Oncolytic virotherapy(Cz Biomed Corp.)

本文作者：ZJUN 将病毒注入体内会怎样？ 11 月 8 日，Nature 官网头条刊登出一则案例，一位病毒学家利用自己在实验室培养的病毒，治疗了自己的癌症。 图源：参考资料 1 她一不做二不休，她拿自己做了个实验。 亲手将自己培养的病毒，注入到自己身上的肿瘤当中。 被传统治疗宣判「死刑」，她选择拿起自己的「武器」 贝娅塔·哈拉西（Beata Halassy）在 2016 年首次被诊断患上了三阴性乳腺癌（TNBC），这是最具侵袭性和最致命的乳腺癌亚型，她随后接受了手术切除以及辅助化疗。 图源：参考资料 2 根据 2024 版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范，三阴乳腺癌属于乳腺癌中「异质性很强」的疾病——分化差、侵袭性强，更早且更易发生复发转移。 早期三阴乳腺癌的治疗方式包括保乳肿瘤切除、全乳切除，配合淋巴结清扫，术后辅助放化疗。晚期的三阴乳腺癌通常有局部切除，解救放化疗，和支持治疗等手段，但由于三个乳腺癌特异性受体，即：雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体 2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表达均为阴性，三阴乳腺癌对于内分泌治疗及抗 HER-2 靶向治疗不敏感。 2018 年，贝娅塔手术切除部位发生了癌症局部复发，并通过手术进行了复发灶的切除，但手术切除部位后仍有一块小于 1cm 的血清肿，需要定期监测。 2020 年，相位对比磁共振成像显示，这个血清肿结构已经发展为一个直径 2cm 的实体瘤，且已出现胸肌和皮肤浸润。 此时，已经 50 岁的贝娅塔已经无法承受新一轮的化疗，但贝娅塔本身也是克罗地亚萨格勒布大学（University of Zagreb）一名病毒学家，走投无路之际她决定，要通过自己的方式拯救自己。 贝娅塔·哈拉西，图源：参考资料 1 当病毒注入肿瘤，瘤子开始变软变小了 她首先告知肿瘤医生，她将先通过注射类似于溶瘤病毒来治疗该肿瘤，然后再进行其他治疗。她的肿瘤医生也同意监测她的治疗进展，只不过这种溶瘤病毒疗法（Oncolytic Virotherapy，OVT）还没有在乳腺癌中得到证实。 目前学界对于 OVT 的观点是，与传统免疫治疗相比，OVT 具有靶向性好、不良反应小、杀伤肿瘤途径多、不易产生耐药性等优势。其可为不同类型、不同进展阶段，甚至可以为转移性和无法治愈的肿瘤患者带来临床获益。 OVT 与化疗、放疗、免疫治疗等联合应用时，具有协同增效的作用，可使原先对免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物反应欠佳的瘤种变得敏感。 图源：参考资料 3 据 2023 年发表在 Journal of Translational Medicine 的一篇关于溶瘤病毒治疗恶性肿瘤的综述文章，目前关于 OVT 治疗黑色素瘤，头颈部肿瘤，胰腺癌，弥漫性脑胶质瘤等恶性肿瘤的临床研究正在进行，关于转移性乳腺癌，OVT 与其他化疗药联用的研究，目前尚处于第二阶段。[3] 也就是说，一切尚无定论。 贝娅塔并非溶瘤病毒专家，但在实验室培养和纯化病毒的专业知识给了她尝试溶瘤病毒疗法的信心。她选择了两种不同的溶瘤病毒——麻疹病毒（MeV）和水疱性口炎病毒（VSV）。这两种病毒都能过感染她的肿瘤来源的细胞类型，并且已经被用于溶瘤病毒疗法的临床试验。 贝娅塔之前有培养这两种病毒的经验，而且这两种病毒都有着良好的安全性——麻疹毒株被广泛用于儿童麻疹疫苗，而水疱性口炎病毒在最坏的情况下也只会诱发轻微的流感样症状。 在同事的帮助下，她将自己在实验室中培养的两种溶瘤病毒直接注射到肿瘤中，并在 2 个月的时间里进行了多次注射。她的肿瘤医生在她自我治疗期间保持对她的监测，一旦出现问题，将停止溶瘤病毒疗法，转向常规化疗。 她在 3 周时间内注射了 7 次 MeV，并在手术切除肿瘤前注射了 3 次 VSV，手术切除肿瘤后 2 个月，她在手术缝线周围皮下又注射了一次 MeV，作为预防性辅助治疗。 图源：参考资料 4 这种疗法是有效的：仅仅 2 个月的治疗，肿瘤体积从 2.47 cm3 显著缩小至 0.91 cm3，肿瘤从一个质硬、伴有皮肤炎症的固定结节变成了质软、没有皮肤炎症的活动性结节，且肿瘤的侵袭性边缘出现消退。 刚开始治疗时注射溶瘤病毒极为困难，而在治疗结束时，肿瘤已明显软化，注射变得更容易。此外，治疗过程中耐受性良好，没有发生严重副作用。 此外，对手术切除的肿瘤的病理分析显示，肿瘤中出现了淋巴细胞彻底浸润，这表明溶瘤病毒正如预期那样激发了免疫系统攻击病毒和肿瘤细胞，CD20 阳性 B 细胞从 10% 增加至 70%，CD8 阳性 T 细胞从 30% 增加至 60%，巨噬细胞（CD68 阳性细胞）的浸润也有所增加。 不仅如此，溶瘤病毒治疗后，肿瘤从 PD-L1 阴性转变为 PD-L1 阳性。手术切除肿瘤后，贝娅塔接受了一年生物靶向治疗。 图源：参考资料 4 目前，贝娅塔在接受溶瘤病毒治疗后，她已经持续缓解了 45 个月，没有再复发。 我等凡人，生病了还是得走一条「稳」路 贝娅塔将自己的治疗经历整合成了一篇文章，并发表在了 Vaccines 期刊上，但这篇文章在投稿阶段，却经历了十几份期刊的拒稿。 图源：参考资料 4 贝娅塔认为：这篇文章可能涉及一些自我实验的伦理问题。 但和贝娅塔一样的人也不少。 此前，哈佛大学的博士尼克·诺维茨，为了验证吃鸡蛋和胆固醇升高及患冠心病之间存在关系，自己在 1 个月内狂吃了 720 个鸡蛋。（点击查看丁香园往期文章：1 个月狂吃 720 个鸡蛋！医学博士拿自己做试验，结果让人大吃一惊…） 再早之前，也有 COVID-19 疫苗相关的研究人员将研究阶段疫苗使用在自己身上，当时，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的法律和医学研究员 Jacob Sherkow 也参与了此类自身实验的伦理学问题研究。[1] 对于贝娅塔的研究，Jacob Sherkow 认为问题不在于贝娅塔使用了自我实验，而在于发表她的研究结果可能会鼓励其他人拒绝传统治疗并尝试类似方法。 「确保自身实验获得的成果不丢失很重要，但癌症患者尤其容易尝试未经证实的治疗方法。」 毕竟，像贝娅塔这样具有对口专业知识和成熟研究条件的「病人」屈指可数。 最终，贝娅塔的文章以《复发性乳腺癌新辅助溶瘤病毒治疗的非常规病例研究》命名。 在文章的讨论部分，贝娅塔也特殊强调了此次治疗的非常规性：「在已获批准的疗法无法有效治愈的晚期癌症患者中，患者已经接受过多轮化疗和放疗，由于免疫力和整体健康状况较弱，可能特别不适合接受 OVT。在这种情况下，OVT 可能仅通过直接杀死癌细胞起作用，而其通过诱导癌症特异性免疫反应进一步影响癌症的能力可能受到很大限制。」 生病了还是首先考虑及时就医，对于医生给出的治疗方案积极遵从，有效配合似乎是一条更稳妥的道路，毕竟，现有的治疗方案是经过大量的临床验证才总结出来安全性较高的成熟经验。 当然，无病无灾，身体健康，才是我等凡人的「毕生追求」。 致谢：本文经 东莞松山湖东华医院肿瘤科主治医师 夏海群 专业审核 策划：ZJUN | 监制：carollero 题图来源：Nature 官网 参考资料： [1] https://www.nature.com/articles/d41586-024-03647-0 [2] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024 版） [3] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10369732/ [4] https://www.mdpi.com/2076-393X/12/9/958 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。