CCR4 Antagonist (Aurigene)

点击"阔然生物" 关注我们了解更多精准医疗资讯~ 每日速递：破解HER2+乳腺癌ADC耐药困局——空间双标志物+H3K27ac/Collagen IV轴重塑精准增敏策略  标题：IMC到mIHC的跨越：H3K27ac高表达+Collagen IV低沉积定义ADC获益人群，西达本胺/氯沙坦联合方案迎来精准导航 核心临床价值速递： 揭示ADC耐药的空间屏障机制：研究首次通过成像质谱流式（IMC）在47例HR-/HER2+乳腺癌中构建了ADC屏障预测（ABP）模型，证实肿瘤细胞高H3K27ac（组蛋白乙酰化，表观激活）与病理完全缓解（pCR）正相关，而Collagen IV⁺成纤维细胞富集形成的致密间质屏障是SHR-A1811/T-DXd耐药的核心诱因。非pCR患者的ABP评分显著更高，提示“上皮-间质-内皮”空间互作构成的物理/表观屏障是耐药的关键。  mIHC实现标志物临床转化：将IMC发现的空间蛋白特征转化为常规病理可检测的mIHC指标。在45例T-DXd治疗的晚期HER2+乳腺癌转移灶中，以H3K27ac/PanCK强度比（上皮表观激活）高、Collagen IV/DAPI比（间质胶原沉积）低定义“获益特征”，R组（CR+PR）该特征占比显著高于NR组，且两比值分别独立预示更佳与更差的OS。小鼠模型mIHC进一步验证，氯沙坦（抗纤维化）联合治疗可下调Collagen IV、提升CD8⁺T细胞浸润，逆转耐药微环境。  指导“分型而治”的联合增敏策略：基于空间标志物提出可立即落地的联合用药路径：① H3K27ac低表达/HER2边界表达者（含HER2-low）：适用西达本胺（HDAC抑制剂）上调H3K27ac，重启HER2靶向敏感性；② Collagen IV高沉积者（如骨/肝转移）：适用氯沙坦（AT1R拮抗剂）降解胶原基质，促进药物渗透与T细胞招募。这解决了ADC耐药后“无药可用”的临床痛点。  检测方案与临床落地应用： 技术支撑：阔然生物一站式NGP检测方案，基于高参数多重荧光免疫组化（mIHC）技术，对乳腺癌微环境进行单细胞分辨率的空间解析。方案核心纳入Collagen IV（间质基质屏障）、H3K27ac（肿瘤细胞表观激活标记）、PanCK（上皮/肿瘤细胞）、DAPI（核衬染）等指标，精准量化“上皮表观激活指数”（H3K27ac/PanCK强度比）与“间质屏障指数”（Collagen IV/DAPI面积比），实现ABP模型的临床转化。  核心应用：  ADC治疗前获益人群筛选：在晚期HER2+乳腺癌患者接受T-DXd等ADC药物前，通过NGP检测转移灶活检标本，计算双指数。高H3K27ac/PanCK比+低Collagen IV/DAPI比者，预示ADC单药获益概率高；反之则需联合增敏。  耐药机制分型与联合用药导航：对ADC耐药患者再次活检，依据标志物特征选择联合方案：H3K27ac低者联用西达本胺（表观增敏），Collagen IV高者联用氯沙坦（基质降解），实现“耐药机制驱动”的精准再挑战。  预后动态监测：治疗过程中通过液体活检或重复活检监测H3K27ac与Collagen IV的动态变化，早期评估疗效。如Collagen IV持续升高，提示间质屏障形成，需及时调整方案。  临床价值：  将HER2+乳腺癌ADC疗效预测从单一的HER2表达水平，推进到“肿瘤细胞表观状态+间质基质屏障”的双维度空间评估，显著提高预测精度。  为HER2-low（传统定义为HER2 IHC 1+或2+且FISH阴性）患者提供了表观增敏新策略（西达本胺），拓展了ADC药物的适用人群。  明确了氯沙坦这一老药在逆转ADC耐药中的新用途，基于Collagen IV的NGP检测可精准筛选获益人群，加速临床转化。  行动建议（临床/科研）： 临床实践：建议在HER2+乳腺癌患者接受ADC治疗前，常规进行H3K27ac/Collagen IV mIHC双染，将“上皮表观激活指数”和“间质屏障指数”纳入分子病理报告。对于双指数提示耐药风险者，优先考虑联合西达本胺或氯沙坦的临床试验。  科研方向：开展前瞻性临床试验，验证基于NGP分层的“ADC+西达本胺”（H3K27ac低）或“ADC+氯沙坦”（Collagen IV高）联合策略在晚期HER2+乳腺癌中的优效性；探索H3K27ac与HER2表达动态变化的关系及其对ADC内吞效率的影响。  标准制定：推动H3K27ac/PanCK及Collagen IV/DAPI比值的NGP判读标准共识，建立适用于不同转移部位（如骨、肝、淋巴结）的截断值，便于多中心研究结果互认。  一句话总结：H3K27ac高表达与Collagen IV低沉积是HER2+乳腺癌ADC治疗获益的空间双标志物，NGP检测可精准识别需联合西达本胺（表观增敏）或氯沙坦（基质降解）的耐药人群，为克服ADC耐药提供可立即落地的精准策略。 每日速递：新辅助化疗重塑宫颈癌免疫微环境——Treg密度下降、增殖型Treg比例越低，患者生存越好 标题： EORTC 55994试验64例样本mIHC证实：含铂新辅助化疗后宫颈癌间质与肿瘤内调节性T细胞（Treg）密度显著降低；治疗后增殖型Treg（Ki67⁺FoxP3⁺）占比低的患者总生存期更优——Treg增殖水平可作为疗效预测标志物 核心临床价值： 首次在大规模随机对照试验（EORTC 55994）中证实新辅助化疗（NACT）对宫颈癌免疫微环境的调控作用：既往认为化疗主要杀伤肿瘤细胞，本研究通过配对活检与术后标本的多重免疫组化（mIHC）分析，明确含铂NACT可显著降低肿瘤间质区和肿瘤内部的调节性T细胞（Treg）密度，从而减轻免疫抑制，为化疗联合免疫治疗提供了理论依据。 发现比单纯Treg密度更具预测价值的指标——增殖型Treg（Ki67⁺FoxP3⁺）占比：治疗后残留的Treg中，处于增殖状态的（Ki67阳性）比例越低，患者总生存期越长。这表明Treg的增殖活性而非单纯数量，更能反映免疫抑制的持续性和可逆性，可作为判断NACT是否有效重塑免疫微环境的“功能性标志”。 为宫颈癌新辅助治疗策略优化提供直接证据：对于NACT后增殖型Treg仍较高的患者，提示免疫抑制未充分解除，应在后续治疗中加强免疫检查点抑制剂（如PD-1/CTLA-4抗体）或选择性清除Treg的药物（如低剂量环磷酰胺、CCR4拮抗剂），以实现“化疗减负、免疫增效”的协同效果。 临床应用前景： 治疗前风险分层：对拟行NACT的局部晚期宫颈癌患者，在治疗前活检中通过mIHC检测CD8、Ki67、CD20、FoxP3，评估： 高Treg增殖风险组：基线Treg中Ki67阳性比例≥20% → 提示NACT后免疫抑制可能难以充分逆转，建议采用NACT+PD-1抑制剂或NACT+Treg清除策略（如抗CCR4抗体莫格利珠单抗）。 低风险组：基线Treg增殖比例低 → 标准NACT即可有效降低免疫抑制，后续可考虑单纯手术或放疗。 NACT疗效动态评估：在NACT结束后、手术前，通过穿刺或术后标本再次行mIHC，比较治疗前后Treg密度和增殖比例的变化： 应答良好：Treg密度下降>50%且Ki67⁺Treg占比<10% → 可继续按计划手术，预后较好。 应答不佳：Treg密度无明显下降或Ki67⁺Treg占比仍>20% → 建议术后立即启动辅助免疫治疗或参加临床试验。 指导术后辅助治疗决策：对于NACT后手术标本中仍存在高增殖Treg的患者，即使手术切缘阴性，也应考虑术后辅助放化疗+免疫治疗，以清除残存的免疫抑制微环境。 产品应用方案： 阔然生物一站式NGP检测方案，可在一张切片上同时检测CD8（细胞毒性T细胞）、Ki67（增殖标志）、CD20（B细胞）、FoxP3（Treg标志） 等指标，实现： Treg密度与增殖状态双参数定量：自动识别FoxP3⁺细胞，计算其在间质区和肿瘤内的密度（个/mm²），并统计其中Ki67阳性比例，输出Treg增殖指数。 免疫微环境综合评分：结合CD8⁺T细胞密度、CD20⁺B细胞密度及CD8/Treg比值，评估NACT前后的免疫状态变化，输出免疫重塑评分（良好/中等/不良）。 治疗响应预测模块：基于基线Treg增殖指数和CD8/Treg比值，建立逻辑回归模型，预测NACT后达到病理完全缓解（pCR）的概率。 每日速递：STING激动剂抗脑膜瘤——ROS依赖性程序性坏死、TLR/MyD88–MMP轴重塑胶原基质 标题：STING激动剂抗脑膜瘤——ROS依赖性程序性坏死、TLR/MyD88–MMP轴重塑胶原基质 核心临床价值速递： 1. 脑膜瘤微环境中STING通路广泛可靶向：mIHC证实STING在SSTR2⁺肿瘤细胞、CD163⁺巨噬细胞和CD31⁺内皮细胞中均有高表达，且部分细胞存在下游p-IRF3活化信号，提示STING通路在脑膜瘤微环境中具有广泛的可靶向基础。STING基因位点呈现启动子低甲基化和染色质可及性升高，为转录激活提供了表观遗传许可。 2. STING激动剂8803直接杀伤肿瘤细胞——ROS依赖性程序性坏死，不依赖免疫细胞：8803处理原代脑膜瘤组织后，诱导肿瘤细胞发生ROS依赖性程序性坏死（necroptosis），caspase-1裂解Gasdermin D形成膜孔并释放DAMPs。该直接杀伤作用在去除CD45⁺免疫细胞后依然存在，说明8803具有独立于免疫的肿瘤细胞毒活性。 3. 体内显著抑瘤，重塑免疫微环境并降解胶原：8803在裸鼠和免疫健全小鼠原位模型中均显著抑制肿瘤生长并延长生存期，伴随免疫浸润增加、免疫抑制分子下调。mIHC显示，8803治疗后肿瘤内COL6A胶原表达几乎完全消失，提示基质降解。机制上，肿瘤裂解物通过TLR/MyD88通路激活巨噬细胞分泌MMP-3等胶原降解酶，实现微环境重塑。 检测方案与临床落地应用： • 技术支撑：阔然生物一站式NGP检测方案，利用多重荧光免疫组化（mIHC）及空间转录组学技术，可对脑膜瘤肿瘤微环境进行高分辨率空间解析。通过纳入COL1A（Ⅰ型胶原，基质标志）、SSTR2（脑膜瘤特征性膜蛋白）、CD31（血管内皮细胞）、CD68（泛巨噬细胞标志） 等核心指标，可一次性实现：     ◦ 胶原降解评估：量化COL1A/COL6A的沉积密度与完整性，判断STING激动剂治疗后胶原网络是否被MMP酶解；     ◦ STING通路激活全景：检测STING在SSTR2⁺肿瘤细胞、CD68⁺巨噬细胞、CD31⁺内皮细胞中的共定位及p-IRF3活化信号，评估微环境中各细胞类型的STING响应状态；     ◦ 程序性坏死标志：联合检测Gasdermin D裂解片段（N端）及DAMPs（如HMGB1、ATP）释放，确认肿瘤细胞死亡模式；     ◦ 巨噬细胞极化与MMP分泌：检测CD68⁺CD163⁺ M2型巨噬细胞比例及MMP-3表达，验证TLR/MyD88–MMP轴的激活。 • 核心应用：     ◦ STING激动剂疗效预测：治疗前活检评估STING在各细胞类型的表达水平及p-IRF3基线活性，筛选可能获益人群（STING高表达且下游信号可激活者）。     ◦ 治疗反应监测：治疗后（手术或二次活检）检测COL1A/COL6A降解程度、Gasdermin D裂解阳性细胞比例、CD68⁺巨噬细胞M1/M2极化偏移，判断是否达到“微环境重塑阈值”。     ◦ 联合治疗决策：         ▪ 对基线STING低表达或p-IRF3缺失的患者，可考虑联合去甲基化药物（如地西他滨）上调STING表达后再用8803；         ▪ 对MMP-3分泌不足的患者，可联合外源性MMP或TLR7/8激动剂增强胶原降解；         ▪ 对免疫浸润不足的患者，8803联合抗PD-1/PD-L1可能发挥协同效应（DAMPs释放促进DC活化）。 • 临床价值：     ◦ 首次揭示STING激动剂8803的双重机制——直接诱导肿瘤细胞程序性坏死 + 通过TLR/MyD88–MMP轴降解胶原基质，为脑膜瘤这一“冷肿瘤”提供了系统性治疗新思路。     ◦ 8803的直接杀伤不依赖免疫细胞，意味着即使在免疫缺陷或免疫抑制严重的患者中也可能有效，拓宽了适用人群。     ◦ COL6A胶原的几乎完全消失是可量化的微环境重塑终点，结合SSTR2 PET成像（治疗后SSTR2可能因IFN信号而上调），可实现无创疗效评估。 行动建议： 1. 临床转化：推动8803（或同类STING激动剂）进入复发/难治性脑膜瘤的I期临床试验，入组前行NGP检测STING表达及p-IRF3状态，探索最大耐受剂量和初步疗效信号。 2. 诊断标准化：建立基于NGP的“STING响应积分”（STING Response Score, SRS），整合STING⁺细胞比例（≥30%）、p-IRF3⁺细胞比例（≥10%）、COL1A/COL6A降解面积（≥50%）、Gasdermin D裂解阳性细胞密度四项指标，用于疗效预测和分层。 3. 联合策略优化：在动物模型中验证8803联合抗PD-1、联合TLR7/8激动剂（如咪喹莫特）、联合MMP诱导剂（如洛沙坦）的协同效果，为临床组合提供优先级排序。 4. 机制深化：探究8803诱导的程序性坏死是否通过RIPK1/RIPK3/MLKL通路执行；研究COL6A降解产生的寡肽是否具有免疫调节活性（如通过整合素信号影响T细胞功能）。 一句话总结：STING激动剂8803通过ROS依赖性程序性坏死直接杀伤脑膜瘤细胞，并通过TLR/MyD88–MMP轴降解COL6A胶原重塑基质；阔然NGP方案借助COL1A/SSTR2/CD31/CD68多指标空间解析，可全面评估STING通路激活状态、肿瘤死亡模式及基质重塑程度，为难治性脑膜瘤的精准免疫治疗提供病理决策依据。 每日速递：MARCKS-STAT3轴驱动M2巨噬细胞极化致免疫治疗耐药的新机制 主题MARCKS重塑肝癌免疫抑制微环境：多重荧光免疫组化技术赋能耐药机制解析与免疫治疗破局。 核心临床价值速递 1. MARCKS在肝癌组织高表达，与侵袭性特征、不良预后相关，是独立预后危险因素，可弥补现有预后评估短板。 2. MARCKS富集于髓系免疫抑制型TAM，激活JAK/STAT3驱动M2样极化，揭示免疫治疗原发/继发耐药关键细胞与通路。 3. 肿瘤细胞MARCKS经旁分泌诱导TAM M2极化，提示MARCKS-STAT3轴是可干预的免疫逃逸节点。 4. 敲低MARCKS抑制瘤细胞增殖侵袭及体内成瘤，靶向该轴有望逆转免疫抑制、增敏ICB治疗。 检测方案与临床落地应用 1. 阔然一站式NGP检测方案基于多重荧光免疫组化（mIHC）技术，单张切片同步原位可视化MARCKS、CD206（M2-TAM）、STAT3、PD-L1等标志物及空间分布。 2. mIHC保留组织空间信息，精准识别MARCKS+髓系细胞亚群与肿瘤细胞旁分泌互作区域，克服批量转录组丢失定位的局限。 3. 方案可纳入肝癌免疫治疗前基线活检，评估TAM极化状态与MARCKS-STAT3活化程度，辅助筛选耐药高危患者。 4. 动态监测治疗中外周/活检标本的M2-TAM比例及MARCKS表达变化，为联合靶向（STAT3抑制剂）或巨噬细胞重编程疗法提供用药依据。 行动建议 1. 临床可对拟行免疫治疗的肝癌患者加做mIHC panel（MARCKS/CD206/STAT3/PD-L1）以分层预后与耐药风险。 2. 高MARCKS且M2-TAM富集者，建议评估加入STAT3通路抑制剂或CSF-1R拮抗剂的联合策略。 3. 术后常规病理补充mIHC空间免疫评分，优化复发预警与随访强度。 一句话总结：多重荧光免疫组化技术让MARCKS-STAT3介导的M2巨噬细胞空间互作"看得见"，为肝癌免疫治疗耐药预警与微环境重编程提供了可落地的检测抓手。 每日速递：锁定肺腺癌“免疫排斥堡垒”——POSTN⁺CAF–SPP1⁺TAM互作轴成ICI增敏新靶点  标题：mIHC揭示基质-髓系“共谋”屏障：POSTN⁺CAF与SPP1⁺巨噬细胞空间互作介导肺腺癌免疫逃逸与不良预后 核心临床价值速递： 解析免疫排斥的空间架构：研究首次在肺腺癌（LUAD）中界定了一个致密的POSTN⁺ CAF–SPP1⁺ TAM基质-髓系生态位。多重免疫荧光（mIHC）直观证实，POSTN（骨膜蛋白，成纤维细胞标记）与SPP1（骨桥蛋白，巨噬细胞标记）在肿瘤基质区紧密毗邻、高度共定位；结合空间转录组，该高评分区域与CD8⁺细胞毒性T细胞评分呈显著负相关，且CD8⁺ T细胞被物理性“排挤”至基质外缘，呈现典型的“免疫排斥”空间格局。  阐明基质屏障形成的双向环路：机制上揭示TAM源SPP1通过CD44（伴ITGAV/FAK分支）激活CAF，促进POSTN、FN1、COL1A1等细胞外基质蛋白表达，增强基质黏附与胶原收缩，体外实验证实该基质屏障可显著阻碍CD8⁺ T细胞浸润；同时，CAF源补体C3反馈维持SPP1⁺/CD206⁺巨噬细胞的免疫抑制表型，形成自我强化的恶性循环。  确立跨癌种预后与疗效预测价值：临床数据分析显示，POSTN/SPP1双高表达的LUAD患者总生存期显著更差，且TIDE（T细胞排斥）评分高、IPS（免疫表型评分）低。在IMvigor210队列中，该群体从PD-(L)1抑制剂（ICB）治疗中获益有限，且该不良预后模式在泛癌种中保守存在。这为识别“冷肿瘤”提供了超越单一细胞类型的空间互作标志物。 检测方案与临床落地应用： 技术支撑：阔然生物一站式NGP检测方案，基于高参数多重荧光免疫组化（mIHC）技术，对肺腺癌微环境进行单细胞分辨率的空间解析。方案核心纳入EPCAM（上皮细胞/肿瘤细胞）、POSTN（CAF活化及基质重塑标记）、SPP1（SPP1⁺巨噬细胞标记）、DAPI（核衬染）等关键指标，精准识别POSTN⁺CAF与SPP1⁺TAM的空间共定位程度，量化“基质-髓系免疫排斥生态位”的成熟度。  核心应用：  ICI原发耐药筛查：在晚期LUAD患者接受PD-(L)1抑制剂治疗前，通过NGP检测活检标本，评估POSTN与SPP1的共定位指数及基质区分布密度。双高表达患者预示ICI原发耐药，应优先考虑联合治疗策略（如抗血管/基质降解药物联用），而非ICI单药。  预后风险精准分层：将POSTN⁺CAF–SPP1⁺TAM生态位作为独立预后因子纳入病理报告。该生态位高负荷患者即使接受根治性手术，复发风险也显著增高，需加强术后辅助治疗及密切随访。  靶向联合用药导航：依据该互作轴开发新型联合方案：靶向SPP1–CD44轴（如中和抗体）、阻断SPP1（如靶向C3反馈环路）或干扰CAF活化，有望松解致密基质屏障，促进CD8⁺ T细胞浸润，从而“冷肿瘤”转“热”，增敏免疫治疗。  临床价值：  将肺腺癌免疫排斥机制的认知从“免疫细胞数量不足”深化为“基质-髓系物理/功能屏障”，为克服ICI耐药提供了明确的空间干预靶点。  解决了传统IHC或转录组无法捕捉细胞间空间互作的痛点，NGP检测可直观呈现POSTN与SPP1的“共谋”关系，为临床决策提供可视化依据。  为泛癌种中由基质富集导致的免疫耐药提供了通用的生物标志物框架，加速相关靶向药物的临床转化。 行动建议（临床/科研）： 临床实践：建议在肺腺癌患者接受免疫治疗前，常规进行POSTN/SPP1 mIHC双染，将“POSTN⁺CAF–SPP1⁺TAM共定位指数”作为ICI疗效预测的补充指标，并与PD-L1 TPS、TMB联合构建多维预测模型。  科研方向：开展前瞻性临床试验，验证靶向SPP1–CD44轴或C3反馈环路的药物（如中和抗体、小分子抑制剂）与ICI联用在POSTN/SPP1双高患者中的协同增效作用；探索基于NGP的该生态位动态变化与ICI疗效的相关性。  技术标准化：推动肺腺癌中POSTN⁺CAF–SPP1⁺TAM生态位的NGP判读标准共识，明确共定位评分方法（如Manders重叠系数）及阳性阈值，便于不同病理中心间的结果互认。 一句话总结：POSTN⁺CAF与SPP1⁺TAM的空间互作是肺腺癌免疫排斥及ICI耐药的核心驱动因素，NGP检测可精准识别该基质-髓系生态位，为筛选免疫治疗获益人群及开发靶向“拆墙”的联合增敏策略提供关键依据。 END 关于阔然生物 阔然生物医药科技(上海)有限公司成立于2015年，是一家领先的肿瘤数智病理和分子病理高科技企业，旗下拥有多个第三方及CAP认证医学检验实验室和现代化GMP认证生产车间，拥有“阔然基因”和“阔然医疗”两大品牌，服务全国500余家医院和科研机构，拥有总面积达9,200平方米的检测研发中心、5,000平方米的IVD生产智造中心和占地50余亩的智慧医疗产业园。 作为下一代AI病理解决方案领航者，阔然生物专注数字病理与AI技术创新，构建了从试剂、设备到 AI 诊断软件的一站式精准病理诊断解决方案。公司自主研发的Kreep®免疫显色试剂盒、Krast® 全自动免疫组化染色机、KRMED全系列扫描系统（KR-MD9®/KR-HT5®）、KRpath®全自动病理图像AI分析系统，形成“仪器 + 试剂 + 软件”的完整产品矩阵，为临床科室及科研机构，提供专业化定制、一站式数智病理整体解决方案。 公司拥有100余项授权发明专利和软件著作权为核心的自主知识产权体系，已获得高新技术企业、专精特新“小巨人”企业、临床基因扩增实验室、科技型中小企业、创新型中小企业等多项认证，建立了完善的质量管理体系，零缺陷通过美国病理家学会CAP认证，连续多年百余次满分通过国家临检中心、CAP等权威机构组织的室间质评，始终秉承“践行精准医疗”的使命，推动我国医疗事业发展。 扫码关注我们 投资合作：gaolei@krgene.com 业务合作：service@kuorangene.com 咨询热线：400-816-6280