Anti-CD47 antibody (Legend Biotech)

吞噬作用是巨噬细胞维持免疫防御与组织稳态的核心功能，其启动与否取决于靶细胞表面配体与巨噬细胞上促吞噬/抑制性受体的相互作用平衡。正常生理状态下，“自我识别”信号（如CD47）通过结合巨噬细胞的SIRPα，传递“不要吃我”信号，避免健康细胞被误吞。而癌细胞常通过过度表达这类抑制性配体，逃脱巨噬细胞的清除。     随着免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）在临床中的广泛应用，研究者发现，仅依赖T细胞介导的免疫应答难以覆盖所有癌症类型，且易出现耐药。而靶向吞噬检查点可直接激活巨噬细胞的抗肿瘤功能，同时通过抗原呈递间接增强T细胞免疫，形成“先天-适应性免疫”协同效应，为解决现有免疫治疗瓶颈提供了新方向。     近日，加拿蒙特利尔大学系统梳理了吞噬检查点的分子机制、现有靶向策略的进展与局限，并提出优化方向，为下一代癌症免疫治疗方案的开发提供关键指导。 三：核心机制：吞噬作用的三阶段调控与关键分子 （一）吞噬过程的分子调控     吞噬作用分为识别、吞噬和降解三个连续阶段，每个阶段均有特异性分子参与调控：      识别阶段：靶细胞通过释放ATP、CCL2等趋化因子招募巨噬细胞，随后通过表面分子（如带负电的糖萼成分CD43、PSGL-1）调控巨噬细胞-靶细胞conjugate形成。例如，肿瘤细胞高表达的PSGL-1可抑制巨噬细胞LFA-1整合素功能，阻碍conjugate稳定结合。     吞噬阶段：巨噬细胞伸出伪足包裹靶细胞形成吞噬杯，此过程受靶细胞物理特性（硬度、变形性）与信号通路共同影响。刚性靶细胞（如衰老红细胞）更易被吞噬，而高变形性癌细胞可通过形态重塑逃避捕获。同时，促吞噬受体激活后通过SRC、SYK、BTK激酶级联反应，驱动肌动蛋白聚合与肌球蛋白活化，推动吞噬杯收缩。     降解阶段：吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体，通过组织蛋白酶、核酸酶等降解靶细胞，降解产生的抗原肽经MHC分子呈递至细胞表面，激活抗原特异性T细胞，形成抗肿瘤免疫记忆。 （二）关键促吞噬受体及其功能     促吞噬受体是启动吞噬作用的核心分子，其激活可直接增强巨噬细胞对癌细胞的清除能力：     Fc受体（FcRs）：通过识别结合癌细胞表面抗原的抗体Fc段，触发抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）。其中FcγRI对IgG亲和力最高，是ADCP的主要介导者，临床中曲妥珠单抗、利妥昔单抗等治疗性单抗的疗效，很大程度依赖FcγRI介导的巨噬细胞吞噬。     MAC-1整合素（CD11b/CD18）：作为巨噬细胞表面高表达的整合素，MAC-1可直接识别癌细胞表面配体（如ICAM-1、补体C3bi），或与促吞噬受体SLAMF7协同，传递促吞噬信号。基因敲除实验证实，MAC-1缺失会显著削弱巨噬细胞对白血病、淋巴瘤细胞的吞噬能力。     SLAMF7：属于同型相互作用受体，在造血系统肿瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤）表面高表达。SLAMF7通过与巨噬细胞表面的SLAMF7结合，招募DAP12适配器激活SYK信号，推动吞噬启动，且这一过程需MAC-1作为信号效应分子。     LRP-1：通过识别癌细胞表面的钙网蛋白（CRT）发挥作用。CRT在化疗、放疗诱导的免疫原性细胞死亡中会从内质网转移至细胞膜表面，成为“吃我”信号，LRP-1与之结合后可增强吞噬，但其作用依赖细胞应激状态，在非应激癌细胞中作用有限。 核心靶点一：SIRPα-CD47轴的机制与靶向策略     SIRPα-CD47轴是目前研究最深入的抑制性吞噬检查点，其异常激活是癌细胞逃避吞噬的关键： （一）分子机制：双重抑制效应     SIRPα在巨噬细胞表面表达，通过两种方式抑制吞噬：     反式相互作用：癌细胞表面的CD47与SIRPα结合后，SIRPα胞质域的ITIM基序招募SHP-1/2磷酸酶，抑制肌球蛋白激活，阻碍吞噬杯收缩。     顺式相互作用：SIRPα可在巨噬细胞表面与MAC-1（CD18亚基）直接结合，抑制MAC-1的促吞噬信号传递，独立于CD47介导的反式抑制。     此外，癌细胞表面的CD47还可与自身的SLAMF7形成顺式复合物，阻断SLAMF7与巨噬细胞的同型相互作用，进一步削弱促吞噬信号。 （二）现有靶向策略与临床进展     目前针对SIRPα-CD47轴的药物主要分为三类，各有优势与局限：      抗CD47抗体（如Magrolimab）：通过阻断CD47-SIRPα结合、激活FcR介导的ADCP、解离CD47-SLAMF7顺式复合物发挥作用。早期临床试验中，Magrolimab联合利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤展现出客观缓解，但Ⅲ期试验中治疗骨髓增生异常综合征（MDS）时，因缺乏肿瘤靶向性IgG1抗体协同，疗效未达预期，且因CD47在红细胞、血小板上的广泛表达，导致贫血、血小板减少等毒性。     SIRPα-Fc融合蛋白（如Evorpacept、Ontorpacept）：通过高亲和力结合CD47阻断抑制信号。Evorpacept经工程改造后Fc段活性减弱，需与曲妥珠单抗等抗肿瘤单抗联用，在HER2+胃癌/食管癌临床试验中显示出协同疗效，且对红细胞结合率低，贫血风险降低。而Ontorpacept保留完整IgG1Fc段，单药治疗皮肤T细胞淋巴瘤有效，但仍存在血小板减少风险。     抗SIRPα抗体（如CC-9251）：可同时阻断SIRPα-CD47反式作用与SIRPα-MAC1顺式作用，理论上抑制效果更彻底。但部分抗体因与SIRP家族其他成员（如T细胞上的SIRPγ）交叉反应，可能干扰T细胞活化，且早期试验中观察到严重中性粒细胞减少，限制其应用。 核心靶点二：除SIRPα-CD47外的新兴吞噬检查点     除SIRPα-CD47轴外，多个新兴抑制性吞噬检查点在肿瘤免疫逃逸中的作用逐渐被揭示，为多靶点联合治疗提供可能： （一）PD-1-PD-L1轴的吞噬调控作用     PD-1不仅是T细胞上的经典抑制性受体，在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上也高表达。研究发现，PD-L1+癌细胞与巨噬细胞PD-1结合后，可通过ITIM/ITSM基序激活SHP-1/2，抑制MAC-1与FcR的促吞噬信号，降低吞噬效率。PD-1抗体可逆转这一效应，但临床中PD-1抑制剂联合SIRPα-CD47阻断剂未显示出协同获益，提示需进一步优化联合策略。 （二）SIGLEC10-CD24轴与LILRB1-MHC-I轴     SIGLEC10-CD24：SIGLEC10是巨噬细胞表面含ITIM的抑制性受体，其配体CD24在多种实体瘤（如乳腺癌、卵巢癌）中高表达。CD24与SIGLEC10结合后，通过招募SHP-1抑制吞噬，基因敲除或抗体阻断可增强巨噬细胞对癌细胞的清除，但CD24在正常上皮细胞的表达可能带来毒性风险。     LILRB1-MHC-I：LILRB1通过结合癌细胞表面的MHC-I分子传递抑制信号，尤其在MHC-I高表达的实体瘤中，可削弱FcR介导的ADCP。临床前研究显示，LILRB1抗体与CD20单抗联用可增强淋巴瘤细胞的吞噬清除，但MHC-I在正常细胞的泛表达需关注脱靶效应。 （三）CD200R1-CD200轴的组织特异性优势     CD200R1在IL-4诱导的免疫抑制性巨噬细胞中高表达，其配体CD200在白血病、黑色素瘤等肿瘤中过度表达。CD200与CD200R1结合后，通过招募CSK激酶抑制SRC家族激酶活性，阻断促吞噬信号。与CD47不同，CD200在正常组织中仅表达于活化T/B细胞，组织分布更局限，靶向药物（如抗CD200抗体）在早期临床试验中展现出更优的安全性，且与SIRPα-CD47阻断剂联用可产生协同效应。    现有挑战：靶向吞噬检查点疗法的临床瓶颈 尽管靶向吞噬检查点的研究取得进展，但临床转化中仍面临多重挑战： 疗效局限：部分药物单药活性不足，需依赖与促吞噬信号（如抗肿瘤单抗）联用。例如，Magrolimab在MDS临床试验中因未联合肿瘤靶向抗体，无法有效激活ADCP，导致疗效不佳。 毒性风险：靶分子在正常细胞的泛表达是主要诱因。如CD47在红细胞、血小板上的高表达，导致抗CD47抗体易引发贫血、血小板减少。SIRPα抗体因交叉结合中性粒细胞SIRPα，可能导致中性粒细胞减少。 药物设计缺陷：部分抗体的Fc段过度激活FcR，可能引发巨噬细胞“吞噬疲劳”（hypophagia），即反复刺激后FcR表达下调、吞噬能力减弱，反而削弱长期疗效。 生物标志物缺失：目前缺乏可靠标志物筛选获益人群。例如，肿瘤微环境中巨噬细胞的浸润程度、促吞噬受体（如FcγRI）的表达水平，均可能影响药物响应，但尚未纳入临床检测标准。 优化方向：下一代靶向吞噬检查点疗法的开发策略     为突破现有瓶颈，综述提出以下关键优化方向： （一）药物设计优化     提高靶向特异性：通过工程改造降低脱靶结合，如设计仅识别肿瘤微环境中高表达的吞噬检查点亚型（如SIRPα变异体1），或开发双特异性分子（如HER2-SLAMF7融合蛋白），将SLAMF7靶向递送至HER2+实体瘤，增强局部吞噬。     调控Fc段活性：对抗体Fc段进行突变（如LALA突变），在保留阻断功能的同时消除FcR介导的脱靶毒性。对于SIRPα-Fc融合蛋白，可通过降低Fc亲和力，避免过度激活巨噬细胞。     多靶点协同阻断：联合抑制不同吞噬检查点（如SIRPα-CD47+CD200R1-CD200），可降低单个药物剂量，减少毒性，同时增强吞噬效率。 （二）治疗方案与患者筛选     合理联合用药：优先与促吞噬信号联用，如抗肿瘤单抗（曲妥珠单抗、利妥昔单抗）、化疗/放疗（诱导CRT暴露），或CAR-巨噬细胞疗法，形成“促吞噬-去抑制”双重激活。     开发预测性生物标志物：通过单细胞测序、流式细胞术等检测肿瘤微环境中巨噬细胞表型（如M1/M2极化状态）、吞噬检查点表达水平，筛选潜在获益患者。     优化临床设计：针对罕见癌症类型采用“篮子试验”，提高患者入组效率。同时关注治疗时序，避免因“吞噬疲劳”影响疗效，例如在FcR激活药物后间隔一定时间再给予吞噬检查点抑制剂。 总结思考     靶向吞噬检查点为癌症免疫治疗提供全新维度，其核心价值在于可直接激活巨噬细胞的抗肿瘤功能，同时联动适应性免疫，弥补现有T细胞导向疗法的不足。尽管SIRPα-CD47轴的临床探索面临挑战，但新兴吞噬检查点（如CD200R1-CD200）的组织特异性优势、药物设计技术的进步，为这一领域的突破奠定基础。     未来，通过深入解析吞噬检查点的分子机制、优化药物设计与联合策略、建立精准的生物标志物体系，靶向吞噬检查点疗法有望与现有免疫治疗、化疗、靶向治疗协同，形成更全面的抗肿瘤方案，为更多癌症患者带来临床获益。     Veillette, A., Li, J., Galindo, C.C. et al. Targeting phagocytosis checkpoints for cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer (2025). https://doi.org/10.1038/s41568-025-00893-w

1 前言 巨噬细胞介导的吞噬作用是机体先天免疫防御和组织稳态的核心机制，然而，肿瘤细胞通过表达“别吃我”信号，如CD47，巧妙地逃逸了这一免疫监视。靶向这些吞噬检查点，以重新激活巨噬细胞对肿瘤细胞的清除能力，已成为癌症免疫治疗中一个充满希望的新兴领域。 2 巨噬细胞介导的吞噬作用 巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬是一个高度协调、多步骤的生物学过程，依次包括识别、 吞入和降解三个核心阶段。 1. 识别与趋化 吞噬过程的起始是目标细胞释放“找我”信号，如三磷酸腺苷（ATP）和多种趋化因子（如CCL2、CCL3、CCL5和CX3CL1），这些信号招募附近的巨噬细胞向肿瘤部位迁移，即趋化作用。一旦巨噬细胞与目标细胞接触，便会形成一个稳定的共轭体。这一过程的具体机制尚不完全清楚，但研究表明，细胞表面富含负电荷的唾液酸分子，如肿瘤细胞上的P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）和巨噬细胞上的CD43，会抑制共轭体的形成。相反，异源二聚体β2整合素CD11a（LFA-1的一部分）可能通过与目标细胞上尚未鉴定的配体相互作用，促进共轭体的形成。 2. 吞入 共轭体形成后，巨噬细胞伸出伪足，形成吞噬杯，最终将目标细胞包裹并内化，形成吞噬体  。这一步骤是吞噬作用的核心调控点，其结果取决于促吞噬受体和抑制性吞噬受体信号的相对强弱。如果促吞噬信号占主导，则吞噬发生；反之，若抑制性信号更强，则吞噬被阻止。 3. 降解 吞噬体形成后，会与早期和晚期内体短暂相互作用，最终与溶酶体融合形成吞噬溶酶体  。在此结构中，多种溶酶体酶，如组织蛋白酶、葡糖苷酶和DNA酶，将内化的目标细胞降解为小肽、脂质和核苷酸。部分降解产生的肽段可通过巨噬细胞表面的主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递，从而激活T细胞受体（TCR），触发T细胞活化，连接先天免疫与适应性免疫。 3 吞噬作用的调控 吞噬作用的命运取决于促吞噬（“吃我”）和抑制性（“别吃我”）信号之间的精细平衡。 1. 促吞噬受体 多种受体能够促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。 Fc受体：这是研究最深入的促吞噬受体。它们识别并结合包被在肿瘤细胞表面的抗体（如IgG）的Fc段，通过抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）清除肿瘤细胞。多种已获批的单克隆抗体，如曲妥珠单抗和利妥昔单抗，其临床疗效在很大程度上被证实是通过ADCP介导的。 MAC-1（CD11b/CD18）：作为一种整合素，MAC-1在吞噬IgG包被的靶细胞和非包被的癌细胞（如白血病和淋巴瘤细胞）中起着关键作用。CD11b是配体结合亚基，而CD18则将MAC-1与胞内激酶（如SRC、SYK、BTK和PYK2）偶联，启动吞噬过程。 SLAMF7：这是一种同源受体，在巨噬细胞和某些造血系统肿瘤细胞（如弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞）上高表达。研究表明，在阻断SIRPα-CD47相互作用的背景下，SLAMF7-SLAMF7之间的同源相互作用是吞噬这些肿瘤细胞的关键机制，并且这一过程依赖于MAC-1作为信号效应器。 LRP-1：低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP-1）可能在SIRPα-CD47阻断期间，通过识别肿瘤细胞上高表达的钙网蛋白（CRT）来促进吞噬，尤其是在经历内质网应激和免疫原性细胞死亡的肿瘤细胞中。 2. 抑制性吞噬受体 肿瘤细胞通过高表达抑制性配体，与巨噬细胞上的抑制性受体结合，传递“别吃我”信号，从而逃逸吞噬。 SIRPα-CD47轴：这是最经典和研究最深入的吞噬检查点。CD47是一种在所有组织细胞上广泛表达的跨膜蛋白，是经典的“别吃我”信号，旨在防止正常细胞被吞噬。肿瘤细胞常常过表达CD47，通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（SIRPα）结合，抑制吞噬作用，实现免疫逃逸。SIRPα的胞质域含有四个免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIMs），它们招募蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2，从而抑制非肌性肌球蛋白II的激活，阻止吞噬杯的形成和细胞骨架的重排。 其他潜在的抑制性检查点：除了SIRPα-CD47，其他分子也可能参与抑制吞噬。例如，程序性死亡受体-1（PD-1）在肿瘤相关巨噬细胞上表达，可能通过其配体PD-L1抑制吞噬功能。此外，唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素10（SIGLEC10）通过与CD24结合，以及白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员1（LILRB1）通过与MHC-I结合，也被报道能够抑制吞噬作用。 4 靶向SIRPα-CD47轴的癌症治疗 靶向SIRPα-CD47轴以释放巨噬细胞的吞噬能力，是当前癌症免疫治疗的热点。多种策略已被开发，包括抗CD47单抗、SIRPα-Fc融合蛋白和抗SIRPα单抗。 1. 抗CD47单克隆抗体 这类抗体直接结合肿瘤细胞表面的CD47，阻断其与SIRPα的相互作用。 Magrolimab：作为首个进入临床测试的抗CD47单抗，Magrolimab具有多重作用机制。首先，它阻断了SIRPα-CD47信号；其次，作为一种IgG4抗体，它可以通过其Fc段结合FcγRs，直接触发ADCP，尽管效率低于IgG1；最后，它能破坏CD47与肿瘤细胞上SLAMF7的顺式相互作用，从而释放SLAMF7，使其能够介导吞噬  。尽管在早期临床试验中显示出疗效，但Magrolimab近期在三项针对骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的III期临床试验中因无效或毒性问题而失败，凸显了该策略的挑战。 2. SIRPα-Fc融合蛋白 这类蛋白模拟SIRPα的胞外域，作为CD47的“诱饵”受体，阻断其与巨噬细胞上SIRPα的结合。 Evorpacept：这是一种经过突变的SIRPα-Fc，其对CD47的亲和力比非突变型高1000倍，并且其Fc段经过工程化改造，降低了与FcγRs的结合能力，因此需要与具有Fc活性的抗肿瘤单抗联合使用才能有效触发吞噬。在针对HER2阳性胃癌或食管癌的临床试验中，它与曲妥珠单抗、雷莫芦单抗和紫杉醇联合使用，显示出疗效。 Oncorpacept：与Evorpacept不同，Oncorpacept具有正常的CD47亲和力和完整的IgG1 Fc段，因此能够强效地结合FcγRs，这解释了其在作为单药治疗塞扎里综合征（一种皮肤T细胞恶性肿瘤）的I期研究中观察到的活性。 3. 抗SIRPα单克隆抗体 这类抗体直接结合巨噬细胞上的SIRPα，阻断其功能。理论上，这种方法可能比靶向CD47更具优势，因为它避免了与广泛表达于正常细胞（如红细胞和血小板）上的CD47结合，从而可能减少毒性。然而，其开发进展相对缓慢，部分原因在于许多抗SIRPα抗体与其他SIRP家族成员（如SIRPβ和SIRPγ）存在交叉反应，可能带来脱靶效应。此外，SIRPα除了通过CD47依赖的机制抑制吞噬外，还能通过其胞内段与CD18（MAC-1的组成部分）发生顺式结合，以CD47非依赖的方式抑制MAC-1的激活，从而抑制吞噬。因此，理想的抗SIRPα抗体应能同时阻断这两种抑制机制。 5 其它吞噬检查点通路 尽管CD47-SIRPα通路作为最经典的“别吃我”信号已获得广泛关注，但肿瘤免疫逃逸的机制远比这单一通路复杂。为了更全面地解除肿瘤对巨噬细胞吞噬作用的抑制，科研人员正积极探索并靶向其他多种吞噬检查点。这些检查点通过不同的分子机制，共同构建了一个抑制抗肿瘤免疫的复杂网络。 1. PD-1-PD-L1 程序性死亡受体-1（PD-1）是T细胞免疫检查点治疗的明星靶点，但其在巨噬细胞介导的吞噬作用中也扮演着重要角色。PD-1不仅表达于活化的T细胞，也表达于肿瘤相关巨噬细胞上，并且肥胖等炎症状态可进一步上调其表达。然而，值得注意的是，将SIRPα-CD47阻断剂与PD-1单抗pembrolizumab联合用于治疗非小细胞肺癌的临床试验并未显示出比pembrolizumab单药更好的疗效，这提示该联合策略的临床价值仍需进一步验证。 2. SIGLEC10-CD24 唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素10（SIGLEC10）是一种含有免疫受体酪氨酸抑制基序的受体，高表达于巨噬细胞、单核细胞和B细胞。其配体CD24则广泛表达于造血系统和非造血系统来源的肿瘤细胞上。研究表明，SIGLEC10与CD24的相互作用能够抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。然而，该通路作为治疗靶点也面临挑战，因为CD24在正常组织中亦有广泛表达，靶向它可能引发脱靶毒性。 3. LILRB1-MHC-I 白细胞免疫球蛋白样受体亚家族B成员1（LILRB1）是另一种含有ITIM基序的抑制性受体，广泛表达于巨噬细胞等髓系细胞表面。它的配体是主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I），后者在几乎所有有核细胞的表面都存在。研究发现，LILRB1与MHC-I的结合能够抑制巨噬细胞对多种实体瘤细胞的吞噬作用。该通路面临的核心安全挑战在于，MHC-I是维持自身免疫耐受、防止NK细胞攻击正常细胞的关键分子。因此，阻断LILRB1-MHC-I相互作用是否会破坏自身免疫稳态，导致自身免疫性疾病，是将其转化为安全有效疗法前必须审慎评估和解决的问题。 4. 2B4-CD48与Ly-9 自然杀伤细胞受体2B4（CD244或SLAMF4）是一种含有免疫受体酪氨酸转换基序的受体，表达于巨噬细胞、NK细胞和部分T细胞。其配体CD48则广泛表达于所有正常的和恶性的造血细胞上。已有研究证实，2B4能够抑制巨噬细胞对表达CD48的造血系统肿瘤细胞（如白血病、淋巴瘤）乃至正常NK细胞的吞噬。尽管靶向2B4-CD48有望治疗血液系统恶性肿瘤，但CD48在所有正常造血细胞上的表达也带来了引发严重血液学毒性的潜在风险。 与2B4类似，淋巴细胞活化分子家族成员9（Ly-9，也称CD229或SLAMF3）也是一种含有ITSM基序的受体，表达于巨噬细胞和所有造血细胞（包括恶性细胞。它是一种同源受体，通过与靶细胞上表达的Ly-9相互作用来传递信号。研究表明，Ly-9与2B4协同作用，共同抑制巨噬细胞对白血病和淋巴瘤细胞的吞噬。同样，由于Ly-9在正常造血细胞上的广泛表达，靶向它同样面临着引发血液学毒性的担忧。 5. CD200R1-CD200 CD200受体1（CD200R1）表达于巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和T细胞。在人类巨噬细胞中，其表达可被白介素-4（IL-4）上调，提示它可能参与了IL-4在肿瘤微环境中驱动的免疫抑制性变化。其配体CD200则在白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和神经内分泌肿瘤等多种癌症中过表达。与CD47相比，CD200在正常组织中的表达（主要局限于活化的T和B细胞）更为受限，因此靶向CD200R1-CD200通路可能具有比靶向CD47-SIRPα更优的安全性。事实上，靶向CD200或CD200R1的单抗作为单药已在血液肿瘤和实体瘤的I/II期临床试验中展现出可接受的安全性和一定的临床疗效，这为未来将其与能触发吞噬的抗肿瘤抗体联合使用提供了有力支持。 6 挑战与未来展望 尽管靶向吞噬检查点，特别是SIRPα-CD47轴，在临床前和早期临床研究中展现出巨大潜力，但其广泛应用仍面临多重挑战。 1. 毒性问题靶向CD47的主要安全性担忧在于其广泛表达于正常组织，尤其是红细胞和血小板。抗CD47抗体可能导致这些细胞被巨噬细胞吞噬，引发贫血和血小板减少症，这在临床试验中已被观察到。此外，抗CD47抗体还可能引起红细胞凝集，干扰输血相容性测试。为了解决这些问题，未来的策略包括：开发Fc段经过改造以减少FcR结合的抗体；采用SIRPα-Fc融合蛋白或抗SIRPα抗体，以避免直接靶向CD47；以及优化给药方案，如预剂量给药以饱和红细胞上的CD47靶点。 2. 疗效限制近期一些III期临床试验的失败表明，单纯阻断SIRPα-CD47轴可能不足以产生持久的抗肿瘤效果。这提示我们，吞噬作用的激活可能需要与其他促吞噬信号协同。例如，与能够提供强效“吃我”信号的抗肿瘤单抗（如IgG1型抗体）联合使用，可能是提高疗效的关键。此外，肿瘤细胞对吞噬的抵抗机制，如通过上调其他抑制性检查点或改变其物理特性（如增加变形能力以逃避捕获），也可能限制疗效。 3. 未来方向未来的研究方向将聚焦于： 发现新的吞噬检查点：通过无偏见的筛选方法，寻找除SIRPα-CD47外，在肿瘤免疫逃逸中起关键作用的其他抑制性受体-配体对。 开发更特异性的靶向策略：例如，开发双特异性抗体，一端靶向肿瘤相关抗原，另一端靶向SIRPα，从而将阻断作用局限于肿瘤微环境。 联合治疗：将吞噬检查点抑制剂与其他免疫疗法（如T细胞检查点抑制剂）、化疗、放疗或靶向治疗联合，以产生协同抗肿瘤效应。例如，化疗或放疗可以诱导肿瘤细胞表达CRT等“吃我”信号，与SIRPα-CD47阻断剂联合使用，可能增强吞噬效果。 深入理解机制：进一步研究吞噬检查点如何影响肿瘤微环境中的其他免疫细胞，以及吞噬作用与适应性免疫应答之间的相互作用，将为设计更合理的联合方案提供理论基础。 7 结语 靶向吞噬检查点以重新激活巨噬细胞的抗肿瘤功能，为癌症免疫治疗开辟了一条充满希望的新途径。SIRPα-CD47轴作为该领域的核心靶点，其生物学机制已得到深入阐释，多种靶向药物也已进入临床开发阶段。然而，毒性和疗效限制等挑战依然存在。未来的成功将依赖于开发更特异、更安全的靶向策略，以及通过合理的联合治疗来克服肿瘤的耐药机制。随着我们对吞噬调控网络理解的不断深入，靶向吞噬检查点有望成为继T细胞检查点抑制剂之后，又一项能够深刻改变癌症治疗格局的革命性疗法。 参考文献： Targeting phagocytosis checkpoints for cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2025 Dec 8 公众号已建立“生物药学科普交流群”微信行业交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。