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AI 炼药室 · 特别篇去水分评估 先看三个数字。 80–90%　AI 设计分子在 I 期临床的成功率——远超传统研发的 40–65%。 ~40%　同一批分子到了 II 期,成功率与传统研发基本持平。 0　截至目前,全球走完全部研发流程、成功获批上市的「AI 药物」数量。 三个数字放在一起,就是 AI 制药行业最不想让你同时看到的一张成绩单:AI 已经赢下「分子设计」这一局,但还没有赢下「药物发现」这一局。 再加一条时间线,会更直观:2026 年 7 月,走得最远的那个 AI 分子(英矽智能 rentosertib)启动了 III 期,9 月 10 日在北京协和医院完成首例给药;而同一时间窗口里,全球走完全部研发流程、获批上市的「AI 药物」,依然是 0 款。 今天这篇是去水分长文,基于 31 条公开引用——原始文献、监管文件、公司公告。能核到原文的,我都核到了原文;只有公开转述、拿不到原始出处的,我在文里直接点明,不和核实过的数字混在一起讲。一、水分是怎么加进去的 「AI 发现的新药」这个说法,绝大多数情况下经不起逐字推敲。水分不靠造假,靠定义滑动和选择性披露。 ① 把「AI 辅助」说成「AI 发现」。「AI 药物」这个标签其实覆盖三种完全不同强度的主张,新闻稿里经常被混为一谈: 层级 主张 实际占比 L1 AI 参与分子生成 / 优化,靶点是人类早已选定的 当前绝大多数 L2 AI 参与靶点优先级排序(重排已知生物学) 少数 L3 AI 提出全新疾病–靶点因果假设,且被人体验证 几乎为零 2026 年 ASCO 对 117 个进入人体试验的 AI 相关资产的统计:仅约 36% 针对新颖靶点。 把 L1 说成 L3,是行业最普遍的一次「升值」。 ② 用「临床前」偷换「临床」。「18 个月、260 万美元,从靶点到临床候选分子」——英矽智能反复引用的招牌数字。但这是到 PCC(临床前候选化合物),不是到药。临床试验耗时以年计、耗资以亿美元计。 ③ 只讲推进的,不讲死掉的。失败从不登头条,但名单已经不短:DSP-1181 (Exscientia × 住友,OCD):I 期后终止BEN-2293 (BenevolentAI,特应性皮炎):2023 年 IIa 期两项主要终点均未达标REC-994 (Recursion,脑海绵状血管瘤):2025 年终止,公司同年裁员约 20% 公司层面:BenevolentAI 2025 年 3 月退市,BioXcel 2026 年破产保护 ④ 把「获批」和「AI 的功劳」绑定。baricitinib 是真实的科学贡献——BenevolentAI 的知识图谱在新冠初期建议了这个老药,后来确证有效获 FDA 授权。但它是已上市老药的适应症扩展,化合物专利属于 Incyte / 礼来,商业价值也主要流向了礼来。二、硬数据:成绩单全貌  AI 的优势,恰好停在化学与生物学的交界处 这组数字出自 Drug Discovery Today 2024 年的统计——2015 年以来共 75 个 AI 发现分子进入临床:I 期 21/24 成功,II 期 4/10。两个限定必须跟上: 限定一:这是 BCG 自研自发布的统计,不是独立第三方研究。而且作者自己指出:II 期失败的 6 个分子里,只有 2 个是药物数据问题,其余 4 个是商业决策等非临床因素——II 期真实成功率可能被低估。 所以「II 期 40% = AI 无效」不成立;反过来「AI 有效」同样不成立。诚实的说法是:样本量还不足以判断。 限定二:I 期考的是「分子像不像药」(安全性闸门),这正是 AI 的强项;II 期考的是「靶点是否驱动疾病」——生物学问题,不是化学问题。 资金面:AI 相关研发支出约占全球药物研发总支出的 ~6%(该比例来自对摩根士丹利报告的公开转述,原报告未公开,未核到原文)。它压缩的是发现 + 临床前阶段——占全周期约 1/3 的时间;至于成本占比,行业普遍引用「不到 10%」这一量级,但这一数值本身是行业通行口径,我没有核到它的原始出处。这两个比例,后面算总账时要用,也决定了那个结论能有多硬。三、逐案核实:三个案例的三种「诚实」 案例 1|rentosertib:最硬的证据,最完整的限定 英矽智能的 rentosertib(特发性肺纤维化 IPF)是目前走得最远的「AI 发现靶点 + AI 设计分子」药物,没有之一:靶点 TNIK :PandaOmics 从多组学 + 文献中排序得出;分子由 Chemistry42 生成优化,靶点确认 → PCC 约 18 个月IIa 期 (Nature Medicine 2025):71 例、12 周,60mg 组 FVC +98.4 mL(95% CI 10.9–185.9),安慰剂组 −20.3 mLIII 期 :2026 年 7 月启动(320 例、47 中心、52 周);9 月 10 日已在北京协和医院完成首例患者给药 但必须同时看到: 最高剂量组只有 18 例;治疗仅 12 周;FVC 是次要终点,主要终点是安全性;试验申办方就是英矽智能,多名作者为公司员工。这个结果支持「进入更大更长的研究」,不支持「已证明逆转肺纤维化」。 顺带一句,它 9 月那篇「抗衰老」附属分析(Nature Biotechnology 2026)要谨慎读:论文原话是 "predicted biological age reductions"(预测生物学年龄降低),公司新闻稿是 "Biological Age Reversal"(生物学年龄逆转)——这两句不是一回事。论文自己也承认:蛋白质组时钟无法区分衰老效应与疾病效应。 案例 2|艾普司韦:跑通了流程,不等于跑赢了市场 2026 年 7 月 29 日获 NMPA 附条件批准(成人轻中型新冠),全球第一款基于 DEL 技术获批的小分子创新药。技术路径确实漂亮:490 亿 DEL 分子库 → AI 几天内把 100 多个候选缩到 9 个 → 实测 6 个活性优异 → 6 个月锁定分子。但靶点 3CLpro 不是新靶点(全球在研项目超 100 个),新冠市场获批时已大幅萎缩。它的真正价值是跑通了 DEL × AI 的干湿闭环,不是单品销售额。 案例 3|GB-0895:一处教科书级的「定义滑动」 Generate:Biomedicines 的 GB-0895 已进入两项全球 III 期(重度哮喘,约 1600 例)——目前走得最远的 AI 工程化抗体。但它是用平台对已上市抗体 tezepelumab 做 AI 优化:改造约 20% 的 CDR 区、亲和力提升约 20 倍,再加 Fc 段突变延长半衰期。 「AI 优化已上市抗体」和「AI 从头设计抗体」,是两种完全不同的主张——前者是今天,后者还在等 Absci ABS-201 这类资产的读数。作为对照:最有钱的 Isomorphic Labs(融资约 26 亿美元),截至 2026 年 9 月,还没有任何一个分子进入人体,首次人体试验目标已推迟一轮。四、为什么化学快、生物慢 瓶颈一:你的数据是死细胞的静态快照。几乎所有测序读出都是细胞裂解后的终态——产生这个终态的动态过程已经丢失。模型学到「这是状态 A、这是状态 B」,很难学到「B 是 A 发炎后的结果」。后果可以直接测量:Nature Methods 2025 年的系统比较发现,深度学习基因扰动效应预测尚未超越简单线性基线。——这是对「更大模型 = 更好生物学」最直接的否证。 瓶颈二:动物模型的天花板传染给了 AI。约 90% 在动物中安全有效的药物,进入人体后失败(行业通行统计)。而 AI 的训练数据恰恰主要来自动物与体外实验——没有人类干预性数据,模型只能继续在小鼠身上「治愈癌症」。 瓶颈三:失败数据不被发表。AI 几乎只在成功结果上训练,学不会「什么会失败」——而这恰恰是药物研发最值钱的能力之一。 行业内部其实也是这么看的。一家头部 AI 制药公司的高管,在公开场合说过意思相近的话: 「现阶段还没有数据来证明 AI 开发的药物可以在临床上提高它的成功率……截至目前,还没有一款真正由 AI 开发的药物走完全部研发流程,成功获批上市。」 —— 一位当事公司高管的公开表述(英矽智能联合 CEO 任峰,2026 上海国际生物医药产业周,据媒体报道)五、各环节真实提速:一张计分卡  所有「提速 50–70%」都发生在漏斗前段;红色那一行,才是决定生死的地方 折算到全周期,数学很残酷:发现 + 临床前提速 30–50%,但只占全周期约 1/3 的时间、不到 10% 的成本;临床开发(约 8 年)和审评商业化,AI 基本没碰动。各环节提速 50–70%,摊到「一款药从立项到上市」,全周期时间节省约 10–20%,成本节省约 3–6%。 这两个数字要分开看:时间那一项更稳,因为各阶段耗时是公开可查的;成本那一项(3–6%)只是量级推算,它依赖「发现 + 临床前占全周期成本不到 10%」这个前提,而这个前提本身是行业通行引用值,我没能核到它的原始出处。当量级提示可以,当测量值不行。 一句话总结:AI 优化的是漏斗前段——宽、便宜、可度量;钱和失败都在漏斗后段——窄、昂贵、由生物学决定。六、黄金产物:三件带走 1. 看到「AI 药物」新闻,先问三个问题:它是 L1 还是 L3?数字是「到 PCC」还是「到获批」?出处是原始论文 / 监管文件,还是公司新闻稿? 2. 判断行业真假繁荣,盯这几个指标:第二、第三个 AI 资产是否出现随机、预注册的 PoC 成功;AI 分子 II 期成功率随样本量增大是否脱离 40%;平台是否被同一家药企复购(诺华扩展 Isomorphic、BMS 扩展 Schrödinger)。不盯:I 期成功率(只证明「像药」)、AUC / F1(基准分数 ≠ 决策质量)、交易头条总额(绝大多数里程碑永远不会支付)。 3. 2026–2029 是判决窗口,不是兑现窗口:rentosertib III 期(首例已给药)、Absci / AbCellera 的首次人体读数、Isomorphic 的第一个临床分子。这批数据整体正面,AI 从「执行支持」升级为「决策主导」;不及预期,行业进入 2–3 年信心收缩期。 最后压轴的一句,留给这个领域里最严格的那篇综述。 「尽管已开发、应用并基准测试了种类繁多的 AI 方法,但其临床相关影响的证据,迄今仍令人失望地有限。」 —— Bender A. 等,Nature Reviews Drug Discovery 2026 年综述(PMID 42567977,可检索核对) 这不是唱衰,而是坐标系:化学已被改写,生物学还在原地。AI 制药真正的判决,不在模型有多大,而在接下来这三年——有没有第二个、第三个分子,用随机、预注册的方式把 PoC 做出来。 📊 炼金投票 · 三问你的判断 💬 也欢迎多说一句:你的领域里,AI 真正落地的是哪一环?分子设计?合成路线?还是……PPT 和组会汇报?留言区我会翻牌。 本文为行业观察,不构成投资建议。数据截至 2026-09-22。文中标注为公开转述、或依赖行业通行口径推算的数字,引用前请二次核实。栏目:AI 炼药室 | MedicinalAlchemy · 把复杂的药学知识,炼成你手边能用的金子。

每次听到人说创新药是新风向，我就有点想笑。是啊，哪里创新了呢？回过头看，这不过是夕阳的最后一抹灿烂的余晖罢了。黄昏过去后呢？大概是漫长的黑暗。 肿瘤药大断代 属于创新药的诸神黄昏 BGM Golden Hour Goodbye  在最后的暮光中狂舞 2026年4月13日，Revolution Medicines公布RASolute 302三期临床试验结果。入组患者都曾接受过治疗，胰腺癌已经转移。研究结果显示，用药组患者的中位总生存期为13.2个月，对照组患者的中位总生存期为6.7个月。研究者计算出的风险比为0.40，p值小于0.0001。 胰腺癌临床试验很少取得这样的结果，许多从业者因此感到了欣喜。 Daraxonrasib抑制的是RAS家族蛋白。1982年，Der、Krontiris与Cooper从一株人肺癌细胞系中分离出其中的KRAS基因，《美国国家科学院院刊》第79卷刊登了这项研究。此后三十年，制药行业一直将RAS列为“不可成药”的靶点。 四十四年后的春天，Daraxonrasib让一批胰腺癌患者获得了比对照组多六个半月的中位生存期。制药行业今天最令人振奋的进展，仍然依靠四十四年前的基础发现。 01 / 07追忆似水年华 “真正的天堂，是那些已经失去的天堂。” ——马塞尔·普鲁斯特 · 《追忆似水年华·重现的时光》 图 01 · 概念插画 1960年，Nowell和Hungerford在费城发现了一条短了一截的染色体。二十五年后，Shtivelman鉴定出BCR-ABL融合转录本。伊马替尼于2001年获得上市批准，这项治疗成果与最初的染色体发现相隔四十一年。 PARP相关药物经历了更长的研发过程。Chambon、Weill和Mandel于1963年首次描述PARP这种酶。2005年4月14日，《自然》同一期刊登了Bryant与Farmer的两篇论文，两项研究确认了PARP作为特定基因缺陷肿瘤治疗靶点的价值。奥拉帕利于2014年获得上市批准，PARP从发现到药物获批经历了五十一年。 PD-1的名称保留了研究者早期的误判。Ishida与Honjo于1992年克隆出这个基因，两人根据它可能参与细胞程序性死亡的判断，为它取了这个名字。十年后，Iwai团队与Dong、Chen团队分别确立了PD-1作为肿瘤免疫靶点的价值，研究者仍然沿用了原来的名称。帕博利珠单抗于2014年获得上市批准。 其他上市肿瘤药所使用的靶蛋白，也有相近的发现时间。Lipinski等人1981年找到TROP2；Nadler实验室1980年鉴定CD20，1983年鉴定CD19；Horoszewicz在1987年做出识别PSMA的单抗；Yamada于1992年克隆SSTR2受体；FAP则由两个团队在1990年分别发现。今天的制药行业已经围绕这些蛋白开发出一款或几款上市药，而研究者对这些蛋白的发现全部早于1993年。 今天在售的重要肿瘤药，都采用了研究者在2010年之前发现的靶蛋白。 LAG-3、DLL3和GPRC5D的研究，容易让人对这条时间界线产生疑问。Woo等人2012年阐明LAG-3在肿瘤免疫中的作用，瑞拉利单抗2022年获批；Saunders于2015年确立DLL3在小细胞肺癌中的价值，塔拉妥单抗2024年获批；Smith在2019年提出用GPRC5D做免疫治疗靶点，talquetamab于2023年获批。三款药都获得了上市批准，研究者对相应治疗价值的确认也都发生在2010年之后。 研究者发现这些蛋白的时间，则要早得多。Triebel在1990年克隆LAG-3，Dunwoodie在1997年克隆DLL3，Bräuner-Osborne在2001年克隆GPRC5D。后续研究补充了这些蛋白在不同细胞表面的分布情况，也找到了利用这些分布特点开展治疗的方法。 融合基因研究也为已知基因找到了新的治疗用途。Kohno在2012年确立RET融合驱动肺腺癌；Arai与Borad在2013年确立FGFR2融合驱动肝内胆管癌；Fernandez-Cuesta于2014年报告NRG1融合；Paik于2015年确立METex14跳读突变的临床可干预性。研究者此前已经认识这些基因，后续工作确认了它们能够驱动的具体肿瘤类型。 另一批工作找到了旧基因之间的关系。WRN与微卫星不稳定性高的肿瘤之间的合成致死关系，确立于2019年；PRMT5·MTA与MTAP缺失的依赖关系，确立于2016年；PKMYT1与CCNE1扩增的关系，确立于2022年；Polθ与同源重组缺陷的关系，确立于2015年。 这些工作确定了已知分子的分布，拓展了它们的治疗用途，也揭示了它们之间的相互关系。 突变型CALR构成了这份名单中的一个例外。2013年12月，Klampfl和Nangalia两个研究组独立在《新英格兰医学杂志》报告：骨髓增殖性肿瘤中存在突变型钙网蛋白。CALR基因末端的移码突变，产生了一段全新的蛋白序列。研究者发现这一突变时，也找到了这段能够作为治疗靶点的新序列。 其他靶点通常需要经历十几到二十年的验证。研究者完成基因克隆后，需要确认基因与肿瘤的关系，并证明阻断它能够产生疗效。化学家依据这些验证结果设计药物分子。CALR的移码突变产生了新的蛋白序列，研究者将这段序列作为识别对象，因而省去了基因发现与靶点发现之间的那段等待。 Incyte据此开发了专门识别突变型CALR的单克隆抗体INCA033989。2025年6月的欧洲血液学协会年会上，公司公布一期剂量递增数据：试验纳入49例经过治疗后耐药或不耐受的高危原发性血小板增多症患者。400毫克及以上剂量组中，86%的患者达到了完全或部分血液学缓解。研究者从报告突变到公布这组临床数据，用时不到十二年；这个项目具有名单上最短的转化周期。 制药行业仍在推出新药、公布试验结果并扩大销售。基础发现的停滞发生在这些工作之前：研究者需要找到一个此前无人认识的分子，并确认它能够引发疾病、接受药物干预。 过去十五年，这项工作交出的新结果是零。原本支持这类发现的研究人员和资金，已经转向其他领域。 02 / 07十日谈 “同情受苦的人，是人之常情。” ——乔万尼·薄伽丘 · 《十日谈》序言 图 02 · 概念插画 1996年，Yu等人在《科学》发表论文，克隆出Werner综合征的致病基因WRN。此后的二十三年里，数据库保存着这个基因的记录。 到了2019年，四个独立团队在十六天内报告了同一个发现：微卫星不稳定性高的肿瘤，对WRN存在合成致死依赖。 Lieb等人的论文取得了最早的发表日期，即3月25日。勃林格殷格翰与维也纳分子病理学研究所等机构开展合作，Lieb等人据此在eLife报告了Project DRIVE的shRNA筛选结果。四天后，IDEAYA Biosciences的Kategaya等人在iScience发表了相同结论。该团队采用了等基因HAP1细胞系统和siRNA敲低方法。 十二天后的4月10日，《自然》同时刊出两篇论文。Broad研究所的Chan等人用CRISPR和RNAi两套平台做了交叉验证；威康桑格研究所的Behan等人则使用Project Score全基因组CRISPR筛选，覆盖324个细胞系、30种瘤型。 4月29日，《自然评论：癌症》的研究亮点介绍Chan那篇论文，也提及另外三个团队近期通过癌细胞系筛选找到了同一依赖关系。 四个实验室使用了相近的材料和方法。它们选用的细胞系存在大量重叠，都属于研究者反复使用的公开体系。TKOv2、TKOv3、Avana和KY等sgRNA文库为这些筛选提供了公开可用的工具，normLRT、CERES和Chronos等统计方法则为相关研究提供了评估选择性依赖的判据。相近的数据和判据，让四个团队几乎同时找到了WRN。 公开的筛选资源为研究者提供了规模化发现靶点的条件。2017年7月，Project Achilles首次大规模公开依赖图谱，覆盖501个细胞系。2018年4月，DepMap门户上线，此后每季度更新。到2024年2月，Pacini等人整合Broad与桑格的数据，已经覆盖930个细胞系、17647个基因。其中500个基因呈现高度选择性的适应度谱，研究者据此提名了370个独特的抗癌靶点。 研究者最终送入临床的合成致死项目只有十几个。Huang、Garraway、Ashworth和Weber曾在综述中指出，CRISPR工具普及后，这类发现大幅增加；Achilles与DRIVE提名、经过充分验证的新可成药靶点仍然有限，PRMT5和WRN是其中最好的例子。 研究者提名了370个候选靶点，送入临床的合成致死项目却只有十几个。成药性问题限制了候选靶点向药物的转化。筛选实验能够证明肿瘤对某个分子具有依赖，药物研发还需要找到能够安全、选择性地阻断这种依赖的化合物。后者要求研究者完成更困难的工作，也决定了患者等待治疗的时间。 六年后，诺华在2025年欧洲肿瘤内科学会年会上公布HRO761首次人体I/Ib期试验的中期分析。35例入组者患有微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的晚期实体瘤，总缓解率为8.6%。 四个团队在十六天里找到了靶点。六年后的首批临床数据记录了三名患者的肿瘤缩小。 03 / 07等待戈多 “什么也做不了。” ——塞缪尔·贝克特 · 《等待戈多》第一幕 图 03 · 概念插画 PSMA单抗于1987年问世，Pluvicto于2022年获得上市批准，两项成果之间相隔三十五年。研究者从1990年发现FAP到2018年将FAPI送入临床，经历了二十八年。1982年的KRAS克隆研究与2026年取得阳性结果的三期试验，则间隔四十四年。 一支风险投资基金通常设定十年的存续期，基金管理者一般在前五年完成新增投资。一家生物技术公司从成立到上市，中位时间接近六年。基金需要在十年内取得回报，而研究者将新发现的靶点验证成药，常常需要三十年以上。这样的期限差异，使基金更愿意接手其他研究者已经完成验证的成果。 药企也在减少对基础发现工作的投入。前二十大生物制药公司2015—2021年申报的138个获批新药中，65%来自外部，并购贡献了41%，内部发明只占28%。2012—2021年，十四家头部药企合计花掉9106亿美元研发经费，平均每个获批新药对应59亿美元。 十几年前，一些药企已经放弃了整个治疗领域的基础研究。2009年4月，赛诺菲叫停十几个在研项目。2010年1月，葛兰素史克关闭英国哈罗的神经科学研发机构，退出抑郁症和疼痛研究。2012年2月，阿斯利康裁撤约2200名科学家。2018年1月，辉瑞退出神经科学早期研究，裁撤300个岗位，终止四个阿尔茨海默病项目。安进在2019年底也终止了神经科学项目。 2025年，阿斯利康再次退出，将阿尔茨海默病、偏头痛和疼痛领域的三个在研药物移出管线。首席执行官帕斯卡·索里奥特当时说：“我们没有办法什么领域都做，中枢神经系统这个领域，或许交给专注于它的其他公司来做会更好。” 研究者首次获得资助的年龄，也反映了基础研究经费紧缩的影响。美国国立卫生研究院的统计显示，2021—2025财年，首次获得R01资助者的中位年龄为42至43岁。拥有博士学位的研究者，其首次获得R01资助的中位年龄从1990财年的36岁升至2016财年的43岁。他们从博士毕业到首次获得R01资助的中位间隔，则从六年延长到十二年。各年龄组获得资助的概率相近，等候时间却翻了一倍。 一名研究者在四十二岁之前，需要用十二年的时间完成其他人设定的研究题目。 长期资助和对失败的容许，会怎样影响研究者的工作？2011年，Azoulay、Graff Zivin与Manso在《兰德经济学杂志》比较了霍华德·休斯医学研究所资助的研究员与美国国立卫生研究院资助的对照组。霍华德·休斯提供长期资助，以人为考核对象，也容许早期失败。受其资助的研究员，总发文量比对照组高39%，进入被引用前1%的论文数量高97%；与此同时，他们的失败论文数量相对自身基线也高出35%。 研究者证明一个靶点成立之前，通常需要面对大量看似失败的实验。当资助考核周期短于验证所需的时间，资助者便会减少对这类实验的支持。 制药行业正在把资金投入其他治疗领域。德勤2026年5月发布的第十六期年度报告，统计了全球前二十大药企2025年的数据：这些药企的预测研发内部收益率为7%；剔除GLP-1和GIP资产后，剩余资产的预测研发内部收益率为2.9%。单个获批资产的平均研发成本，从2024年的22.3亿美元升至2025年的26.7亿美元。肥胖症药物占预测销售总额的比例，2022年还是1%，2025年已达四分之一。 这份报告发布十六年来，肥胖症药物的管线预测价值首次超过了肿瘤药物。 生物技术公司的数量也在下降。上市公司从2021年的977家减至2025年的758家；2025年底，三分之一的公司剩余现金不足以支持一年运营。首次公开募股数量则从2021年的约一百家，降至2025年的八家。 开展临床试验的研究团队，也在争取有限的患者资源。截至2021年底，PD-1和PD-L1单抗的临床试验累计5683项，涉及约300个不同靶点和通路。单药试验计划入组的平均人数，从2014年的892人降至2021年的110人。美国成年癌症患者参加过治疗性临床试验的比例为8.1%；未参加者中，55.6%所在的医疗机构没有与其癌种、分期匹配的试验。 肿瘤药临床成功率在2006—2015年为5.1%，2011—2020年为5.3%。另一个口径下，全领域的一期成功率正在下降：Citeline统计显示，它从2006—2008年的超过75%降至不足40%。两组统计采用了不同的口径，分别反映了肿瘤药研发与全领域一期试验的成功情况。 那批经过验证的靶点，支撑着肿瘤药5.3%的临床成功率。 研究者围绕同一靶点更换药物分子形态，需要承担的风险远低于开发新靶点的风险。制药行业因此依靠既有靶点，维持新药产出。 04 / 07机械复制时代的艺术作品 “在机械复制的时代，消逝的是艺术作品的灵韵。” ——瓦尔特·本雅明 · 《机械复制时代的艺术作品》第二节 图 04 · 概念插画 抗体偶联药物吸引了近年肿瘤研发领域的大量投入，行业通常将这类药物的繁荣归功于靶点发现。但这些靶点在药物中承担的具体作用，提供了另一种解释。 敲除TROP2并未妨碍小鼠存活，也没有损害小鼠正常生育和发育的能力。人类TACSTD2基因的双等位失功能突变，会引发胶样滴状角膜营养不良这种眼病。这些现象说明，TROP2在正常生理中的地位有限，肿瘤对它的依赖同样有限。研究者能够在多种正常组织中检测到TROP2，包括皮肤、宫颈和食管的复层鳞状上皮，以及乳腺、肾脏和胰腺。不同文献对TROP2是否属于驱动基因持有不同看法，部分综述已将它称为促瘤驱动因子。 研究者至今没有确定B7-H3的受体。后续研究未能验证此前提出的TLT-2结合关系，研究者对IL-20RA与PLA2R1的受体身份也仍然只有推测。针对B7-H3的I-DXd已进入IDeate-Lung02三期试验，计划纳入约540例接受二线治疗的复发性小细胞肺癌患者。该试验没有将B7-H3表达水平列入患者的入组标准。 研究者也缺少足够强的表达量与疗效关联证据，来支持严格的患者筛选。ASCENT最终分析认为，使用戈沙妥珠单抗无需检测Trop-2表达。治疗与表达水平的交互作用，在无进展生存期分析中未达到统计学显著性，在总生存期分析中则处于统计学显著性的临界水平。 研究者在更早的生物标志物分析中，根据H-score将患者分成高、中、低表达组。三组用药患者的中位无进展生存期分别为6.9、5.6和2.7个月。这个梯度显示了疗效随表达量升高而提高的趋势，但关联强度尚不足以支持研究者据此筛选患者。HERTHENA-Lung01纳入225例患者，研究者在具有不同HER3膜表达水平的患者中都观察到了疗效。DAISY的HER2免疫组化评分为0的队列中，T-DXd客观缓解率达到29.7%。 这类药物利用靶点标出的细胞表面位置，将载荷送到肿瘤细胞。 研究者发现这些载荷的时间，比发现靶蛋白的时间还要早。Wall与Wani在1966年从中国原产植物喜树的树皮中分离出喜树碱；Kupchan在1972年从Maytenus ovatus中分离出美登素。卡奇霉素来自1980年代中期采于德克萨斯Kerrville的一份白垩土样本；Pettit于1987年从截尾海兔中分离出海兔毒素10；研究者于1965年就已报告吡咯并苯二氮卓类母核蒽霉素的合成与结构。 第一制药在1995年做出水溶性的六环喜树碱exatecan，今天广泛使用的DXd是它的衍生物。SN-38是伊立替康在体内代谢生成的活性产物，同样源自喜树碱。六款抗体偶联药物使用喜树碱衍生物作为载荷，另有十一款使用微管抑制剂。唯一称得上现代设计的是2026年获批的pivekimab sunirine所用IGN烷化剂。其余载荷，几乎都来自六十年代至八十年代分离的天然产物。 靶蛋白的发现时间落在1980年前后至2001年，载荷的分离时间落在1965—1987年。近年的研究主要改进了连接子的化学设计，并提高了偶联比例的控制精度。这些成果推动了药物制造工艺的进步。 对啊，只是工艺。 05 / 07西西弗神话 “必须想象西西弗是幸福的。” ——阿尔贝·加缪 · 《西西弗神话》 图 05 · 概念插画 德里克·洛威在《化学世界》写过，蛋白质结构信息极少成为药物发现项目的限速步骤。他谈的是AlphaFold这类结构预测模型：小分子与靶点的结合会改变靶点构象，而研究者缺少模型训练所需的配体结合态结构数据。 2025年接受Bio-IT World采访时，洛威指出了两个更大的障碍：靶点选择和人体毒性预测。目前的人工智能还无法解决这两个问题，而这两个问题导致了大多数药物发现项目的失败。 几家从事人工智能制药的公司，已经公布了各自项目的临床结果。2020年1月30日，Exscientia与大日本住友制药将DSP-1181送入一期临床，宣称从设计到临床只用了不到一年，远短于行业平均的四年半。后来，住友因一期结果未达预期标准而终止项目。Exscientia的另一款药EXS-21546也遭终止；2024年，公司以约6.88亿美元被Recursion收购。 BenevolentAI的BEN-2293在二期a试验中达到了安全性和耐受性要求，疗效结果却是阴性。Recursion于2025年5月5日终止四个项目，其中治疗脑海绵状血管畸形的REC-994，在400毫克剂量组取得的结果与疾病自然病程一致。6月10日，公司宣布裁员两成。合并时，两家公司曾宣称十八个月内会有十项临床读出。 英矽智能的rentosertib二期a试验于2025年发表于《自然·医学》。研究者将71名入组者随机分入安慰剂组与三个剂量组，各组包含十七至十八人。试验为患者安排了十二周的治疗，并将安全性设为主要终点。研究者将FVC列为探索性终点。每日一次、每次60毫克剂量组的患者，其FVC平均增加了98.4毫升；安慰剂组患者的FVC平均减少了20.3毫升。论文作者指出，试验的样本量较小，研究地点集中，随访时间较短。 研究者判断靶点是否正确，仍然需要生物实验和人体临床试验提供证据。这类验证通常需要十五年以上，细胞实验、动物实验和患者的临床观察，共同决定了验证所需的时间。 人工智能的能力持续提升，新药研发的进度却在放慢。制药行业仍然需要解决生物实验和临床验证中的问题。 06 / 07百年孤独 “多年以后，面对行刑队，奥雷里亚诺·布恩迪亚上校将会想起那个遥远的下午……” ——加西亚·马尔克斯 · 《百年孤独》开篇节选 图 06 · 概念插画 今天受到关注的研发项目，也反映了制药行业对既有发现的依赖。 Daraxonrasib所属的泛RAS抑制剂，作用于RAS家族；1982年从人肺癌细胞系中克隆出的KRAS，是其中一员。Schulze等人在2023年8月的《科学》报告了这款药的三元复合物机制：小分子重塑亲环蛋白A的表面，使其能够结合活性状态的RAS。这项研究提出了新的化学方法，同时沿用了研究者对靶蛋白、突变和通路的既有认识。 研究者在上世纪九十年代已经认识PRMT5这种酶。1981—1982年的研究报告了MTAP缺失细胞可被选择性杀死的现象，2016年的研究确立了PRMT5·MTA相关依赖。Mirati的Smith于2022年提出协同抑制剂的化学概念。TNG462联合daraxonrasib，用于MTAP缺失且RAS突变的转移性胰腺癌，在12例患者中取得92%的客观缓解率。 研究者于1996年发现WRN基因，并于2019年确立了它与微卫星不稳定之间的依赖关系。 研究者于2001年发现B7-H3，但至今仍未确定它的受体。I-DXd的IDeate-Lung01二期主分析纳入137例患者。研究结果显示，确认客观缓解率为48.2%，中位总生存期为10.3个月。该药的PDUFA审批日期为2026年10月10日。 1996年的研究鉴定出了KAT6A和KAT6B。Turner-Ivey等人在2014年确立其管腔型乳腺癌依赖靶点价值。prifetrastat与氟维司群的联合治疗，在43例患者中取得了30.2%的客观缓解率。研究者正在开展三期KATSIS-1试验。 Gallo等人于2022年确立了PKMYT1与CCNE1扩增的依赖关系。两个实验室于2015年在同一期《自然》背靠背发表论文，报告了Polθ与同源重组缺陷的关系。2024年的研究则确立了KIF18A与染色体不稳定的关系。靶向CDH6的药物取得了突破性疗法认定，研究者正在开展raludotatug deruxtecan的三期REJOICE-Ovarian01试验。 研究者在1982年、上世纪九十年代、1996年和2001年发现了这些蛋白，又在2015年、2016年、2019年、2022年和2024年确认了旧蛋白之间的关系。这份名单采用的最新致癌分子，仍然来自2001年的发现。 突变型CALR需要单独列出。研究者于2013年发现该突变及其产生的新蛋白，并据此开发了治疗药物。突变、蛋白和药物都产生于2010年之后，使CALR成为这份名单中唯一的例外。相关药物针对的适应症，是一种血液病。 1966年，Wall与Wani分离出喜树碱时，在论文标题中将它称为一种新的生物碱类白血病与肿瘤抑制剂。当时的Wall已经五十岁，Wani已经四十一岁。六十年后，研究者将这个分子装到抗体上，再将它送入乳腺癌患者的肿瘤细胞。 1982年，Der分离出了KRAS。此前一年，他取得了博士学位。那时候的研究者拥有充足的研究时间。 07 / 07长日将尽 “黄昏是一天中最美好的时光。” ——石黑一雄 · 《长日将尽》 图 07 · 概念插画 肿瘤药研发的断代，发生在基础发现与后续开发之间。上一代研究者留下的分子、靶点和作用机制，仍在支撑今天的临床试验；新一代研究却没有提供足以接续它们的发现。 药企可以改进药物的递送方式，提高选择性，也可以让更多患者从旧靶点中获得收益。这些进步具有真实的治疗价值，但它们无法证明新的基础发现正在增加。 漫长的开发周期掩盖了这种变化：几十年前的研究还在转化为新药，今天减少的探索却要等到多年以后，才会表现为患者缺少新的治疗选择。当资本的退出期限决定了项目的取舍，当研究者必须先证明成果可期才能获得探索的时间，行业就会反复奖励那些已经得到验证的答案。 人工智能能够加快分子的设计，企业能够扩大临床试验的规模，而这些能力都无法替代对未知机制的发现。 医药行业因此迎来了一次黄昏。 旧发现仍在延长患者的生命，也让这个行业维持着繁荣的表象；这种繁荣掩盖了下一代发现的缺席。 黑夜还没有到来，我们仍然看得见光，但眼前的光来自过去。 尾声 / SONGGolden HourGoodbye 我们吃着冰淇淋，穿着银色舞鞋，用一支舞迎接世界的落幕。 VERSE 1 Streetlights blink like fireflies along the avenuePeach light on the telephone wires, melting into blueWe buy the last two ice creams as the sirens find a tuneYour silver shoes are full of sand; we're dancing on the moon PRE-CHORUS Count it down from ten, your fingers holding mineThe ocean lifts a little, spilling over every line CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky VERSE 2 Newspapers go wheeling where the buses used to runA wedding veil of chimney smoke comes floating past the sunYou stick a yellow flower in the button of my coatWe send our little wishes out on paper dinner boats PRE-CHORUS Count it down from ten, your fingers holding mineThe ocean lifts a little, spilling over every line CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky BRIDGE Your shadow on the pavement, my ribbon in your hairA record skipping softly in the empty summer airYou turn and bow; I take your handOne more spin above the sand FINAL CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky OUTRO Goodnight, goodnight, the radio glowsRound and round on our tiptoesGoodnight, goodnight, the tide comes throughOne last turn, and I'm with you 肿瘤药大断代 · END