Treatment of sickle cell disease (SCD) has traditionally focused on symptomatic and preventative care. Recent advances in novel therapeutic developments, likely to be orphan-designated, are anticipated to carry a substantial price tag. This study assesses the potential budget impact of adopting disease-modifying treatments, crizanlizumab and voxelotor, and pioneering CRISPR gene-edited therapy, CTX001, in the Belgian healthcare system.

METHODS:

The perspective of the Belgian healthcare payer (RIZIV-INAMI including patient copayments), a 5-year horizon with a 2-10% uptake of disease-modifying interventions, and a 2% uptake of CTX001 were considered. Data, encompassing target population, current (chronic and acute management, curative hematopoietic stem cell transplantation) and new (crizanlizumab, voxelotor, and CTX001) interventions, clinical effectiveness, adverse events, healthcare resource utilization, and associated costs, were gathered through a comprehensive literature review (first phase) and two Delphi panels involving hematologists (second phase). The cost difference between a "world with and without crizanlizumab, voxelotor, and CTX001" was calculated to obtain the budget impact. Three scenario analyses were conducted: a 5-13% and 4% uptake analysis, a 10-18% and 8% uptake analysis, respectively for disease-modifying treatments (crizanlizumab and voxelotor) and CTX001, and a 0% crizanlizumab uptake and managed entry agreements analysis . A ± 20% univariate sensitivity analysis was performed to test the robustness of the analysis.

RESULTS:

The total five-year cumulative budget impact was estimated at €30,024,968, with 91% attributed to drug acquisition costs. The largest budget impact share was for CTX001 (€25,575,150), while crizanlizumab (€2,301,095) and voxelotor (€2,148,723) was relatively small. In scenarios one and three, a two-fold increase of the cumulative budget impact to €60,731,772 and a four-fold increase to €120,846,256 from the base case was observed. In scenario three, this budget impact decreased by 63% to €11,212,766. Patient population size, number of treated patients, and drug costs influenced the analysis the most, while discontinuation, acute crisis, and adverse event rates had comparatively minimal impact.

CONCLUSIONS:

Belgian decision-makers may consider alternative financing models, such as outcome-based risk-sharing agreements or annuities, to ensure sustainable coverage of these treatments. This study adheres to recommended practices for assessing budget impact of orphan drugs, distinguishing it from earlier studies with potentially weaker methodologies.

2021-12-10·Hematology. American Society of Hematology. Education Program3区 · 教育学

β-Thalassemia: evolving treatment options beyond transfusion and iron chelation

3区 · 教育学

Review

作者: Langer, Arielle L. ; Esrick, Erica B.

Abstract:

After years of reliance on transfusion alone to address anemia and suppress ineffective erythropoiesis in β-thalassemia, many new therapies are now in development. Luspatercept, a transforming growth factor–β inhibitor, has demonstrated efficacy in reducing ineffective erythropoiesis, improving anemia, and possibly reducing iron loading. However, many patients do not respond to luspatercept, so additional therapeutics are needed. Several medications in development aim to induce hemoglobin F (HbF): sirolimus, benserazide, and IMR-687 (a phosphodiesterase 9 inhibitor). Another group of agents seeks to ameliorate ineffective erythropoiesis and improve anemia by targeting abnormal iron metabolism in thalassemia: apotransferrin, VIT-2763 (a ferroportin inhibitor), PTG-300 (a hepcidin mimetic), and an erythroferrone antibody in early development. Mitapivat, a pyruvate kinase activator, represents a unique mechanism to mitigate ineffective erythropoiesis. Genetically modified autologous hematopoietic stem cell transplantation offers the potential for lifelong transfusion independence. Through a gene addition approach, lentiviral vectors have been used to introduce a β-globin gene into autologous hematopoietic stem cells. One such product, betibeglogene autotemcel (beti-cel), has reached phase 3 trials with promising results. In addition, 2 gene editing techniques (CRISPR-Cas9 and zinc-finger nucleases) are under investigation as a means to silence BCL11A to induce HbF with agents designated CTX001 and ST-400, respectively. Results from the many clinical trials for these agents will yield results in the next few years, which may end the era of relying on transfusion alone as the mainstay of thalassemia therapy.

项与 CTx-001 相关的新闻（医药）

2023-05-30

·药时代

近14亿美元，4月Biotech融资事件预示着哪些趋势？

4月，美国及欧洲的生物医药行业共发生26起融资事件，融资规模达13.77亿美元，其中值得关注的有：抗体偶联药物（ADC）公司领域：ADC是4月融资事件最多的领域，共有4家公司完成融资：TORL BioTherapeutics、Alentis、Adcentrx、Adcendo，这也是当下最火爆的Biotech细分领域之一，阿斯利康、辉瑞等大药企的合作与并购也发生在该领域；放射性癌症治疗药物领域：该领域逐渐得到大药企的关注，仅在2个月内，诺华和拜耳分别与Bicycle(NASDAQ:BCYC）达成了高达17亿美元的放射性药物的合作协议，专注于放射疗法的Abdera Therapeutics也是在4月获得了1.42亿美元的融资。1、Orbital Therapeutics：下一代RNA疗法公司4月26日，Orbital Therapeutics宣布完成2.7亿美元的A轮融资，本轮融资由ARCH Venture牵头，老股东a16z Bio 和Newpath以及新投资人Abu Dhabi Growth Fund、Redmile Group、Invus等机构跟投，这是今年以来Biotech领域最大规模的融资。2022年9月，Orbital Therapeutics由基因编辑领域领投羊Beam Therapeutics的分拆，并由ARCH Venture等知名机构投资设立，专注于开发“下一代”RNA疗法。在成立之时，Orbital和Beam Therapeutics已达成许可和研究合作，两家公司已分别授予对方使用各自RNA技术和非病毒递送技术的权限。Orbital采用整合已有和新兴RNA技术和递送机制，包括LNP、病毒样颗粒（virus-like particle，VLP）技术以及环状RNA，打造独特的RNA技术平台，只在延长RNA疗法的耐用性和半衰期，同时还将它们的递送扩展到更多的细胞类型和组织，扩大治疗范围。在研发方向上，Orbital重点布局下一代疫苗、免疫调节和蛋白质替代疗法，在上述三个领域分别拥有两到三个管线，并且寻求与大药企的潜在合作机会，计划在两年至四年内将至少一个在研项目推进临床阶段。除了知名的股东之外，Orbital的创始人及管理团队堪称豪华：公司的创始人兼CEO是Giuseppe Ciaramella，亦是Beam Therapeutics的现任总裁，此前在500强药企辉瑞、阿斯利康、勃林格殷格翰和Moderna工作。在Moderna公司，Ciaramella担任传染病部门的首席科学官，在开发一些首批用于人类的COVID-19 mRNA疫苗方面发挥了关键作用。公司另外一位联合创始人John Maraganore，则是Alnylam Pharma的创始CEO和董事，曾有效推动了四种 RNAi 治疗药物的研发与上市。首席科学家Gilles Besin博士此前担任Affinivax的研发负责人（被GSK以33亿美元收购），亦曾在Moderna从事免疫研究工作；首席运营官Niru Subramanian曾在Agios Pharmaceuticals高级发展副总裁，曾将Agios的肿瘤业务以20亿美元的价格出售给施维雅；首席财务官Jonathan Piazza曾担任Silverback Therapeutics的CFO，完成了Silverback的2.42亿美元的IPO发行以及与ARS Pharma的反向合并，亦曾在高盛、巴克莱和雷曼兄弟工作，先后参与过逾1000亿美元的BIotech融资。科学顾问中亦有拉斯克临床医学研究奖获得者：宾夕法尼亚大学的Drew Weissman教授，他发现的基于mRNA修饰的创新技术，不但让快速开发Covid-19疫苗成为可能，而且正在用于治疗和预防一系列其它疾病。2、TORL BioTherapeutics：新一代ADC药物4月13日，TORL BioTherapeutics宣布完成1.58亿美元的B轮融资。本轮融资的由高盛领投，百时美施贵宝、Deep Track、Vertex Ventures 、Cowen Healthcare 、Perceptive等机构跟投。TORL BioTherapeutics成立于2018年，是一家抗体偶联药物（ADC）公司，核心技术路线源于Dennis Slamon教授的实验室，Dennis Slamon是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院（DGSOM）血液学/肿瘤科主任，此前的研究曾在确定HER2作为乳腺癌症靶点以及曲妥珠单抗（Herceptin）的研发和初步批准方面起到了关键作用，亦在CDK4/6抑制剂的palbociclib (Ibrance) 和ribociclib (Kisqali)临床开发中发挥了重要作用。利用与Slamon实验室的合作关系，TORL以不到5000万美元的启动资金将3个内部开发的药物项目推进到临床，并通过 IND支持研究推进了另外2个项目，预计在未来12个月内将另外2-3种化合物推进到临床试验阶段。公司目前的重点是靶向Claudin 6的ADC药物TORL-1-23和靶向Claudin 18.2的ADC药物TORL-2-307，目前两个药物均进入临床阶段。3、Abdera Therapeutics：基于抗体的放射性癌症治疗药物4月20日，Abdera Therapeutics宣布完成1.42亿美元的A&B轮融资。其中 A轮融资由Versant Ventures和Amplitude Ventures领投，Northview Ventures、adMare BioInnovations和AbCellera跟头。B轮融资由venBio Partners领投，Viking Global Investors, 启明创投和RTW Investments等机构跟投。AbderaTherapeutics是一家基于抗体的放射性癌症治疗药物研发公司，创始投资人包括抗体公司AbCellera和生命科学投资公司adMare BioInnovations。目前的放射性药物靶向方法以小配体和大蛋白为主，二者都有一定的负面作用：小配体通常与低肿瘤总积聚、高肾脏摄取和肾脏毒性有关，而大蛋白可能会限制肿瘤穿透，导致全身照射和骨髓毒性。基于独有的技术平台Radio Optimized Vector Engineering（ROVEr™），Abdera可设计新的基于抗体的放射性药物，具有与癌症靶点高亲和力的抗原结合域和工程化Fc域，可微调抗体的药代动力学（PK），以实现最适合治疗性同位素的递送，选择性破坏肿瘤细胞，同时保护健康细胞。Abdera目前有5个在研管线，其中最为领先的是靶向δ样配体3（DLL3），这是Notch通路中的一种蛋白质，在小细胞肺癌（SCLC）和其他实体瘤中上调并特异表达，在非恶性细胞上很少表达。目前DLL3项目正在推进临床前研究，预计将于2024年递交IND申请。Abdera的CEOLori Lyons-Williams此前在强生、艾尔建工作了15年，又在Dermira担任首席商务官（被礼来以11亿美元收购），目前她亦是Pipeline Therapeutics（与强生达成11亿美元合作）、Five Prime Therapeutics（被安进以19亿美元收购）、RAPT Therapeutics等多家Biotech公司董事。近一年以来，放射性药物受到越来越多的大药企关注，仅在上半年，就有诺华和拜耳分别与Bicycle(NASDAQ:BCYC）达成了高达17亿美元的放射性药物的合作协议。4、Vedanta Biosciences：辉瑞支持的微生物药物公司4月5日，Vedanta Biosciences宣布完成1.065亿美元E轮融资。本轮融资由AXA IM Alts和AMR Action Fund领投，比尔和梅琳达·盖茨基金会、K2 HealthVentures、Korea Investment Partners、PureTech Health、辉瑞等跟投。Vedanta在此前的融资中，亦获得了百时美施贵宝、Rock Springs等知名机构的投资。Vedanta Biosciences成立于2010年，是一家致力于开发微生物口服疗法的医药公司。与Seres(NASDAQ:MCRB)和Finch(NASDAQ:FNCH)采用源于供体粪便的口服微生物组疗法不同的是，Vedanta菌群药物由单克隆细胞库生产的明确组分的菌株组成，不需要依赖直接来源的、组分不一的粪便供体材料，让药物的研发可控性更强。利用基因测序和生物信息学技术，Vedanta Biosciences发现并验证了微生物组在一系列疾病中的作用，包括自身免疫疾病、感染性疾病、肿瘤和中枢神经系统疾病等。基于这些发现，公司研发了多个临床阶段的药物候选物包括针对C. difficile感染、炎症性肠病、革兰氏阴性菌感染、实体瘤和食物过敏的药物候选产品，其中最为领先的药物是：VE303：一种口服活体生物药，由8株经过筛选鉴定后的肠道共生菌组成，能够抑制肠道致病菌的定植，目前准备开展预防复发性艰难梭菌感染的3期临床试验；VE202：一款口服活体生物药，由梭菌纲的细菌构成，可以重塑炎症性肠病患者紊乱的肠道菌群，增强上皮屏障以及诱导免疫耐受。目前正在开展治疗溃疡性结肠炎的2期临床试验。5、Complement Therapeutics：补体疗法新秀4月17日，Complement Therapeutics宣布完成7980万美元的A轮融资，本轮融资由Gimv和Forbion共同领投，BioGeneration Ventures（BGV）、Panakès Partners、Cambridge Innovation Capital、Hadean Ventures和Seroba Life Sciences跟投。Complement Therapeutics是一家补体疗法研发公司，于2021年在 BGV 的初始资金支持下从曼彻斯特大学剥离设立，随后于2022年2 月从Forbion 和 BGV 获得了500万欧元的种子资金。公司的核心管线是CTx001，目前正在针对AMD 和黄斑地图状萎缩（GA）的临床前研究。CTx001将一个较小版本的补体受体1（CR1）打包到腺相关病毒（AAV）载体中，并通过视网膜下注射递送，将眼睛转化为这个截短的CR1的工厂，最终达到调节眼睛中补体活动的目标。凭借其新颖的作用机制，CTx001有可能比竞争性药物提供更高的疗效，并通过“一次性治疗”的方法降低患者的治疗负担，从而改变GA治疗领域的格局。基于对FHR蛋白作用机制的理解，Complement 将补体疗法延伸到其他领域，开发了针对肾脏疾病的CTx002、胎心失调的CTx003、神经炎症的CTx004等多个药物。2023年，Complement与康龙化成达成合作，由康龙化成位于英国利物浦的基因治疗临床开发和GMP制造设施提供人体临床试验药物。6、VintaBio ：CGT领域的CDMO公司4月11日，VintaBio宣布完成由德诚资本领投的6400万美元融资。VintaBio由Junwei Sun和Shangzhen Zhou博士于2020年创立，是一家服务于细胞和基因治疗领域的CDMO企业，为细胞和基因疗法开发企业开发病毒载体，以简化细胞和基因治疗产业的生产制造流程。公司的两位创始人Shangzhen Zhou和Junwei Sun都曾在宾夕法尼亚大学从事递送载体以及基因疗法的研究与开发工作，参与开发了第一个用于治疗白血病CAR-T细胞疗法：Kymriah以及Luxturna和Zolgensma两种基因疗法的病毒载体。除了病毒载体开发，VintaBio 还拥有细胞疗法开发能力。该公司具备的细胞治疗专业知识包括一系列独特的细胞类型，比如嵌合抗原受体（CAR-T）、自然杀伤细胞（NK）、间充质基质细胞（MSC）以及肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。7、Antiva Biosciences4月27日，Antiva Biosciences宣布完成了5300万美元的E轮融资，本轮融资的投资人包括MPM-BioImpact Capital, Adjuvant Capital、Canaan Partners, Sofinnova GV, Lumira Ventures等机构。Antiva Biosciences由加州大学圣地亚哥分校的Karl Hostetler博士于2012年创立，致力于开发治疗HPV感染引起的疾病的新型、局部疗法。Antiva主要候选药物ABI-2280最初是作为高级别宫颈上皮内瘤的局部治疗药物开发的，后来扩展到包括其他与HPV有关的癌前病变，如外阴和肛门肿瘤。目前，ABI-2280在完成正在进行的1期临床试验后进入关键疗效研究，8、Enveda Biosciences：KKR支持的人工智能选药公司4月20日，Enveda Biosciences宣布完成了5100万美元的B+轮融资，本轮融资的投资人包括FPV、KKR创始人Henry Kravis、True Ventures、Dimension和Wireframe等机构。Enveda是一家利用人工智能进行药物开发研究的公司，目前，公司AI技术来发现天然植物药物，包括活性分子鉴定、性质和结构优先、对药物化学的适应性以及大规模材料获取。封面图来源：123rf2023年1月1日至今，~20笔中国新药出海交易横空出世，总金额高达上百亿美元！一时间，喜讯频传，令行业、企业和每一位同药振奋！曾经提出“百靶竞技，百炼创新，百家上市，百药争先”的药时代团队再一次真切感受到：中国新药研发正当时！中国新药出海正当时！中国新药BD正当时！在这个BD如火如荼的好时代里，企业对于BD的要求不断提高，如何与时俱进，学习最新BD知识，掌握最新BD技能，成为摆在每一位BD同药面前的一个实际而迫切的问题。为了帮助企业培养优秀的BD高级人才，为了帮助BD人才成长进步，药时代学苑全力打造创新药BD高级研讨会，致力于成为中国制药界ZUI有实力和活力的学习平台。点击阅读原文，报名参加，一起快乐学习！

并购抗体药物偶联物信使RNA放射疗法疫苗

2023-03-03

·佰傲谷BioValley

FDA批准Intellia体内CRISPR疗法的IND

近日，Intellia Therapeutics宣布，美国FDA已经批准其在研CRISPR治疗NTLA-2002的IND申请，用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）。NTLA-2002是一款针体内CRISPR基因编辑疗法，使用CRISPR/Cas9技术对激肽释放酶B1基因（KLKB1）进行基因组编辑，通过让KLKB1失活，降低激肽释放酶活性，以达到治愈HAE的目的。NTLA-2002正在进行一项多国的1/2期研究，以评估NTLA-2002在I型或II型成年HAE患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。本次FDA的IND批准，将会把美国纳入NTLA-2002的全球研究部分。2022年，Intellia公司报告了NTLA-2002的1期研究积极中期结果，表明血浆激肽释放酶的剂量依赖性降低和患者HAE发作的显著减少。延伸阅读：Intellia战略重点：体内CRISPR编辑疗法基因编辑的挫折与希望在过去的一年里，CRISPR药物的发展遭遇了一些挫折。CRISPR领域三大领头公司之一Editas宣布停止领先体内CRISPR管线EDIT-101研发，因为该疗法的应答群体人数少，商业潜力低。为了分担风险，Editas停止了该项目临床研究，并寻求合作伙伴共同开发。2022年7月，FDA搁置了Beam公司碱基编辑CAR-T管线BEAM-201的临床研究。2022年11月，Verve Therapeutics的碱基编辑疗法VERVE-101也被FDA搁置了。但是，值得注意的是，Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics的CRISPR基因编辑疗法exa-cel（CTX001)已经向EMA和FDA提交上市申请，如果成功获批，exa-cel将成为首个基于CRISPR技术的基因编辑疗法。小结2020年，CRISPR基因编辑摘下了诺贝尔奖，成为当下最炙手可热的生物技术之一。基于基因编辑的无限可能，很多药企都增加了CRISPR药物的管线。但是CRISPR技术的发展时间短，还存在许多挑战。参考资料：1.https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-therapeutics-announces-fda-clearance-investigational2.https://www.biopharmadive.com/news/intellia-fda-crispr-in-vivo-gene-editing-ind/643999/近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥

临床申请基因疗法临床1期免疫疗法细胞疗法

2023-01-14

·生物制品圈

盘点 | 基因治疗重大历史事件

引言1970年，基因治疗的概念初次问世，即替换和修复单个的致病基因。在此基础上，科学家开发出了不同的方法纠正或影响基因功能，并且将这些技术运用到血液病，退行性眼病和肌肉疾病的治疗中。随着技术进步，科学界逐步拓展了基因治疗的初始定义，即在原有概念的基础上增加利用前沿工具修复基因错误。截至目前，全球共有45款基因治疗药物获批上市。在过去的2022年也有9种基因治疗药物获批上市。适应症遍及遗传性自体免疫病，血液病，神经性疾病以及实体和非实体肿瘤。技术路线也包含了CAR-T，重组病毒，以及RNAi。图注：2022年上市9款基因治疗药物作者｜徐莉莎基因治疗概述1.1 1.1 。.1 基因治疗的两种基本途径1）抽出病人血液，并在实验室内重编程特定细胞，最后重新输注至病人体内；图注：离体基因治疗途径2）直接将基因治疗材料传送回病人体内（往往是眼睛，但随着技术进步，传送目的地从眼睛拓展到肝脏和心脏）。图注：在体基因治疗途径1.2 1.1 。.1 基因治疗的三大技术原理1）将健康基因直接导入细胞，弥补某些疾病中基因的缺失和故障。 2）调节现存的基因活力。即利用短序列核苷酸和寡核苷酸去影响细胞内基因表达为蛋白质的过程。 3）基因编辑。利用CRISPR-Cas9等技术精确剪切哺乳动物基因组，修正疾病受累细胞中特定基因的错误。 1.3 1.1 。.1 基因治疗的递送载体为了克服基因治疗的相关副反应，靶向特异性组织并且不引起免疫应答，提高递送效率，减少治疗成本，科学家在递送系统的研究和选择上做出了很多尝试。图注：三大递送方法其中腺相关病毒（AVV）和逆转录病毒载体在基因治疗中的应用极为广泛。AAV优势在于以下几点：1）递送的基因货物都是以分散或者游离的状态存在的，而不是稳定整合至基因组内。如此而来，致癌可能性变小。2）体积小则可以影响多种细胞并且在组织中有效扩散。其缺点在于：1）缺乏持久性。因其持久性取决于治疗性基因在宿主细胞内存在的时间。而慢病毒则可携带更大更复杂的基因，并且倾向于将基因整合进入编码区域，可在最小化患癌风险的同时延长病人获益时间。图注：AAV介导的基因治疗基因治疗发展的重大历史事件2.1 1.1 。.1 基因治疗的初次尝试1990年，两个严重免疫缺陷的女孩迎来了他们生命中的曙光，她们均患有先天性腺苷脱氨酶缺乏症，严重的免疫缺陷使他们的生命受到了威胁。而经过基因治疗技术导入正常的腺苷脱氨酶基因后，患儿的免疫能力得以提高。在治疗期的18-24个月的时间内，每个孩子都接受了超过12剂的药物治疗，并且症状得到了缓解，这表明该研究获得了明显并且积极的效果。该项目由美国国立卫生院主导并且也是世界上人体基因治疗的首次临床试验，该临床试验为生物医学的发展开启了重要篇章。自此，全球范围内都掀起了基因治疗研究的热潮。图注：基因治疗先天性免疫缺陷2.2 1.1 。.1 基因治疗在曲折中前进在基因治疗如火如荼展开的同时，研究者们在其中发现了一些严重甚至致命的副作用。这些副作用不但引起了科学界广泛的反思，有的也阻止了研究者前进的脚步。1999年，18岁的Gelsinger在接受基因疗法治疗代谢性肝脏疾病的过程中因免疫系统的过度活跃而死亡。2003年研究者报道了相关研究，即某些接受基因治疗的先天性免疫缺陷病人最终发展出了白血病，这是因为某些载体病毒会将基因材料整合至基因组的促癌区域。在这以后的很长一段时间内，基因治疗的研究基金枯竭，临床试验也因此停滞，很多研究者将目光转向改良病毒载体和清除额外基因以及辅助化合物治疗使基因治疗更安全，更有效率，更易到达靶细胞。2.3 1.1 。.1 基因治疗挽救遗传性视网膜疾病莱泊尔先天性黑蒙病（LCA）是人类的一种遗传性眼病，这种眼病会使视网膜无法感光以及向大脑传递信息。患者往往表现为不受控制的眼球颤动，并最终在40岁之前完全失明。1993年，研究人员发现RPE65基因是遗传性视网膜疾病的病因之一，眼科医生Bennett和Magurie两夫妻便以RPE65基因为研究对象，尝试开发出治疗LCA的基因疗法。他们利用无毒的腺病毒相关载体（AAV）将正常RPE65基因注射进入视网膜底部以控制疾病的进展。图注：突变型RPE65基因遗传图谱在经过一系列的临床试验之后，FDA最终于2017年批准了Luxturna治疗由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病（包括2型LCA和色素性视网膜炎）。这也是FDA获批的首批体内基因治疗药物。Luxturna的试验结果是喜人的，那些已经失明的患者在接受药物注射之后通常会迅速恢复视力，尽管还并未明确药物发挥效应的持续时间，但是一项2019年公布的追踪数据表明，20位接受治疗的患者在三年后依旧没有丧失视力，甚至在五年后的追踪随访中也得到了相似的结果。Luxturna的获批无疑为遗传性眼病的患者带来福音。图注：Luxturna的注射装备2.3 1.1 。.1 过继细胞疗法打击癌症2010年，宾夕法尼亚大学和马里兰大学的研究人员报道了利用基因疗法治疗白血病和淋巴瘤的正面结果。该研究的原理是训练和增强患者的免疫系统以监测和摧毁癌症细胞，因此研究人员需要在免疫细胞上设计和装配一些基因去识别和杀死肿瘤。其中研究最为深入的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。流程如下：研究人员将目标基因通过逆转录病毒输送至T细胞内，再将改装后的T细胞回输至病人体内，杀灭癌细胞。宾夕法尼亚大学的这项临床研究结果如下：52位接受CAR-T疗法tisagenlecleucel的急性淋巴细胞白血病（ALL）的患者中有29位患者得到了疾病的缓解。基于此项研究，FDA于同年批准了这项CAR-T疗法用于治疗ALL，并于次年批准可用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。彼时一次治疗的花费高达475000美元，有“天价治疗”之称。2020年一整年，Kymriah（tisagenlecleucel的商品名）治疗ALL的缓解率大约为85%，超过一半的患者一年之后仍没有复发。诺华公司表示他们计划对患者展开15年的回访以明确Kymriah持续效用时长。自此后多项CAR-T疗法通过FDA审批用于治疗淋巴瘤，白血病和多发性骨髓瘤等血液肿瘤。图11图注：CAR-T疗法上市概览CAR-T疗法的成功，引起了学界对基因疗法本质的思考。究其根本，CAR-T疗法并没有解决基因功能紊乱的问题，而是赋予T细胞肿瘤杀手的属性。结合基因治疗的初始定义，很多人对这种疗法是否为基因治疗展开了讨论。如何定义基因治疗也成为一个灰色领域。2.4 1.1 。.1 寡核苷酸治疗解救致命性基因疾病同上文所述的过继细胞疗法相同，RNAi和反义核苷酸药物也陷入了同样的境地。因其原理并不是纠正现有基因，而是利用短序列核苷酸和寡核苷酸去影响细胞内基因表达为蛋白质的过程。首先我们来了解RNAi介导基因沉默的过程：图注：RNAi介导基因沉默的机理图中左半边揭示的是小干扰RNA（siRNA）沉默基因的途径，当将其应用于基因治疗时，就是将合成的siRNA转染进入细胞或器官内部使其与RISC-AGO2组装并进一步活化，最终导致靶标mRNA的有效降解和抑制。而图中右半边则阐述的是miRNA沉默基因的途径，它也可以以与siRNA相似的方式阻止靶标mRNA的翻译。关于寡核苷酸调节蛋白质表达有这样一个经典的成功案例：脊髓性肌肉萎缩症（SMA）是一种由运动神经存活蛋白（SMN）低水平表达导致的神经性疾病。这种疾病一般在婴幼儿时期就会得到诊断，其中的四种分型是依据疾病的严重程度和细胞产生SMN的能力而划分的。在最严重的Ⅰ型SMA病例中，维持基本功能如呼吸，端坐或者吞咽对病人来说都是巨大的挑战。诊断为Ⅰ型SMA的婴儿在一年内有90%的概率死亡，可以称得上人类生命和健康的一大杀手。在人体中可以表达SMN蛋白的同源基因有两种：一种是SMN1（超过90%包含外显子7）；另一种是SMN2（大约10%包含外显子7）。这导致SMN1主要合成功能性的SMN蛋白，而SM2主要合成截断的非功能性的SMN蛋白（SMNΔ7）。而在SMA病人体内，SMN1因突变或缺失无法形成功能性的SMN蛋白，并且仅剩的SMN2基因只能少量表达功能性SMN蛋白而不足以弥补SMN1丢失所造成的影响。图注：两种SMN基因的转录Nusinersen就是一种诱导功能性SMN蛋白表达的反义寡核苷酸药物（ASO），该药物由Biogen和伊奥尼斯制药（Ionis）联合开发，并于2016年被FDA批准用于治疗儿童和成年SMA患者。该药物的基本原理是其可以与SMN2前体mRNA外显子7的下游内含子相结合，从而诱导成熟mRNA包含外显子7（避免切除），并以此增加功能性SMN蛋白的产量。在一项旨在研究Nusinersen对初生发病SMA治疗效果和安全性的随机、双盲、假对照试验中，研究人员在间歇分析中发现相对于空白对照组，给药组患者的运动里程碑应答率显著提高[21/51(41%) vs. 0/27(0%)]，并且在终期分析中研究人员也得到了相似的结果。该结果也发表在新英格兰医学杂志上。图注：NCT02193074临床试验结果自该药品上市以来，全球范围内已有超过10000人获益。尽管该治疗不能完全使患者的运动功能恢复至正常，但它却帮助患病人群延长了生命并且获得了更有质量的生活。其中最令人瞩目的是，对于一些早在出生前就通过基因诊断确定患病的新生儿来说，出生后立马给药或许会阻止疾病的发生。2.5 1.1 。.1 基因编辑技术引领基因治疗新时代2012年，Emmanuelle Charpentier 和Jennifer Doudna发现了CRISPR-Cas9系统并且凭此共享了2020年的诺贝尔化学奖，该系统的发现可以说是基因治疗发展的一大里程碑，它放弃了直接传送健康基因转而过渡到准确修复细胞内基因。图注：2020年诺贝尔化学奖获奖者CRISPER-Cas9的原理如下：该系统是在细菌中发现的一种免疫防御机制，它可以监测入侵病毒的特定DNA，并且指导酶剪切和破坏病毒基因组。根据这一原理，研究人员利用这套系统精确剪切哺乳动物基因组。在7年的时间内该技术也从体外实验拓展到人体试验。图注：CRISPER-Cas9应用于基因敲除和基因替换全球范围内有数以万计的人患有镰刀细胞病。该病的主要表征是镰刀状红细胞的大量产生，这些形状异常的红细胞比健康的红细胞更加粘稠、坚硬，它们往往会导致血管堵塞，贫血甚至致命的结果。而β型地中海贫血也是由于单个突变导致的血红蛋白产能减少的一种血液疾病。对于这两种血液病，主要的治疗方法是输血以及对症治疗某些并发症，只有一部分找到合适骨髓配型的患者才可以通过骨髓移植治愈疾病，并且该部分患者也面临着相对较高的并发症风险和较长时间低下的生活质量。图注：镰刀状细胞病而基因编辑治疗为这两类遗传疾病带来了曙光。某些临床试验开始利用体外编辑方法治疗镰刀细胞病和β地中海贫血。2021年6月Vertex制药联合CRISPR医疗宣布了一项利用CTX001（一种CRISPR-Cas9疗法）治疗上述两种疾病的研究结果：15例β地中海贫血患者在接受治疗后三个月内血红蛋白水平迅速提高并且无需输血，7例镰刀细胞病的患者也拥有相似的获益并且在三个月内没有经历严重的疼痛。CTX001是通过基因编辑患者的造血干细胞，降低BCL11A基因的表达，从而使患者体内胎儿血红蛋白（HbF）上升（HbF是一种携带氧气的血红蛋白，在出生时自然存在，然后转换为成人形式的血红蛋白）,缓解两种疾病的贫血症状。图注：CTX001治疗原理展望在该篇文章中，小编带大家回顾了基因治疗发展史中几大重要事件，在科学快速进步的时代背景下，基因治疗又是如何博采众长在曲折中前进的。越来越多的证据证明，基因治疗是拥有极大潜力的治疗策略。基因治疗可以克服许多传统药物不可及的缺陷，例如：化学药物耐药性以及无法修正基因缺陷等。然而，基因治疗仍然面临极大挑战，如：研发安全高效的基因递送载体；针对昂贵基因疗法的公共医疗保险覆盖；提高基因疗法的可及性；消除大众对基因疗法的偏见(弥合治疗现状与大众心中想象的落差)；完善基因疗法试验终点的设计等。参考文献：1.https://www.nature.com/articles/d41586-021-02734-w2.https://www.nature.com/articles/d41586-021-02736-83.https://www.nature.com/articles/d41586-021-02737-74.Sayed N, Allawadhi P. Gene therapy: Comprehensive overview and therapeutic applications. Life Sci. 2022 Apr 1;294:120375. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120375. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35123997.5.药融云数据库6.Barresi V, Musmeci C, Rinaldi A, Condorelli DF. Transcript-Targeted Therapy Based on RNA Interference and Antisense Oligonucleotides: Current Applications and Novel Molecular Targets. Int J Mol Sci. 2022 Aug 9;23(16):8875. PMID: 36012138; PMCID: PMC9408055.7.Finkel RS, Mercuri E; ENDEAR Study Group. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1723-1732. doi: 10.1056/NEJMoa1702752. PMID: 29091570.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，预约2023年直播分享！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

基因疗法上市批准细胞疗法核酸药物免疫疗法

100 项与 CTx-001 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
干性年龄相关性黄斑病变	临床前	英国	Complement Therapeutics Ltd.初创企业	2023-11-14
地图样萎缩	临床前	英国	Complement Therapeutics Ltd.初创企业	2023-11-14