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同写意20岁庆！第五届全球生物医药前沿技术大会报名开启！“意”同创新，穿越周期。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！5月初，阿斯利康宣布完成对法国基因疗法公司Cellectis高达1.4亿美元的增值投资，再次将Cellectis带到了众人眼前。如果用一条曲线来描绘Cellectis的发展之路，走势可以说是陡峭的。Cellectis成立于1999年，最初专注于基因编辑技术的开发。通过引入曾经风光一时的第二代基因编辑技术TALEN，研究通用型CAR-T疗法受到追捧。但没两年，CRISPR技术横空出世，风靡整个生物界。TALEN迅速被CRISPR光芒掩盖，而将TALEN作为核心技术的Cellectis不出意外地没落了，一度濒临破产。不过，作为通用型CAR-T细胞研发的先行者，Cellectis又神奇地翻过了崎岖的山头。2015年，Cellectis一款通用型CAR-T产品成功救治一名患白血病的1岁小女孩，患儿获得了CR且5年未复发，引起极大关注。Cellectis绝处逢生，并在当年成功登录美国纳斯达克。好景不长，这款救起Cellectis的产品后继无力，曾经看好它们的公司也在不同程度上“撤退”。2022年，Cellectis带着UCART20x22重新进入业界视野。当年8月，它宣布FDA已批准一项IND申请，以启动对复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的临床试验，2023年披露的数据非常亮眼，但也没能拯救日渐低迷的市值。自上市以来，Cellectis市值蒸发超过90%。截至5月10日收盘，其市值为2.20亿美元。从二级市场的反应来看，大家显然对Cellectis技术和产品的未来有些担忧，毕竟数据再好，没有一款上市产品是个不争的事实，且通用CAR-T暴露出来的极大的安全风险问题，以及CRISPR技术的“碾压”，无疑给Cellectis施加了多重压力。在获得阿斯利康投资前，Cellectis手上的现金流已经难以支撑公司继续走下去。1一眼定余生Cellectis的核心技术是转录激活子样效应子核酸酶——TALEN（transcription activator-like effector nuclease），也称为第二代基因编辑技术，在2011年引入自爱荷华州立大学和明尼苏达大学。图源：Cellectis官网TALEN技术诞生于2009年，彼时，在第一代基因编辑技术锌指核酸酶技术（ZFN）的垄断和技术局限性下，科学家们在基因编辑领域已经困扰多年。该技术基于一类从转录激活因子样效应物（TALEs）衍生的蛋白质，这种用于基因编辑的核酸酶结构是一种融合蛋白，一部分来自转录激活物类似的特殊效应器TALE，另一部分是可以与II型限制性内切酶的核酸酶域相融合的部分，可以定位在特异的DNA序列上。TALENs结构示意图TALEN具有的高精度和设计简便性，一出现便迅速霸榜基因编辑领域，直接取代了ZFN，收获一众“粉丝”。2011年，Nature Methods将TALEN技术列为年度技术，Science紧随其后，2012年将之列入年度十大科技突破，针对该文的评论更是给予它基因组的巡航导弹技术的美誉。很快，各大生物公司相继推出自己的TALEN产品。Addgene机构出售单个TALEN质粒，Golden Gate拥有TALEN 2.0试剂盒（来自Dan Voytas实验室），Life Technologies可提供定制TALEN——GeneArt Precision TAL。Cellectis的子公司Cellectis Plant Sciences和Cellectis Bioresearch也分别推出了开发农业用途的TALEN，以及出售定制和预制的酶。Cellectis则致力于将TALEN应用到研发通用型CAR-T产品中。但操作繁琐、实用性受限（没有为可能寻找的所有基因序列创造核酸酶，且可能无法做到）和脱靶等问题阻止着TALEN技术的进一步提高，也限制了其应用和推广。更致命的是，CRISPR出现了。拥有诺贝尔奖加成的CRISPR操作简便、周期短、成本低，目前已成为主流的基因编辑工具。被追捧的永远只有第一名，但Cellectis很专一，依然继续在研究TALEN这把“剪刀”。2“通用”难成药去年底，全球首款CRISPR基因编辑疗法Casgevy获得FDA批准治疗镰状细胞病，再次将CRISPR推上流量顶峰。随着CRISPR基因编辑技术的热度越来越高，属于Cellectis的光环也越来越淡。不过Cellectis执着于TALEN的原因也很简单，他看好这项技术在通用型CAR-T中的前景。2015年，在合作产品UCAR-T19（通用CD19 CAR-T）的临床试验中，1岁小女孩Layla Richards被成功救治，Cellectis因此收获了无数鲜花和掌声，也肯定了自己的努力方向。但短暂的流量过后，Cellectis陷入了长久的沉寂。之后的时间里，这家公司的通用型CAR-T频繁爆出严重的安全事件，3年内经历了2次“死亡危机”。2017年，在Cellectis针对母细胞浆样树突状细胞瘤和急性髓细胞性白血病患者开展的I期临床试验中，一名患者在接受UCRAT123治疗的第8天经历了5级CRS和4级CLS（毛细血管渗漏综合征），并在第9天死亡。第二次的死亡事件发生在2020年，另一款通用型CAR-T（UCAR-TCS1A）的临床试验中。一名多发性骨髓瘤患者接输注UCAR-T CS1A出现CRS，并在治疗25天后死于心脏骤停。通用型CAR-T的安全性问题并不是个例，除了Cellectis之外，Allogene、CRISPR Therapeutics等头部通用型CAR-T企业也经历了不同程度的安全性事件。2022年，来自Celyad Oncology的一款同种异体CAR-T疗法CYAD-101-002的Ib期临床试验收到了两起死亡案例报告，决定自愿暂停临床试验。2021年，一位患者在接受Allogene旗下的同种异体CAR-T候选药物ALLO-501A治疗后，出现1级CRS和2级ICANS两种不良反应，在为评估全血细胞减少症而进行的骨髓活检中检测到了染色体异常，这一现象或许会导致患者发生癌症风险。刚声名鹊起的CRISPR Therapeutics也未能幸免。2020年，一位患者在接受其通用型CAR-T细胞疗法CTX110治疗52天后死亡。当然，也不都是坏消息。2022年底，来自Atara的Ebvallo （tabelecleucel）获EC批准在欧盟上市。作为全球唯一一款UCAR-T疗法，Ebvallo还是带给了业界不少信心。3合作焕发新生？Cellectis如今的股价已经跌到地板，阿斯利康增持之前，现金流也已捉襟见肘。与略显窘迫的现状不同的是，这家法国公司也曾是业界眼中的“香饽饽”。在UCART19成功救治白血病女孩的前一年，施维雅（Servier）和辉瑞就对这家法国生物技术公司抛出橄榄枝，分别用1000万美元、8000万美元的预付款开始了一段相伴之路。辉瑞更在后来收购了Cellectis少部分股份，并在2015年初被传闻考虑收购该公司。值得一提的是，与Cellectis合作开发通用型实体瘤的Allogene，在当时也拥有一部分开发和商业化UCART19的独家权利。不过，UCART19的成果表现有限，施维雅更是于2022年直接退出了该项目。在癌症患者中，CAR-T细胞疗法有严重的副作用，可能导致致命的CRS和神经毒性。但在自身免疫性疾病中，这些似乎是可管理的。去年底，Nature报告了CAR-T治疗自身免疫性疾病取得的突破。根据美国血液学会会议上公布的数据，CAR-T疗法让15名患有自身免疫性疾病的患者重获新生。阿斯利康也许正是看中了Cellectis技术在自身免疫性疾病中的可能性。此番布局CAR-T赛道，从Cellectis角度来说，Baird分析师Jack Allen的评价是“交易的完成是积极的”，因为这至少维持Cellectis运营到2026年。Cellectis也不需要使用自己的资金来开发交易中涉及的药物。早在2023年11月，Cellectis就与阿斯利康达成合作协议，得到后者2.45亿美元投资。当时Cellectis的股票大涨约180%。此次阿斯利康的增资之后，Cellectis一共交出了44%的股份，30%的投票权以及两个董事会席位。目前，Cellectis有三个全资拥有的CAR-T候选项目正在针对血癌进行临床开发，预计2024年将分享每个项目的最新数据。Cellectis的目标是确定针对CD22和CD20xCD22的CAR-T细胞疗法的二期推荐剂量，并分享其CD123资产的双剂量数据。Cellectis CAR-T疗法在研管线，图源：Cellectis官网自免之外，Cellectis也在寻找新的化合机会。2021年，Cellectis和Cytovia Therapeutics两次宣布合作，用于开发TALEN基因编辑的iPSC衍生NK细胞（iNK）和CAR-NK细胞，以最大限度地降低脱靶效应的风险并释放NK细胞的全部潜力，进行细胞治疗。这家法国企业成立的时间不短，但一直在大幅的起落之间穿行，前路依然扑朔迷离，期待他的坚守能够换来成功。参考文献：1、AstraZeneca ups stake in Cellectis in latest cell therapy bet；biopharmadive2、阿斯利康“搭救”通用CAR-T先驱；药渡3、基因编辑III TALENs；万悟Ethereal4、基因组编辑三大利器：TALEN、ZFN和CRISPR/Cas；癌图腾5、Nature报告：“一切都消失了！”CAR-T治疗红斑狼疮、重症肌无力等自身免疫性疾病取得突破性效果更多优质内容，欢迎关注↓↓↓