KRAS G12D inhibitors(Ori Pharmaceutical)

整理：肿瘤资讯来源：肿瘤资讯2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）已圆满召开。美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）Zev A. Wainberg教授团队的一项关于新型口服KRAS G12D抑制剂INCB161734单药或者联合化疗治疗晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的I期研究成果入选口头报告专场（摘要号654），引发学界高度关注。胰腺癌素以“癌中之王”著称，KRAS G12D突变是PDAC最常见的致癌驱动突变之一，而KRAS长期被视为“不可成药”靶点。随着KRAS G12C抑制剂相继获批，以及多款KRAS G12D抑制剂进入临床研究，胰腺癌正迎来从化疗向精准靶向治疗转变的关键节点。【肿瘤资讯】特邀解放军总医院苟苗苗教授与美国Zev A. Wainberg教授进行了一场TOP TALK，围绕KRAS G12D抑制剂靶向治疗的作用机制、临床数据、耐药应对及未来方向进行了深入探讨。苟苗苗 教授解放军总医院解放军总医院 肿瘤内科副主任医师，副教授日本国立癌研医院高级访问学者北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员北京抗癌协会胃癌专委会常委CSCO胰腺癌、胆道癌、抗肿瘤药物安全、老年肿瘤防治专委会委员中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员中国医师协会结直肠肿瘤MDT学组委员、医工融合与智能医学学组委员中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复专委会委员长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识、2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》、中国胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2024版）Zev A. Wainberg 教授美国UCLA大卫格芬医学院美国UCLA大卫格芬医学院内科与外科教授美国UCLA胃肠肿瘤项目 联合主任美国UCLA早期临床研究项目 主任美国UCLA胰腺癌研究项目、结直肠癌中心及上消化道肿瘤中心 医学主任Jonsson综合癌症中心（JCCC）核心成员美国临床肿瘤学会（ASCO）临床试验委员会委员、科学审查委员会委员美国癌症研究协会（AACR）临床试验委员会委员长期致力于消化道肿瘤（胃癌、食管胃结合部腺癌、胰腺癌、结直肠癌）的综合治疗及药物研发主导多项早期及关键性临床试验，在国际顶级期刊发表多篇高影响力学术论文KRAS G12D抑制剂INCB161734的作用机制：ON/OFF双重抑制有何独特之处？苟苗苗教授：我们知道目前有很多KRAS抑制剂正在研发中，KRAS G12C抑制剂已经获批，现在又有多个KRAS G12D抑制剂涌现。据我了解，您研究的INCB161734是一种可以同时作用于KRAS的ON和OFF状态的抑制剂，能否为我们解释一下它的作用机制？Zev A. Wainberg教授：确实，现在KRAS抑制剂种类繁多，容易让人困惑。我们可以根据靶点特异性来区分它们——早期的G12C抑制剂是高度等位基因特异性的，现在的G12D抑制剂也可以进一步细分。有些药物完全阻断KRAS的ON状态（活性状态），其中一些是共价抑制剂；而另一些药物可以在KRAS循环于活性和非活性状态之间时发挥作用。INCB161734这款药物可以同时阻断ON和OFF两种状态。苟苗苗教授：它为什么能够同时阻断两种状态呢？Zev Wainberg教授：INCB161734是一种非共价结合的抑制剂，不是完全、牢固地结合在某一种状态上，而是可以与ON和OFF两种状态都结合。这个分子在化学合成时就被设计成能够同时阻断两种状态。苟苗苗教授：我知道其他一些药物只阻断ON状态，所以这款药物的机制确实不太一样。Zev Wainberg教授：是的。这款药物的策略就是同时结合活性状态和非活性状态，即GDP结合态和GTP结合态，这是它的分子设计理念。等位基因特异性抑制剂 vs 泛RAS抑制剂：如何选择？苟苗苗教授：目前我们既有等位基因特异性的KRAS抑制剂（如G12C、G12D、G12V特异性抑制剂），也有泛KRAS和泛RAS抑制剂。靶点覆盖范围越广，可能带来更多脱靶毒性，比如皮疹、口腔黏膜炎等。您认为我们应该优先选择特异性抑制剂，还是广谱抑制剂？Zev A. Wainberg教授：您说得很对，这确实是一个“利弊权衡”的问题。泛RAS抑制剂因为会阻断野生型RAS，一般来说毒性更大——疲劳、皮疹等副作用更明显。泛KRAS抑制剂虽然不阻断野生型RAS，但会抑制其他KRAS亚型，毒性也会稍高一些。等位基因特异性药物的全身毒性相对较低，但也有一定的胃肠道毒性。关于哪种策略更优，目前学术界存在两种观点：一些专家认为应该从泛RAS抑制剂起步，以覆盖可能出现的耐药突变；另一些专家则认为应该先用等位基因特异性药物，避免不必要的毒性。坦率地说，我们目前还不知道答案。我认为在未来几年内，我们会通过临床试验来回答这些问题——先用G12D抑制剂再用泛RAS抑制剂，还是先用泛RAS再用G12D，或者两者联合使用，这些都是正在进行的临床研究方向。疫苗与CAR-T细胞疗法：胰腺癌免疫治疗的前景如何？苟苗苗教授：除了小分子抑制剂，还有蛋白降解剂、KRAS疫苗等新型治疗策略。您认为疫苗在KRAS靶向治疗领域有前景吗？Zev A. Wainberg教授：我参与过多项疫苗研究，我认为某些疫苗确实有潜力，但不适合晚期胰腺癌的治疗场景。疫苗发挥作用需要时间来激发免疫反应，这在转移性胰腺癌患者中很难实现，即使是一线治疗的转移性胰腺癌也是如此。我认为疫苗更适合微小残留病灶的情况，比如术后辅助治疗、高复发风险的患者。在这种场景下使用疫苗比直接用于晚期患者更合理。苟苗苗教授：那么CAR-T细胞疗法呢？美国目前有相关研究吗？Zev A. Wainberg教授：有一些，但非常早期，非常实验性。我认为CAR-T在胰腺癌领域还没有到可以常规考虑的阶段，毕竟胰腺癌的微环境更具挑战性。CAR-T在这个适应证中还不够成熟。INCB161734用于晚期/转移性PDAC研究数据解读：单药与联合治疗苟苗苗教授：接下来谈谈您的研究。该研究设计了两个队列，一个是INCB161734单药治疗，另一个是联合标准化疗（GEMNabP或mFOLFIRINOX）。我们看到INCB161734单药1200 mg qd剂量组的耐受性良好，在后线治疗患者中的ORR达到约37%。但联合治疗队列的ORR似乎较低，即使是一线或二线患者，入组人数也比较少。您如何理解这一现象？Zev A. Wainberg教授：我认为联合治疗数据还处于早期阶段。我们报告时并没有呈现成熟的联合治疗疗效数据，主要是因为数据截止时间较早，INCB161734联合化疗的最高剂量组刚刚开始入组。实际上，自那以后，我们已经完成了联合治疗队列的剂量爬坡和扩展队列的入组，我们对结果相当满意。联合治疗数据的问题在于需要更长的随访时间。一线治疗患者需要在研究中观察足够长的时间，才能达到6个月以上的中位PFS。目前我们还没有这样的数据成熟度，但随着时间推移会逐渐获得。苟苗苗教授：那么III期研究现在正在进行吗？Zev A. Wainberg教授：正在启动中，首例患者入组预计在未来2个月内。启动III期研究的决策是基于INCB161734单药的抗肿瘤活性和联合化疗数据——两者都令人振奋。III期研究的设计是允许医生或患者选择他们偏好的化疗方案，然后加上INCB161734，而不是强制规定某一种化疗方案。化疗联合方案的选择与毒性管理苟苗苗教授：根据您的经验，双药化疗（GEMNabP）和三药化疗（mFOLFIRINOX）哪个与KRAS抑制剂联合时耐受性更好？Zev A. Wainberg教授：总体来说，三药化疗加KRAS抑制剂会更困难一些，毕竟是4种药物联合，药物数量多了。而且mFOLFIRINOX本身就有一定的胃肠道毒性，与KRAS抑制剂的毒性可能会叠加。GEMNabP的胃肠道毒性相对较小，可能更容易与这类口服药物联合。不过我认为III期研究中这两种方案都会存在。苟苗苗教授：说到毒性，为什么几乎所有KRAS G12D抑制剂都会引起恶心、呕吐等胃肠道反应？Zev A. Wainberg教授：这确实是一个普遍现象，我也不完全清楚原因。我推测可能与G12D等位基因的生物学特性有关。目前公开报道的大多数G12D抑制剂都有一定程度的胃肠道毒性，包括恶心或腹泻。不过毒性程度因药物而异，大多数是1-2级，很少是3级。苟苗苗教授：您的报告中指出毒性主要出现在第一周期，之后会减轻？Zev A. Wainberg教授：是的，根据我的经验，毒性在第二周期开始确实会减轻。一部分原因是患者产生了耐受性，另一部分是我们采取了毒性管理策略，比如预防性使用止吐药或止泻药。第一周期确实更难熬，之后会逐渐改善。NGS检测与ctDNA液体活检的临床应用苟苗苗教授：在美国，所有患者都会做NGS检测来检测KRAS突变吗？Zev A. Wainberg教授：越来越多的患者在做NGS检测，但不一定都是组织检测。现在很多患者是基于血液NGS（ctDNA检测）入组临床试验的。在这项研究中，约25%的患者是通过ctDNA检测入组的，III期研究也接受基于血液的检测结果。我认为越来越多的医生正在朝这个方向发展。因为对于KRAS检测，血液检测的敏感性约为95%。如果想快速获得KRAS突变状态的答案，血液检测就足够了。苟苗苗教授：在肠癌BREAKWATER研究中，ctDNA检测结果与组织检测的一致性相当高。在您的研究中，ctDNA检测的表现似乎也很好，尤其是当患者没有足够的组织标本进行检测时。Zev Wainberg教授：是的，选择血液检测通常有两个原因：一是组织标本不足，二是时间因素——血液检测更快。如果在门诊有一位患者需要尽快获得结果，通常一周内就能拿到血液检测报告，而组织检测至少需要两周。苟苗苗教授：那么ctDNA检测在美国对患者是免费的吗？Zev A. Wainberg教授：不是免费的，但保险公司现在为很多这类检测提供报销。苟苗苗教授：您会在每个治疗周期都为患者做ctDNA检测吗？Zev Wainberg教授：不是每个周期都做。通过ctDNA监测等位基因频率来评估对治疗的反应，这并不是常规操作，而是我们在临床研究中才会做的。但在基线阶段，为了获得肿瘤基因组特征的初始信息，ctDNA检测是会做的。基因组学特征、耐药机制与克服耐药策略苟苗苗教授：在您的报告中提到了早期临床基因组学分析，我很想了解基因组特征与疗效的相关性，但似乎没有发现明显的相关基因？Zev A. Wainberg教授：是的，除了KRAS之外，大多数患者的基因组特征是典型的胰腺癌profile——KRAS CN、CDKN2A、SMAD4等。我们没有发现与疗效明显相关的特定突变。不过，这项研究有一个有趣的发现，与其他KRAS抑制剂研究一致：当患者出现疾病进展时，可以通过ctDNA检测早期发现——类似于CA199肿瘤标志物，可以看到KRAS等位基因频率升高，与影像学进展时间相近。最常见的耐药机制之一是KRAS基因的继发性扩增。当我们用抑制剂阻断KRAS点突变时，肿瘤的代偿机制往往是扩增KRAS基因。我们在这个药物中观察到了这一现象，临床前模型中也看到了，其他KRAS抑制剂也有类似报道，这在文献中已经发表过多次。苟苗苗教授：我们应该如何克服这些获得性耐药？Zev A. Wainberg教授：一种策略是联合治疗，也许联合化疗能够延缓获得性突变的出现。另一个希望是将KRAS抑制剂与其他能抑制基因扩增的药物联合使用——比如两种抑制剂联合，或者抑制剂加抗体药物偶联物（ADC），希望通过互补机制减少耐药突变的出现。但这需要我们花很多年时间来找出最优策略。一旦KRAS抑制剂获批——我们希望会的——我们还需要更多时间来探索最佳的长期联合策略。趋势：晚期胰腺癌治疗格局正在逐步改变苟苗苗教授：晚期胰腺癌化疗的疗效一直不理想，您认为KRAS G12D抑制剂会改变临床实践吗？Zev A. Wainberg教授：我希望我们能尽快在至少一部分患者中替代化疗。接下来的问题是：我们是否需要在这些抑制剂基础上联合化疗，还是抑制剂单药就足够了？目前已经有研究在探索这个问题，但可能还需要几年时间才能得到答案。苟苗苗教授：至少我们在不断前进。Zev A. Wainberg教授：是的，从现在开始，我认为这是一个令人兴奋的时期。每6个月，我们都会在大型学术会议上看到KRAS抑制剂的新进展。入组患者越多，数据越成熟，我们就越能回答这些关键问题。这对胰腺癌研究来说是非常激动人心的时代。苟苗苗教授：非常感谢您的分享。Zev A. Wainberg教授：感谢你们的邀请，期待在下次会议上再见面。责任编辑：肿瘤资讯-Marie 排版编辑：肿瘤资讯-Marie 版权声明 版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。