor Activities and Favorable Safety Profiles

Article

作者: Yang, Changyong ; Sun, Xing ; Liao, Cheng ; Zhang, Jieqiong ; Tian, Yunan

Abstract:

The c-Met receptor tyrosine kinase, encoded by the MET proto-oncogene, plays a critical role in embryogenesis, tissue regeneration, and carcinogenesis. It is predominantly expressed in neoplastic cells and is essential for tumor growth and metastasis, making it a prime target for antibody–drug conjugates (ADC). In this study, we developed a new ADC, HRA00129-C004, which consists of a specifically designed humanized anti–c-Met mAb conjugated to a potent topoisomerase I inhibitor through a cleavable linker. We systematically assessed the pharmacologic properties, pharmacokinetics, and safety profiles of HRA00129-C004 in a series of preclinical models. Our studies demonstrated that HRA00129-C004 selectively binds to c-Met proteins, is internalized into lysosomes, and releases its payload. This process leads to DNA damage and apoptosis in multiple c-Met–expressing cancer cell lines and exhibits strong antitumor activities in both cell line– and patient-derived xenografts. Furthermore, HRA00129-C004 showed stability in circulation and had a favorable safety profile in cynomolgus monkeys. In summary, HRA00129-C004 is a superior c-Met ADC with relatively low affinity to c-Met, efficient internalization, and a strong bystander effect. It is currently being investigated in a phase I clinical trial for patients with advanced solid tumors.

2019-07-01·Acta pharmacologica Sinica1区 · 医学

SHR-A1403, a novel c-Met antibody-drug conjugate, exerts encouraging anti-tumor activity in c-Met-overexpressing models

1区 · 医学

Article

作者: Gou, Shao-Hua ; Yang, Chang-Yong ; Lou, Li-Guang ; Sun, Xing ; Zhang, Lian-Shan ; Quan, Hai-Tian ; Wang, Lei ; Tang, Mi

Emerging evidence demonstrates that a c-Met antibody-drug conjugate (ADC) has superior efficacy and safety profiles compared with those of currently available small molecules or antibody inhibitors for the treatment of c-Met-overexpressing cancers. Here we described both the in vitro and in vivo efficacies of SHR-A1403, a novel c-Met ADC composed of a humanized IgG2 monoclonal antibody against c-Met conjugated to a novel cytotoxic microtubule inhibitor. SHR-A1403 showed high affinity to c-Met proteins derived from human or monkey and potent inhibitory effects in cancer cell lines with high c-Met protein expression. In mice bearing tumors derived from cancer cell lines or patient HCC tissues with confirmed c-Met overexpression, SHR-A1403 showed excellent anti-tumor efficacy. Antibody binding with c-Met contributed to SHR-A1403 endocytosis; the subsequent translocation to lysosomes and cytotoxicity of the released toxin are speculated to be predominant mechanisms underlying the anti-tumor activity of SHR-A1403. In conclusion, SHR-A1403 showed significant anti-tumor activity in cancer cell lines, xenograft mouse models and an HCC PDX model, which all have high c-Met levels. These data provide references for SHR-A1403 as a potential therapy for the treatment of cancers with c-Met overexpression.

项与 c-MET ADC (Concortis) 相关的新闻（医药）

2026-08-13

·毕凯今选

【高分综述 478】抗体药物偶联物在非小细胞肺癌中的应用

抗体药物偶联物在非小细胞肺癌中的应用摘要摘要关键信息： 1. 作用机制：抗体药物偶联物通过抗体靶向肿瘤抗原，经内化后将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞，并可发挥旁观者效应及免疫调节作用。其疗效受靶点表达、DAR、连接子类型等多种因素影响。 2. EGFR突变NSCLC：Dato-DXd已获FDA加速批准用于经EGFR-TKI和铂类化疗后进展的患者。Sac-TMT在中国已获批相同适应症。Patritumab deruxtecan未显示OS获益。双特异性ADC(如izalontamab brenigtecan)和新型c-MET ADC显示出潜力。 3. 其他驱动基因NSCLC：T-DXd已获批用于HER2突变晚期NSCLC。多种新型HER2、HER3及B7-H3靶向ADC处于临床开发中。 4. 无驱动基因NSCLC：TROP2 ADC在III期研究中未达OS终点，但在非鳞癌亚组显示PFS获益。Teliso-V获加速批准用于c-MET高表达、EGFR野生型非鳞癌。ADC联合免疫治疗的一线探索正在进行。 5. 早期及局部晚期疾病：NeoCOAST-2研究显示新辅助Dato-DXd联合化疗和免疫治疗可提高pCR率，尤其在PD-L1阴性患者中。ADC在辅助及不可切除局部晚期NSCLC中的最佳应用策略尚在探索中。 6. 毒性管理：ADC毒性主要与载荷相关，间质性肺病是需特别关注的严重不良事件。个体化剂量、药物相互作用及UGT1A1基因检测(针对SG)有助于优化安全性。 7. 生物标志物：单纯靶点表达水平不能可靠预测ADC疗效。HER2突变、TROP2定量连续评分、肿瘤组织学等是潜在的预测因素。开发整合分子与蛋白特征的复合标志物是未来方向。 8. 耐药机制：包括载荷相关(TOP1突变、SLFN11下调、药物外排泵上调)和靶点相关(靶蛋白突变、表达下降)机制，以及旁路信号通路激活。耐药谱指导后续治疗选择。 9. 未来方向：需优化ADC治疗时机与序贯策略，探索与TKI、免疫治疗、放疗的最佳联合模式，并通过转化研究深入理解耐药机制，实现精准的个体化治疗。抗体药物偶联物(ADC)是一类由单克隆抗体通过连接子与细胞毒性载荷偶联而成的复杂分子。其设计理念在于，通过抗体与肿瘤细胞表面特定抗原的结合，实现细胞毒性药物对肿瘤细胞的选择性递送，随后经内化、细胞内降解和载荷释放，最终使化疗药物在肿瘤局部发挥强大的抗肿瘤活性。在非小细胞肺癌(NSCLC)领域，ADC已在既往接受过治疗的晚期患者中开展了多项II期和III期临床研究，覆盖了存在驱动基因突变及无驱动基因突变的肿瘤，旨在应对标准治疗后的耐药问题。目前，越来越多的临床研究正将ADC的应用范围扩展至晚期一线治疗乃至更早期的疾病阶段。这篇叙述性综述系统总结了ADC在NSCLC治疗中的现有数据，强调需要结合临床特征、药物基因组学及最优治疗顺序，改进患者筛选策略，以最大化疗效并控制毒性。此外，深入理解耐药机制、开发并验证有效的预测性生物标志物，对于指导临床实践具有至关重要的意义。 NSCLC是全球癌症相关死亡的主要原因，每年约导致180万人死亡。尽管在过去数十年间，靶向治疗和免疫检查点抑制剂的应用显著改善了患者生存，但NSCLC的分子异质性和治疗耐药性仍是巨大挑战。无论对于携带可靶向基因组改变的患者，还是那些无可识别驱动基因的患者，临床上都迫切需要新的治疗策略以进一步优化预后。生物技术的进步推动了ADC的设计与开发，其在多种实体瘤中展现出的疗效加速了在NSCLC中的探索。一个典型的ADC由三部分构成：靶向特定抗原的单克隆抗体、化学连接子以及作为有效载荷的细胞毒性药物。连接子可分为可裂解型和不可裂解型，前者在特定微环境条件下(如低pH、酶解、高谷胱甘肽浓度)释放载荷，后者则需在抗体完全降解后才释放药物。这三部分协同作用，使ADC能够精准地将毒性药物递送至癌细胞，从而在增强疗效的同时，尽可能减少脱靶毒性。 ADC的抗肿瘤活性可通过四个相互关联的机制来理解。首先，ADC与靶抗原结合后，通过受体介导的内吞作用被内化，并转运至溶酶体。在溶酶体的酸性和酶性环境中，连接子被裂解或抗体被降解，从而释放出细胞毒性载荷。其次，某些具有膜通透性的载荷可扩散至邻近细胞，产生旁观者效应。这一效应在抗原表达异质性的肿瘤中能增强疗效，但也可能对周围健康组织造成损伤。不可裂解连接子通常限制了这种旁观者效应，因为载荷仅在靶细胞内完全降解抗体后才释放，且血浆稳定性高；而可裂解连接子则可释放出脂溶性、膜通透性强的载荷，从而扩散至周围肿瘤区域。值得注意的是，最终仅有约1%至2%的给药载荷能成功到达靶细胞的胞内区室。第三，抗体的Fc区可通过结合Fc受体募集免疫效应细胞，触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用和补体依赖性细胞毒性，为肿瘤清除增添了另一重免疫机制。最后，ADC可能保留抗体的固有活性，从而下调由靶抗原介导的细胞存活和增殖信号通路。由于机制的复杂性，影响ADC疗效的因素众多。内化过程主要取决于抗体与其靶点的结合亲和力。尽管较高的亲和力通常能加速肿瘤细胞对ADC的摄取，但过强的结合可能因“结合位点屏障”效应限制ADC在实体瘤内的分布，使其积聚在血管附近而无法到达肿瘤深部。抗体分子大小是另一个决定性因素。完整IgG分子常难以穿过毛细血管和致密的细胞外基质，这可能限制其瘤内分布。为克服此限制，研究者开发了不含Fc区的小型抗体构建体，但其半衰期缩短可能限制全身暴露，需要更频繁的给药。药物抗体比(DAR)，即每个抗体分子上偶联的载荷分子平均数，主要由偶联化学决定，并通过两种机制影响疗效。高DAR异质性可导致受体竞争，因为低载荷或无载荷的抗体成分会与高载荷的ADC竞争靶点结合，从而降低整体治疗压力。同时，DAR还影响化合物的药代动力学特征：过高的DAR常增加ADC的疏水性，导致更快的全身清除和更短的半衰期。因此，优化DAR对于平衡最大细胞毒性递送和良好的血浆稳定性至关重要。由于作用机制的每一步都对生物学变异敏感，ADC的总体疗效和毒性受到众多肿瘤和患者特异性因素的影响。例如，ADC的靶抗原在肿瘤细胞和正常组织上常呈异质性表达，且表面抗原表达水平与疗效之间并无线性关系。影响内化、连接子裂解以及肿瘤对细胞毒性载荷敏感性的基因，其表达在不同转移灶之间可能存在差异，均需纳入考量。在转移性NSCLC的治疗决策中，初始治疗方案的制定取决于是否存在可靶向的基因组改变。携带此类改变的患者首选相应的靶向药物，而无此类改变的患者在无禁忌症的情况下，则根据体能状态和PD-L1表达水平接受以免疫治疗为基础的方案。然而，耐药的发生几乎不可避免，因此ADC最初主要在标准治疗失败的晚期NSCLC中进行评估。针对EGFR突变型NSCLC，一线治疗方案已包括第三代EGFR-TKI单药或联合化疗及双特异性抗体埃万妥单抗。美国FDA已批准德达博妥单抗用于EGFR突变患者在接受EGFR-TKI和铂类化疗后进展的治疗。TROP2是多种实体瘤中常见的过表达抗原，与不良预后相关。Dato-DXd是一种抗TROP2 ADC，其关键III期研究TROPION-Lung01显示，与多西他赛相比，Dato-DXd显著改善了无进展生存期，尽管绝对获益有限，且总生存期未达显著差异。亚组分析提示，携带可靶向基因组改变的患者获益更大。基于这些结果及其后的汇总分析，FDA于2025年6月加速批准Dato-DXd用于经EGFR-TKI和铂类化疗后进展的EGFR突变NSCLC患者。另一种抗TROP2 ADC——戈沙妥珠单抗在中国开展的临床研究中同样显示出优于化疗的疗效，并获得中国监管机构批准。针对HER3的patritumab deruxtecan曾是首个在EGFR突变NSCLC中评估的ADC，尽管早期研究显示有前景的疗效，但后续III期研究虽改善了PFS，却未带来OS获益，其生物制剂许可申请已撤回。相比之下，靶向EGFR和HER3的双特异性ADC izalontamab brenigtecan在早期研究中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并获得FDA突破性疗法认定。针对c-MET的telisotuzumab vedotin单药活性有限，但与EGFR-TKI联合时疗效提高，而另一款c-MET ADC telisotuzumab adizutecan则展现出更强的单药活性，相关联合方案的III期研究正在进行中。在携带其他驱动基因的NSCLC中，ADC同样显示出潜力。Dato-DXd在TROPION-Lung05研究中经治的ALK重排患者中取得了客观缓解。针对HER2突变，德曲妥珠单抗已获FDA和EMA批准用于经铂类双药化疗(联合或不联合免疫治疗)后进展的患者，多项新一代HER2 ADC也在研发中。Patritumab deruxtecan在非EGFR驱动的AGA患者中ORR为28%，而izalontamab brenigtecan在多种非经典突变中展现出更优的活性。对于无可靶向基因组改变的晚期NSCLC，两项针对TROP2 ADC的大型III期研究(TROPION-Lung01和EVOKE-01)均未达到OS优效性终点，但Dato-DXd在非鳞癌亚组中显示出PFS获益。抗CEACAM5的tusamitamab ravtanine因未达主要终点而终止开发。尽管如此，新型ADC仍在不断探索中，例如enfortumab vedotin和brentuximab vedotin联合免疫治疗在经治患者中显示出一定的ORR。基于LUMINOSITY研究结果，telisotuzumab vedotin已获FDA加速批准用于EGFR野生型、c-MET高表达的非鳞NSCLC。当前研究热点正向一线治疗转移，探索ADC联合免疫治疗±化疗的策略，初步数据显示较高的ORR，但生存数据尚不成熟。 ADC在早期NSCLC中的应用也引起了广泛兴趣。NeoCOAST-2平台研究评估了durvalumab联合化疗及Dato-DXd用于可切除IIA-IIIB期NSCLC的新辅助治疗，病理完全缓解率达35.2%，且在各PD-L1表达亚组中一致，尤其为PD-L1阴性患者带来了优于传统化免治疗的pCR率。该联合方案的安全性可控。其他研究正在探索ADC联合免疫治疗的无化疗围术期策略，以及针对HER2突变等生物标志物选择人群的精准新辅助治疗。目前多数围术期研究仅在新辅助阶段使用ADC，术后即停用，而NeoTRACE研究则探索了术后继续使用ADC的可行性。辅助治疗领域，多项III期研究正在评估对于新辅助化免治疗后未达pCR的患者，使用ADC强化治疗的策略。此外，TROPION-Lung12研究正在评估辅助Dato-DXd联合双特异性抗体用于完全切除后高复发风险的I期肺腺癌患者，可能将ADC的应用推向更早阶段。尽管ADC旨在通过选择性递送细胞毒性药物来提高治疗指数，但它们仍可引起需要减量、中断或延迟给药的相关毒性。不良事件主要与载荷相关，如SN-38衍生物(如SG)引起中性粒细胞减少和胃肠道毒性，DXd衍生物(如Dato-DXd)常引起口腔炎、眼毒性和间质性肺病。靶点介导的“靶上/瘤外”毒性在正常组织表达靶抗原时可加剧组织特异性损伤。总体而言，全身化疗引起更广泛的血液学和胃肠道毒性，而ADC则表现为更局限的器官特异性不良事件。ILD是ADC相关的一种严重且可能致命的不良事件，尤其对于肺部恶性肿瘤患者。其确切机制尚不完全清楚，可能与靶抗原在正常肺组织的表达及载荷的非特异性损伤有关，且呈剂量依赖性。联合EGFR-TKI使用会增加ILD风险。患者教育、早期发现和及时管理至关重要。为减轻ADC相关毒性，需从药物设计、靶点选择、连接子和载荷优化入手。剂量策略方面，传统基于最大耐受剂量的群体给药方案可能并非最优，个体化剂量调整(如基于肿瘤负荷、治疗反应、体重、恶病质状态)以及关注药物间相互作用和UGT1A1等代谢酶基因多态性，有助于改善获益风险比。由于ADC结合的是细胞外蛋白，因此蛋白质表达水平是天然的生物标志物。然而，靶点表达水平与疗效之间并无简单线性关系。例如，德曲妥珠单抗在HER2突变患者中有效，但反应与HER2蛋白表达水平并不完全一致；HER3-DXd的反应在广泛的HER3表达谱中均有观察到。HER2突变或扩增本身可能促进受体内化，从而增强ADC活性。TROP2表达水平与Dato-DXd疗效的相关性在不同研究中结论不一，但新的定量连续评分模型(如QCS-NMR)可能更好地富集获益人群。肿瘤组织学类型本身也可作为预测ADC应答的生物标志物。因此，未来预测性生物标志物的开发应超越单纯的靶点表达，整合分子分型、空间分布及微环境因素。 ADC的耐药机制复杂，可大致分为载荷介导的耐药和抗原靶点介导的耐药。载荷相关耐药可能源于肿瘤组织学类型对特定化疗药物不敏感，或出现TOP1基因突变、SLFN11表达下调、ABCC1拷贝数增加等，导致对拓扑异构酶I抑制剂耐药。对于微管抑制剂，TUBB3是其耐药生物标志物。抗原靶点相关耐药则常涉及编码靶蛋白的基因突变(如ERBB3或ERBB2突变)，导致抗体结合减少、抗原表达下降或表面暴露降低，从而影响ADC的内化和载荷释放。其他可能的机制包括配体竞争、溶酶体功能异常、药物转运分子改变或药物代谢酶基因变异。值得注意的是，对一种载荷产生耐药后，肿瘤可能仍对携带不同载荷的ADC保持敏感；而在HER2突变疾病中，若耐药机制不影响HER2信号依赖性，HER2-TKI可能依然有效。此外，MAPK-ERK和PI3K-AKT通路的基因改变以及上皮-间充质转化也参与了脱靶耐药，凸显了耐药机制的异质性。展望未来，ADC研究面临诸多挑战与方向。新型ADC正靶向免疫检查点如B7-H3，早期数据展现出令人鼓舞的活性。在早期可切除NSCLC中，ADC有望改变治疗范式，尤其对于PD-L1阴性患者。辅助治疗中ADC的应用需权衡累积毒性及治疗依从性问题。对于不可切除的局部晚期NSCLC，ADC的最佳介入时机(诱导、同期、巩固)尚不明确，且与放疗联合的安全性和有效性存在不确定性。在整体治疗格局中，ADC的最佳序贯策略亟需阐明。由于不同ADC可能共享靶点或同类载荷，序贯使用需警惕交叉耐药。例如，TOP1突变可能限制后续拓扑异构酶I抑制剂ADC的疗效。组织再活检评估靶点表达及耐药基因变异，对于指导后续ADC选择至关重要。总之，ADC代表了NSCLC治疗领域的一项令人振奋的进展，但其真正的临床价值不仅取决于其新颖性，更在于其在可接受的安全性前提下，能否带来有临床意义的持久获益。成功将ADC整合入现有治疗路径，将有赖于精准的患者筛选、优化的治疗时机以及合理的联合策略，而非不加选择的适应症扩展。参考文献： Zullo L, Bortolot M, Ogliari FR, Saw SPL, van Geel R, Ter Heine R, Sadowska A, Remon J, Hendriks L. Antibody-Drug Conjugates in Non-small Cell Lung Cancer. Drugs. 2026 May 18. doi: 10.1007/s40265-026-02331-z. Epub ahead of print. PMID: 42151668. 本文仅供医学学术交流，不构成诊疗建议，不能替代专业医生面诊。详细免责声明请点击菜单栏查阅。

2026-08-05

·癌度

全球首个c-Met ADC获批!Teliso-V中国Ⅱ期临床启动,这类肺癌患者可申请！

点击蓝字关注我们说起非小细胞肺癌的驱动基因,大家最熟悉的是EGFR、ALK、ROS1这几个。但还有一个靶点长期被低估——c-Met。 c-Met是一种受体酪氨酸激酶,参与细胞增殖、存活和血管生成。当它在肿瘤细胞表面过量表达时,会持续激活下游的生长信号,推动肿瘤进展和转移。这个靶点其实并不罕见:在EGFR野生型、非鳞状非小细胞肺癌患者中,约四分之一存在c-Met蛋白过表达,其中大约一半属于高表达(定义为超过一半的肿瘤细胞呈强阳性染色)。问题是,过去针对c-Met过表达的治疗手段一直很有限。虽然MET外显子14跳跃突变有对应的口服靶向药可用,但这些药物对c-Met蛋白过表达的患者几乎没有效果——这是两种完全不同的分子异常,不能混为一谈。也就是说,这部分患者一旦含铂化疗和免疫治疗都失败了,后面几乎无路可走。图片来源：摄图网一、Teliso-V:直接把弹头送进表达c-Met的癌细胞 Telisotuzumab Vedotin(研发代号ABBV-399,商品名Emrelis,业内常简称Teliso-V)是艾伯维研发的全球首个靶向c-Met的抗体药物偶联物(ADC)。它的结构和常见的ADC思路一致:一个能精准识别c-Met的抗体负责"导航",连接一段可裂解的连接子,末端挂着一枚强效的细胞毒性"弹头"(微管蛋白抑制剂MMAE)。当抗体找到并结合肿瘤细胞表面的c-Met蛋白后,整个复合物会被癌细胞吞进去,连接子在细胞内被切断、释放弹头,精准杀伤肿瘤。参与相关研究的UCLA胸部肿瘤专家Jonathan Goldman教授解释过这个区别:口服靶向药瞄准的是MET外显子14跳跃突变,而Teliso-V瞄准的是c-Met蛋白本身的表达水平——它不需要患者有那个特定突变,只要肿瘤细胞表面c-Met"多",就能被这个抗体找到、把弹头精准送进去。这是两条完全不同的治疗逻辑,也正是它能覆盖那部分口服靶向药管不到的患者的原因。二、关键数据:35%的客观缓解率 Teliso-V的获批,基于一项名为LUMINOSITY的Ⅱ期研究。这项研究纳入的是既往接受过治疗、c-Met蛋白过表达、EGFR野生型的非鳞状非小细胞肺癌患者,每两周静脉输注一次。在c-Met高表达的84例可评估患者中,客观缓解率达到35%,中位缓解持续时间为7.2个月;而在c-Met中等表达的患者里,缓解率略低一些,约为24%左右。更重要的是,不论患者此前用的是化疗还是免疫治疗,疗效表现都是一致的——这意味着这款药对经历过不同前序治疗的患者,都有稳定的效果。安全性方面,最常见的不良反应是周围神经病变(多为轻中度)、疲劳、食欲下降和外周水肿,总体和同类ADC药物的副作用谱一致,可控。基于这些数据,2025年5月14日,美国FDA正式批准了Teliso-V,用于此前接受过系统治疗、c-Met蛋白高表达、EGFR野生型的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌成人患者。同时获批的还有一项配套的检测方法(VENTANA MET检测),专门用来确认患者是否符合c-Met高表达这个条件。三、这条赛道正在升温 Teliso-V打开了c-Met ADC这个全新方向之后,国内也有不少企业在快速跟进。恒瑞医药自主研发的一款c-Met ADC已经拿到CDE的突破性治疗品种认定,早期研究里客观缓解率接近四成、疾病控制率超过九成;正大天晴则更进一步,做了一款EGFR/c-Met双抗ADC,同时瞄准两个靶点,早期数据里客观缓解率也相当不错。这说明,c-Met这个曾经被忽视的靶点,正在成为肺癌精准治疗里一个越来越受关注的新方向。四、中国的Ⅱ期临床:哪些患者可以参加目前,一项比较三种不同Teliso-V给药方案的Ⅱ期、开放、随机的全球研究,正在中国开展患者招募,由艾伯维旗下的上海知行祈新医药科技负责申办,河南省肿瘤医院等中心参与。可能符合的情况年龄18岁以上; 经病理确诊的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌; 肿瘤组织确认c-Met过表达(需经中心实验室检测确认); EGFR野生型(也就是不携带EGFR敏感突变,且ALK、ROS1靶向治疗也不适合作为主要治疗); 既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后出现进展或不耐受; 有可测量的大于1厘米的病灶（淋巴结短径大于1.5厘米）; 体能状态较好; 器官和骨髓功能达标。具体是否符合,以研究中心医生的最终评估为准。写在最后 c-Met过表达在EGFR野生型非鳞状非小细胞肺癌里占比不小,却长期缺乏对应的有效药物。Teliso-V作为全球首个获批的c-Met ADC,用35%的客观缓解率和7.2个月的中位缓解持续时间,给这部分患者带来了一个新的选择。如果您或家人是c-Met过表达、EGFR野生型的非鳞状非小细胞肺癌患者,此前的含铂化疗和免疫治疗已经失败,不妨了解一下这项正在中国开展的Ⅱ期临床试验。欢迎通过下面三种方式联系癌度。 👉 点击文末【阅读原文】；或关注公众号后点菜单栏“联系我们”；或微信直接扫描下图二维码；我们协助您申请适合您的临床试验！ (本文为科普信息整理,不构成医疗建议。Telisotuzumab Vedotin已获FDA加速批准,但在中国尚未获批上市,目前仅可通过临床试验途径获取。所有治疗决策请在专业医生指导下进行,最终能否入组以研究医生面诊及各项筛选检查结果为准。) 点赞收藏分享

2026-03-07

·抗体圈

从第一代到下一代，ADC药物如何改写晚期非小细胞肺癌治疗格局？

摘要:肺癌是全球癌症致死首因，非小细胞肺癌（NSCLC）占比超85%，晚期患者五年生存率仅15%-20%。抗体药物偶联物（ADC）凭借抗体靶向性与细胞毒素的细胞毒性，成为晚期NSCLC治疗的重要方向。本文梳理ADC的结构、演化、临床靶点及应用，分析其毒性管理与临床挑战，探讨下一代ADC的研发方向，为临床应用提供参考。一、ADC药物，为何能成为NSCLC治疗新选择肺癌的治疗一直是临床难题，晚期NSCLC现有的化疗、靶向、免疫治疗各有局限。化疗缺乏肿瘤选择性，全身毒性明显；单克隆抗体的治疗效果往往达不到预期。ADC 作为工程化生物治疗药物，完美结合了三者的优势。它由肿瘤靶向抗体、优化连接子和强效细胞毒性药物三部分组成，能将细胞毒素精准递送至肿瘤细胞，实现高效杀瘤的同时大幅降低全身毒性。这种精准的靶向性，让它在晚期NSCLC的治疗中脱颖而出，成为打破治疗瓶颈的关键。二、ADC的结构与演化，三代迭代终成气候 ADC的设计理念源于“魔法子弹”假说，核心是实现药物的精准递送。其三大核心组件各有作用，抗体负责精准识别肿瘤抗原，连接子把控药物释放节奏，有效载荷则是杀瘤的核心力量（表1）。表1 肺癌中蛋白/基因靶点的表达与预后从2000年首款ADC获批，到如今三代产品落地，ADC的研发经历了诸多优化。第一代ADC抗体免疫原性高，连接子不稳定；第二代优化了连接子稳定性，控制药物抗体比（DAR）；第三代则实现定点偶联，抗体和载荷设计更优，疗效和安全性大幅提升（图1）。图1 ADC的代际演化（注：图中展示了一至四代ADC在抗体形式、连接子稳定性、有效载荷效价、偶联方法的差异，及各代代表药物、优劣势） ADC的抗肿瘤机制并非单一，除了经典的内吞-释药-杀瘤通路，旁观者效应能让药物扩散至周围抗原阴性肿瘤细胞，应对肿瘤异质性。部分ADC还能通过Fc段介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC），激活抗肿瘤免疫，与免疫治疗产生协同作用（图2）。图2 ADC的多维度抗肿瘤机制（注：图中展示ADC与肿瘤抗原结合后内吞、溶酶体释药、旁观者效应及Fc段介导的免疫效应全过程）三、晚期NSCLC的ADC靶点，临床应用各有千秋目前用于晚期NSCLC临床研究和应用的ADC，靶点主要集中在HER2、TROP2、c-MET，还有HER3、CEACAM5、B7-H3等新兴靶点（表2），不同靶点的ADC临床疗效各有特点。表2 截至2025年11月全球获批临床应用的ADC药物汇总 HER2 是NSCLC的重要致癌驱动因子，突变在亚裔人群中更常见。T-DXd作为第三代HER2-ADC，在HER2突变NSCLC中客观缓解率（ORR）达55%，中位无进展生存期（mPFS）8.2个月，疗效显著。国产ADC SHR-A1811也已获批，ORR达73%，为临床提供了更多选择。 TROP2 在肺腺癌中高表达，与肿瘤侵袭转移相关。Dato-DXd、Sac-TMT等TROP2-ADC在晚期NSCLC中均展现出良好疗效，尤其是Sac-TMT，在EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC中，mPFS较化疗翻倍，成为这类患者的重要治疗选择。 c-MET 过表达与NSCLC的TKI耐药相关，首款c-MET-ADC Teliso-V获批用于晚期非鳞NSCLC，单药ORR达28.6%，为c-MET阳性患者带来了靶向治疗新方案。而HER3、B7-H3等新兴靶点的ADC，也在早期临床中展现出潜力，为耐药患者开辟新方向。四、ADC的毒性管理，这些不良反应需警惕 ADC虽精准，但仍存在特有的不良反应，做好毒性管理是保证临床获益的关键。间质性肺病（ILD）是最严重的不良反应，T-DXd、Dato-DXd的ILD发生率相对较高，严重时可致死，早期发现并使用糖皮质激素干预是核心。血液学毒性是ADC的常见不良反应，中性粒细胞减少、贫血、血小板减少最为多见，SHR-A1811的3-4级中性粒细胞减少发生率达40%。临床需定期监测血常规，根据毒性等级进行剂量调整或使用升白药物等支持治疗。此外，胃肠道毒性（恶心、腹泻）、周围神经病变、口腔黏膜炎也较为常见，不同ADC的毒性谱因载荷和连接子不同存在差异（图3）。临床需根据不同ADC的特点，做好提前预防和对症处理，平衡疗效与安全性。图3 用于NSCLC的ADC药物相关不良反应（注：图中展示ADC相关不良反应累及的器官系统，包括ILD、血液学毒性、胃肠道毒性、周围神经病变等）五、ADC的临床挑战，下一代研发路在何方 ADC在晚期NSCLC的应用虽取得突破，但临床仍面临诸多难题。肿瘤抗原表达的异质性，让部分患者无法从ADC治疗中获益；缺乏标准化的生物标志物检测方法，也影响了患者的精准分层。治疗耐药是ADC面临的另一大挑战，肿瘤细胞可通过抗原下调、内吞通路改变、药物外排等多种方式产生耐药，这些多维度的耐药机制，让临床应对难度大增。同时，ADC的肿瘤穿透性不足、血脑屏障跨越能力弱，也限制了其在脑转移患者中的应用。为解决这些问题，下一代ADC的研发方向愈发清晰。研发双特异性ADC、双载荷ADC，能同时靶向多个抗原，应对肿瘤异质性；优化连接子-载荷系统，提升循环稳定性和肿瘤选择性释放；开发条件激活型ADC，减少脱靶毒性。而ADC与免疫检查点抑制剂、靶向药的联合，也能发挥协同作用，延缓耐药发生。六、写在最后 ADC凭借独特的精准递送机制，彻底改变了晚期NSCLC的治疗格局，为众多耐药患者带来了新的生存希望。从靶点选择到药物设计，从单药应用到联合治疗，ADC的研发和临床应用还在不断探索。其实，ADC的发展不仅是药物研发的进步，更是精准肿瘤学的体现。未来，随着生物标志物检测技术的完善、下一代ADC的研发以及联合治疗策略的优化，ADC有望在晚期NSCLC的治疗中发挥更大作用，让更多患者实现长期生存。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

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